CC BY
79
Практична медицина / Practical Medicine
БШЬ.
СуГЛОБИ. JOINTS. I ХРЕБЕТ SPINE I
УДК616.7-08:615.272 DOI: 10.22141/2224-1507.9.1.2019.163057
Григор'ева Н.В.
ДУ «1нститут геронтологи теш Д.Ф. Чеботарьова НАМН Украни», м. Кив, Укртна
Ефектившсть та безпечшсть ¡бандроновоУ кислоти: фокус на результаты рандом1зованих досл1джень i метааналйзйв
For cite: Bol', sustavy, pozvonocnik. 2019;9(1):36-45. doi: 10.22141/2224-1507.9.1.2019.163057_
Резюме. В оглядi наведенi сучасш данi щодо ефективностi, 6e3ne4H0CTi й пере носи moctí пероральноТ й парентеральноТ форм iбандроновоТ кислоти, а також прихильност до ТТ використання в комплексному лту-ванш системного остеопорозу та його ускладнень за даними рандомiзованих кл^чних випробувань i мета-аналiзiв. Крiм того, поданi результати порiвняльних дослiджень щодо ефективностi iбандроновоТ кислоти й шших бiсфосфонатiв, проаналiзованi ТТ переваги й перспективи використання. Ключовi слова: iбандронова кислота; iбандронат; Бонвiва; остеопороз; огляд
На сьогоднi, незважаючи на значнi успгхи в лгку-ваннi системного остеопорозу та його ускладнень, збгльшення загально! тривалостi життя населення в цiлому й кглькостг постменопаузальних ж1нок зо-крема сприяе зростанню частоти остеопоротичних переломiв, зниженню якостi життя хворих i збгль-шенню медико-соцiальних витрат на профглактику й лiкування захворювання [1, 2]. Серед антиостео-поротичних засобiв, якг на сьогоднi використовують для лгкування остеопорозу та його ускладнень, най-численнiшу групу становлять бiсфосфонати (БФ), що ефективно зменшують темпи кгстково! резорбци й знижують ризик низькоенергетичних переломiв ргзно! локалгзацп.
Мкце iбандронату в лiнiйцi бiсфосфонатiв
1бандронова кислота, або iбандронат (1Б), е пред-ставником класу БФ, вiдомих ще з середини XIX столiття: вони були вперше синтезованi в 1865 р. Проте лише з 60-х роюв минулого сторiччя на осно-вi БФ були створенi лгкарськг засоби для лiкування захворювань кгстково! тканини й порушень метабо-лiзму кальцiю.
Бiсфосфонати були вiдкритi при дослщженш !х аналогiв — пгрофосфатгв, з якими БФ мають схожi хг-мiчнi й фiзичнi властивостг. Пiрофосфати широко ви-користовуються як шггбгтори корозГ! або комплекснi агенти в рiзних галузях промисловостi при виробни-
цтвi тканин, мiнеральних добрив, пральних порош-кiв, продуктiв нафтопереробки завдяки !х властивостi розчинювати карбонат кальцгю. Основною структурною одиницею пiрофосфатiв е зв'язок Р-О-Р, тодi як у БФ атом кисню замiнений на атом вуглецю (Р-С-Р), що забезпечуе !х стiйкiсть до ферментативного гщро-лiзу й розширюе спектр дГ! [3—6].
Залежно вГд хГмгчно! будови БФ подгляють на два класи: тГ, що не мгстять атом азоту (етидронат, кло-дронат, тилудронат та гн.), г азотумгснг БФ (памщро-нат, алендронат, гбандронат, ризедронат, золедронат та гн.), якГ вГдргзняються не тгльки за будовою, троп-нгстю до кристалгв гГдроксилапатиту й силою гнггбую-чо! дГ! ферментГв мевалонатного шляху, але й за клгнгч-ною ефективнгстю. Представники першого класу БФ метаболгзуються внутргшньоклгтинно остеокластами до цитотоксичних аналоггв аденозинтрифосфату, тодг як азотумгснг БФ мають бгльш виражену антирезорб-тивну активнгсть за рахунок гндукцГ! апоптозу шляхом гальмування дГ! ферменту фарнезилпгрофосфатсинте-тази в остеокластах г !х попередниках [3—6].
На сьогоднг БФ використовують для лгкування системного остеопорозу, хвороби Педжета, недосконало-го остеогенезу й метастатичних ушкоджень юсток.
1бандронат е натргевою сгллю 1-ггдрокси-3-метилпентиламшопрошлщен-бгсфосфоново! кислоти, високоактивним БФ, що ефективно знижуе темпи резорбцг! кгстково! тканини й позитивно впливае на ризик переломгв. 1бандронат мгстить
© «Бшь. Суглоби. Хребет» / «Боль. Суставы. Позвоночник» / «Pain. Joints. Spine» (<ЯоГ, sustavy, pozvonocnik»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Григор'ева Наталiя Вiкторiвна, доктор медичних наук, професор, ДУ «1нститут геронтологи' iменi Д.Ф. Чеботарьова НАМН УкраТни», вул. Вишгородська, 67, м. КиТв, 04114, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: Nataliia Grygorieva, MD, PhD, Professor, State Institution "D.F. Chebotarev Institute of Gerontology of the NAMS of Ukraine'; Vyshgorodska st., 67, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: [email protected]
гщроксильну групу, що збiльшуe силу зв'язку з KÍCT-ковою тканиною, на першому радикалi 6i4Horo лан-цюга й азотну групу, пов'язану з трьома вуглецеви-ми радикалами, на другому радикала Цi структурнi особливост збiльшують антирезорбцiйнi власти-востi 1Б порiвняно з алендронатом i ризедронатом у
2 i 4 рази вщповщно [7]. Порiвняно з алендронатом 1Б бшьшою мiрою пригнiчуe активнють фарнезил-пiрофосфатсинтетази, що, на думку деяких авторiв, може пояснити бшьш швидкий початок його дп. Крiм того, вiн мае бiльшу спорщнешсть до криста-лiв гiдроксилапатиту порiвняно з ризедронатом, що може впливати на його розподш у юстковш тканинi рiзних регiонiв скелета [3, 4]. На сьогодш завдяки результатам численних рандомiзованих дослiджень i метааналiзiв 1Б широко використовують у формах для перорального й парентерального прийому в ба-гатьох кра!нах бвропи та Америки для лiкування системного остеопорозу та його ускладнень.
Ефектившсть iбандронату: результати рандомiзованих дослiджень
Одне з перших рандомiзованих подвiйних слших плацебо-контрольованих дослщжень ефективностi й безпечносп перорального 1Б BONE (iBandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe) [8], що тривало 3 роки, ощнювало ефектившсть i безпечнють 2 доз (2,5 мг/д чи 20 мг через день, 12 доз кожш 3 мгс.) у 2946 жшок вжом 55—80 роюв, якi були в постменопаузi щонайменше 5 роюв i мали в анамнезi переломи т!л хребцiв (вiд одного до чотирьох на рiвнi Th4-L4) i показники мшераль-но! щiльностi юстково! тканини (МЩКТ) на рiвнi поперекового вщдшу хребта вщ —2 до —5 SD (за по-казником Т згщно з результатами двохенергетично! рентгешвсько! абсорбщометрп (ДРА)) принаймнi в одному поперековому хребцi (Lt-L4). Важливо за-значити, що, незважаючи на можливi побiчнi ефек-ти уск пероральних БФ щодо шлунково-кишкового тракту (ШКТ), пацiенти з даною патолопею не були виключенi з цього дослщження. Додатково всi пащ-ентки отримували 500 мг/д кальцiю i 400 МО/д холе-кальциферолу. Первинною кшцевою точкою даного дослщження були новi морфометрично пiдтвердженi вертебральнi переломи (МПВП). Дослщження про-демонструвало вiрогiдне зниження кiлькостi нових МПВП в обох групах, якi отримували 1Б, порiвняно
3 плацебо (зниження вщносного ризику (ВР) на 62 i 50 %; р < 0,01 для обох пщгруп) через 3 роки лжуван-ня й клтчно значущих переломiв тш хребцiв (КЗПХ) на 49 i 48 % вщповщно (р < 0,05 для обох пщгруп) без вiроriдних вщмшностей мiж групами активного ль кування. Зниження ВР невертебральних переломiв (НВП) було продемонстровано лише в пщгрут з по-казником T (за даними ДРА) < —3,0 SD, що станови-ло 69 % через 3 роки лжування.
Проведен в подальшому post hoc аналiзи даного дослiдження встановили вiрогiдне зменшення час-
тоти нових noMipHO виражених i виражених верте-бральних деформацш при викopистаннi перорального 1Б пopiвнянo з плацебо (зменшення ВР через 1 pix на 59 % (р = 0,02), 2 роки (р = 0,0004), 3 роки (р < 0,0001)) [9] без в1рогщних вщмшностей ефек-тивност препарату у хворих, молодших чи старших вщ 70 poкiв [10].
Оскшьки тривалий щоденний прийом препара-тiв, зокрема БФ, негативно впливае на показники кoмплаeнтнoстi, мoжливiсть використання pежимiв з бiльш рщким прийомом препарапв мае надзви-чайно важливе значення для досягнення терапев-тичного ефекту.
У pандoмiзoванoму пoдвiйнoму дослщженш за участю 235 жшок вжом 53—80 poкiв (постменопа-узальний пеpioд щонайменше 3 роки й показник Т (за даними ДРА) на piвнi поперекового вщдшу хребта —2,0 SD) пopiвняння перорального щоденного прийому 2,5 мг 1Б з його щотижневим прийомом (20 мг) протягом 48 тижшв також продемонструва-ло вipoгiдне збшьшення пoказникiв МЩКТ на 3,4 i 3,5 % на piвнi lj-l4 вщповщно, на piвнi стегново! юстки — на 2,1 i 1,7 % вщповщно [11].
Ефективнiсть i безпечнiсть ще бiльш рщкого при-значення 1Б (1 раз на мюяць) вивчена у 2-piчнoму мультицентровому pандoмiзoванoму пoдвiйнoму слiпoму плацебо-контрольованому дослщженш MOBILE (Monthly Oral iBandronate In LadiEs) [1214], у якому взяли участь 1609 постменопаузальних жшок з остеопорозом iз piзних кра!н свiту вiкoм 5580 роюв з тpивалiстю постменопаузи щонайменше 5 роюв i показником Т (за результатами ДРА) на piв-ш поперекового вщдшу хребта вщ -2,5 до -5,1 SD. Для аналiзу було видшено 4 групи, яю приймали 1Б перорально: 2,5 мг щоденно, 50 мг двiчi протягом мюяця, 100 мг одноразово щомюяця чи 150 мг одноразово щомюяця. Усi учасники дослщження отримували додатково щоденно 500 мг кальщю i 400 МО холекальциферолу. Аналiз pезультатiв встановив вipoгiдне збшьшення пoказникiв МЩКТ поперекового вщдшу хребта на 3,9; 4,3; 4,1 i 4,9 % у вище-зазначених групах вiдпoвiднo, проте показники жшок, яю отримували 150 мг 1Б щoмiсячнo, були вipoгiднo вищими пopiвнянo з iншими режимами прийому (р < 0,01). Показники МЩКТ стегново! юстки також збшьшувались на 2-3 % у вск групах без вipoгiдних вiдмiннoстей мж ними.
Продовжене 5^чне пopiвняльне дослщжен-ня ефективност 100 i 150 мг 1Б щoмiсячнo також продемонструвало збшьшення пoказникiв МЩКТ хребта вiдпoвiднo на 8,2 % (95% дoвipчий штервал (Д1): 7,2-9,2 %) i 8,4 % (95% Д1: 7,5-9,4 %). Подаль-ша динамiка пoказникiв МЩКТ хребта при прийо-мi 1Б у дoзi 150 мг/мiс через 3, 4 i 5 роюв лiкування становила 1,3; 1,8 i 2 % вщповщно. Через 1, 2 i 3 роки л^вання МЩКТ стегново! кiстки збiльшилася на 3,4 % (95% Д1: 2,8-4,0 %) при викopистаннi 1Б у дoзi 100 мг/мiс i на 4,1 % (95% Д1: 3,5-4,7) — у груш, яка отримувала 1Б у дoзi 150 мг/мю. Через 5 poкiв лiку-
вання МЩКТ стегново! кютки збшьшилась на 3,0 i 3,5 % вщповщно у групах, яю отримували 1Б у дозi 100 i 150 мг/Mic 1Б.
Ефективнiсть i безпечнють 2 схем внутршньовен-ного введения 1Б (2 мг кожнi 2 Mic. або 3 мг кожш
3 мic.) порiвияно з його пероральним застосуванням (2,5 мг щодня) проаналiзована у 2-рiчному рандомь зованому дослщженш DIVA (The Dosing IntraVenous Administration) [15, 16] за участю 1395 жшок у пост-менопаузi (тривалють 3 роки й бшьше) вiком 55—80 рокiв i показником Т (за даними ДРА) на рiвнi L2-L4 менше в!д —2,5 SD. Дане дослщження продемон-струвало вiрогiдне збшьшення МЩКТ хребта через 1 рж лiкувания у вищезазначених групах на 5,1; 4,8
1 3,8 %, при цьому показники при парентеральному прийомi 1Б були вiрогiдно вищими порiвияно з вщ-повiдними при пероральному прийомi (р < 0,01). МЩКТ стегново! кютки через 1 рж лiкувания ста-новила у вищезазначених групах 2,6; 2,4 i 1,8 % вщповщно, при цьому ефектившсть парентерального введення 1Б була вiрогiдно вищою (р = 0,05).
У 5-р,чному вщкритому довгостроковому про-довженнi даного дослщження за участю 781 жшки, яю приймали парентерально 1Б у режимi 2 мг кожиi
2 мюяш чи 3 мг кожш 3 мюящ, продемонстровано збiльшения показниюв МЩКТ поперекового вщдь лу хребта через 5 роюв лiкувания на 8,4 i 8,1 % вщповщно. МЩКТ стегново! кютки в1рогщно зростала протягом перших 3 роюв спостереження з подаль-шим плато на 4-5-му рош тераш! в обох групах.
У подвшному слшому плацебо-контрольованому рандомiзованому дослщженш III фази [17] за участю 2862 жшок вжом 55—76 роюв ¡з постменопаузальним остеопорозом i переломами тш хребшв в анамнезi (до
4 на р1вш lj-l4, показник T вщ —2,0 до —5,0 SD у > 1 хребцi) оцiнена ефектившсть двох парентеральних доз 1Б (1,0 i 0,5 мг один раз на 3 мю.) щодо запобь гання остеопоротичним переломам. ус, дослщжуваш додатково отримували вггамш D (400 МО) i кальцш (500 мг) щоденно. Первинною кшцевою точкою була частота нових МПВП через 3 роки лжування. Не-зважаючи на тенденщю до зниження частоти вищезазначених перелом,в у групах активного лжування пор,вняно з плацебо (9,2; 8,7 i 10,7 % у групах 1 мг, 0,5 мг i плацебо вщповщно), а також частоти НВП i перелом,в стегново! кютки зокрема, величина цього зниження була субоптимальною й недостатньою для досягнення статистично! значущосп. У дослщжу-ваних дозах парентеральне введення 1Б викликало дозозалежне, але пор,вняно невелике збшьшення МЩКТ поперекового вщдшу хребта (4,0 i 2,9 % вщповщно) i зменшення р,вня бюх1м,чних маркер,в кюткового ремоделювання пор,вняно з плацебо. У зв'язку з отриманими результатами авторами зро-блено висновок про недостатньо високу дозу 1Б для л,кування постменопаузального остеопорозу й необ-хщнють використання бшьш високих доз.
Ця ппотеза отримала свое пщтвердження в ран-дом,зованому подвшному слшому плацебо-конт-
рольованому дослщженш IRIS (Intermittent Regimen intravenous Ibandronate Study) [18], у якому проводили пор,вняння ефективносп 1 та 2 мг парентерального введення 1Б щоквартально у 520 жшок вжом 55—75 рокв ¡з постменопаузальним остеопорозом (показник Т на р1вш lj-l4 < —2,5 SD). Терашя з використанням 2 мг 1Б через 12 мю. лжування приводила до в,рогщно кращо! динамжи показниюв МЩКТ i маркер,в кют-кового ремоделювання, н,ж доза 1 мг i плацебо (динамжа МЩКТ на р,вш поперекового вщдшу хребта становила вщповщно 5,0; 2,8 i —0,4 %, на р1вш стегново! кютки — 2,9; 2,2 i 0,6 %), з пор,внянною частотою поб,чних реакцш. Динамжа показника резорбц!! кют-ково! тканини — телопептиду колагену I типу (CTX) у сироватш кров, й сеч, становила 62,5 i 61 % вщповщно для дози 2 мг i 43,5 i 42 % — для дози 1 мг.
Деяю дослщники висловлюють погляд, що парентеральна терап1я 1Б мае переваги щодо зниження ризику перелом,в пор,вняно з прийомом перорально! форми. У рандом,зованому подвшно-му слшому плацебо-контрольованому дослщженш III фази MOVEST (Monthly Oral VErsus intravenouS ibandronaTe) оцшено ефектившсть i безпечнють що-мюячного перорального чи парентерального (вну-тршньовенного) введення 1Б у японських ж1нок. У 422 амбулаторних пашенток вжом > 55 роюв ¡з постменопаузальним остеопорозом вивчена динамжа показниюв МЩКТ поперекового вщдшу хребта (первинна точка) через 12 мю. тераш! К перорально (100 мг/мю разом ¡з парентеральним плацебо) чи внутршньовенно (1 мг/мю, лщензована доза в ЯпонГ!, разом ¡з пероральним плацебо). Встановле-но в,рог!дне збшьшення показниюв МЩКТ в обох групах: динамжа показниюв пор,вняно з вихщними при пероральному прийом, становила 5,22 % (95% Д1: 4,65—5,80 %), при парентеральному — 5,34 % (95% Д1: 4,78—5,90 %) i не вщр1знялась залежно в!д способу прийому препарату. Вщмшносп м1ж група-ми становили -0,23 % (95% Д1: вщ -0,97 до 0,51). Динамжа показниюв МЩКТ в шших регюнах скелета в,рогщно не вщр1знялась м1ж групами, як i показники бюх,м,чних маркер,в кюткового ремоделювання. Дан, щодо безпечносп й комплаентносп не вщр1знялися вщ даних, отриманих у попередшх рандом,зованих дослщженнях [19].
Надал, авторами проанал,зована ефектившсть 1Б у р,зних пщгрупах хворих [20]. При подш об-стежених на групи залежно вщ вихщних значень МЩКТ хребта (показник T (за даними ДРА) > -3,0 або < -3,0 SD на момент включення в дослщження) встановлено, що динамжа показниюв МЩКТ становила 4,42 % (95% Д1: 3,64-5,21 %) i 5,79 % (95% Д! 4,99-6,59 %) вщповщно. При використанш р,з-них форм препарату (пероральна чи парентеральна) збшьшення показниюв МЩКТ хребта становило 4,60 % (95% Д£ 3,77-5,44 %) i 5,83 % (95% ДГ 5,076,58 %) вщповщно.
Збшьшення показника МЩКТ у пащенпв ¡з переломами тш хребшв або без них в анамнез, стано-
вило 5,21 % (95% Д1: 4,11-6,31 %) i 5,23 % (95% Д1: 4,55-5,91 %) при використанш перорально! форми 1Б i 5,01 % (95% Д1: 3,83-6,19 %) i 5,49 % (95% Д1: 4,86-6,12 %) — при використанш парентерально! форми й не вщр1знялось у групах. Розподiл обсте-жених за вiком (< 75 та > 75 рокiв) виявив вiрогiдне збiльшення показникiв МЩКТ на 5,46 % (95% Д1: 4,83-6,09 %) i 4,51 % (95% Д1: 3,17-5,85 %) вщповщ-но при використанш перорального 1Б i 5,25 % (95% Д1: 4,64-5,86 %) i 5,77 % (95% Д1: 4,24-7,31 %) вщ-повщно — при використанш його парентерально! форми. Вщсутнють вщмшностей щодо ефективнос-т1 1Б встановлено й при подш пацieнтiв за вих1дним рiвнем вггамшу D (> 20 або < 20 нг/мл) i лiкуванням БФ в анамнеза
Ефективнiсть i безпечшсть застосування 150 мг/мiс перорального 1Б у чоловiкiв вiком > 30 роюв з низькими показниками МЩКТ (пер-винного походження, iдiопатичного характеру чи пов'язаних з гiпогонадизмом (n = 132)) продемон-стрована у 12-мюячному рандомiзованому подвш-ному слшому плацебо-контрольованому досль дженнi STRONG (STudy Researching Osteoporosis iN Guys). Уа чоловжи додатково отримували карбонат кальцго (1000 мг/д) i вiтамiн D (400 МО/д). Автори пщтвердили вiрогiдно бiльше пiдвищення показни-кiв МЩКТ поперекового вщдшу хребта через 12 мю. лiкування в групi, яка отримувала 1Б, порiвняно з плацебо (3,5 проти 0,9 % вщповщно; рiзниця 2,6 %; p < 0,001). Подiбна динамiка показник1в отримана й при анал!з! МЩКТ на р!вш стегново! к1стки (1,8 проти -0,3 %; р!зниця 2,1 %; p < 0,001), !"! шийки (1,2 проти -0,2 %; р!зниця 1,4 %; p = 0,01) i великого вертлюга (2,2 проти 0,4 %; р!зниця 1,7 %; p < 0,005). У чоловтв, як1 завершили участь у дослщженш й дотримувались рекомендацiй щодо лжування, в1дсоток зниження середнього р1вня 61ох1м1чних маркерiв к1сткового ремоделювання (сироватко-вих CTX i кiстково-специфiчно! лужно! фосфатази (BSAP)) в1д вих1дного р1вня був також бшьшим при використаннi 1Б пор1вняно з плацебо (p < 0,001 для обох показникiв), при цьому була вщм!чена добра переносимють препарату й висока прихильн1сть до лжування [21].
Позитивний ефект 1Б у лiкуваннi системного остеопорозу та його ускладнень отриманий i в ш-ших рандомiзованих дослiдженнях (MOTION (The Monthly Oral Therapy with Ibandronate for Osteoporosis iNtervention), MOVER (MOnthly intraVenous iban-dronatE versus daily oral Risedronate), TRIO (Three oral bisphosphonate therapies on the peripheral skeleton in postmenopausal osteoporosis) та ш.).
Безпечшсть i переносимкть iбандронату
На сьогодн1 у численних рандомiзованих i постмар-кетингових дослiдженнях продемонстровано добрий профшь безпечносп р1зних БФ у лiкуваннi системного остеопорозу. Загальновщомо, що характер i частота
побiчних реакцiй при застосуванш БФ вщр!зняються залежно вщ форми введення i частоти прийому [3, 4]. Для пероральних БФ бгльш частими побiчними ре-акцiями е прояви з боку ШКТ — езофагiт, диспепсiя, нудота, абдомшальний бшь тощо, тодi як для парен-теральних форм — грипоподiбнi реакщ!. При корек-тному пiдборi форми й режиму введення й урахуванш анамнестичних особливостей хворого вони рщко е причиною переривання лжування. Тяжкими, хоча й рщкюними ускладненнями при прийомi БФ е атипо-вi переломи стегново! кiстки й остеонекроз верхньо! щелепи, проте вони бгльш часто виникають при застосуванш надвисоких доз БФ, яю використовують у хворих з онколопчною патологiею, а також при про-веденнi ¡муносупресивно! терат!.
Безпечнiсть пероральних i парентеральних форм 1Б у хворих ¡з системним остеопорозом i його ускладненнями доведена в багатьох дослщженнях. Так, по-р!вняльна оцiнка перорального прийому щоденно! (2,5 мг) i щомюячно! (150 мг) дози 1Б протягом 12 мю. спостереження у дослiдженнi MOBILE продемон-струвала пор!внянну частоту поб!чних реакцш при обох режимах призначення препарату. Частота уск поб!чних реакцiй, пов'язаних ¡з прийомом препарату при використанш дози 150 мг/мю, становила 30,0 %, тяжких поб!чних реакцiй, пов'язаних з прийомом препарату, — 0,3 %. Поб1чш ефекти з боку верхшх вщдшв ШКТ зареестровано у 18 %, i !х частка була ствстав-на з вщповщною в груш пацiентiв, як! приймали не-стерощн протизапальн! препарати (18 %). Щоденний пероральний прийом 1Б демонстрував вищу частоту поб!чних реакцш з боку верхнх вщдшв ШКТ (38 %) пор!вняно з щомюячною пероральною тератею (20 %). Грипожщдбш симптоми тсля використання парентеральних форм 1Б тривали не бшьше 72 годин i були бшьш частими при використанн щомюячно! перорально! форми (8 %) пор!вняно з щоденною (3 %). 5-р!чш рандом!зован! дослщження щодо безпеки пероральних i парентеральних форм 1Б не виявили ви-падюв зниження функщ! нирок, остеонекрозу щелепи чи атипових перелом!в.
Под!бний профшь переносимост 1Б продемон-стрований i в шшому рандом!зованому дослщжен-ш — DIVA. Найбшьш частими поб!чними реакщ-ями були диспепс!я (3,4—4,1 %), б!ль в ешгастр!! (3,0—4,1 %), артралпя (2,4—3,6 %) i грипопод!б-m реакщ! (0,9—4,1 %) за вщсутносп збшьшення частоти поб!чних реакцш з боку нирок чи остеонекрозу щелепи. Частота уах поб!чних реакцш, пов'язаних ¡з прийомом препарату при використанш дози 150 мг/мю, становила 39,0 й 33,0 % на тл! парентерально! щоквартально! терат! 1Б.
Прихильнiсть до терапм iбандронатом
На сьогодн! важливою проблемою, що виникае при л!куванш остеопорозу, е належна прихильнють до довготривалого використання антиостеопоро-тичних засоб!в [22—24]. I хоча ця проблема не е спе-циф!чною для хворих з остеопорозом, а актуальна й
для пащенпв з шшими хрошчними захворювання-ми, як! вимушет тривало приймати тератю, сучас-на фармацевтична галузь розвиваеться в напрямку створення лжарських засоб!в ¡з бшьш зручним для хворого режимом бшьш рщкого введення препара-пв. У численних дослщженнях продемонстровано, що щоденний i щотижневий прийом антиостеопо-ротичних засоб!в пов'язаний з низькою прихильню-тю до антиостеопоротично! терат!, що, безумовно, впливае на и результати.
На сьогодт в численних мультицентрових досль дженнях продемонстрована краща прихильнють до використання щомюячного чи щоквартального прийому 1Б пор!вняно з шшими пероральними антиос-теопоротичними засобами. Так, у 6-мюячних рандо-м!зованих дослщженнях BALTO (Boniva ALendronate Trial in Osteoporosis) I [25] i II [26] вивчено прихильнють до використання антиостеопоротичних препа-рапв у 692 постменопаузальних жшок (BALTO I — 342 жшки ¡з США, BALTO II — 350 жшок ¡з США, Франц!! й Шмеччини). Пащентки були подшет на 2 групи: I група отримувала IБ 150 мг один раз на мь сяць протягом 3 мю., II група — алендронат 70 мг 1 раз на тиждень. Через 3 мю. без будь-яко! перерви вщбулась замша препарапв, i така терашя тривала ще 3 мю. В обох дослщженнях бшьшою прихильнють до л!кування була в груй жшок, як! отримували тератю
I раз на мюяць (71,4 та 70,6 % (p < 0,0001) у BALTO I i
II вщповщно). Бшьшють обстежених вщдавали перевагу терат! 1 раз на мюяць (61,2 та 81,5 % у BALTO I i II вщповщно). 74,6 % жшок у дослщженш BALTO I i 76,6 % — у дослщженш BALTO II вважали тератю 1 раз на мюяць бшьш зручною пор!вняно з щотижне-вим лжуванням алендронатом.
!нше 6-мюячне пор!вняльне рандом!зоване вщ-крите мультицентрове дослщження щодо вивчення прихильност до антиостеопоротичного лжування IБ (150 мг 1 раз на мюяць) та алендронатом (70 мг 1 раз на тиждень) PERSIST (PERsistence Study of Ibandronate verSus alendronTe) проведене у Великш Британ!! за участю 1103 постменопаузальних ж!нок. Дослщження проводили лжар! первинно! ланки з обмеженим л!м!гом часу (для максимального на-ближення процедур досл!дження до умов реально! клтчно! практики). Кр!м медикаментозно! тера-п!!, пащентки 1-! групи були залучен! до програми !х п!дтримки, яка юнуе у Великш Британ!! для IБ i включае отримання шформацшного листка щодо остеопорозу й телефонний дзвшок за 1—3 дш до за-планованого прийому препарату спещально навче-но! медсестри, яка нагадуе пащентам про необхщ-нють прийому препарату, його режим i вщповщае на запитання хворого щодо л!кування. Дане дослщження також пщтвердило кращу прихильнють до терат! К на тл! додатково! шформацшно! пщ-тримки пащента (56,6 % у першш груш та 38,6 % у другш груш, p < 0,0001). Частка жшок, як! прийма-ли алендронат i не завершили участь у дослщженш, була в!рогщно вищою (25,3 %) пор!вняно з вщповщ-
ним показником у груш, що приймала К (19,6 %, р = 0,02), незважаючи на вщсутнють вщмшностей у частот! поб!чних реакцш, як! стали причиною вибу-вання хворих з дослщження (р = 0,93). Хоча б один поб!чний ефект протягом дослщження вщм!чено в 68,5 % жшок, як! приймали Щ i 74,3 % пащенток, як! отримували алендронат (без статистично в!ро-гщних вщмшностей м!ж групами) [27].
Ще одне 6-мюячне мультицентрове вщкрите дослщження CURRENT ¡з залученням 1678 постменопаузальних жшок, як! отримували пероральш БФ з подальшим прийомом К (150 мг 1 раз на мюяць), продемонструвало в!рогщне збшьшення показника задоволеност тератею (з 17,0 % на момент початку прийому К до 80,1 % через 6 мю. прийому). 73,6 % пащенток надавали перевагу щомюячному прийому 150 мг К пор!вняно з 8,1 % жшок, як! надавали перевагу щотижневому прийому БФ [28].
Пор!вняльне 12-мюячне проспективне вщкрите мультицентрове дослщження перорально! (150 мг/мю) i парентерально! (3 мг щоквартально) дози PRIOR [29, 30] у постменопаузальних жшок з остеопорозом та остеопешею, як! в минулому перервали прийом (щоденний чи щотижневий) БФ через поб!чш реакщ! з боку ШКТ, встановило високий показник прихильност як до перорально! (69,7 %), так i до парентерально! (82,9 %) терат! К без в!ро-гщних вщмшностей показниюв м!ж групами.
Окремо слщ вщмггити, що результати, отримаш щодо ефективност й безпечносп перорально! (150 мг щомюячно) i парентерально! (3 мг щоквартально) форм Щ отримаш в рандом!зованих дослщженнях ¡з використанням орипнально! молекули, що зарее-стрована в Укра!ш як препарат п!д назвою Бонв!ва. Даних щодо ефективност й безпечносп генеричних форм IБ, зокрема, у результатах пор!вняльних клтч-них дослщжень у доступнш лггератур! не виявлено.
Оцiнка ефективностi iбандронату за даними метааналiзiв
Пюля устшного завершення рандом!зованих до-сл!джень BONE, MOBILE i DIVA, у яких була продемонстрована добра ефективнють i безпечшсть використання Ш у лжуванш системного остеопорозу, а також широкого застосування препарату в клтчнш практищ, з'явились численн метаанал!зи [31—36], у яких проанал!зоваш накопичен! дан! щодо використання К. У зв'язку з р!зною доступнютю пероральних i парентеральних доз К для коректного анал!зу й зютавлення даних у них використовували показник р!чно! кумулятивно! експозиц!! (annual cumulative exposure, ACE) — доза препарату (в мг) на загальну кшькють р!чних доз i коефщент абсорбц!! (0,6 % для пероральних форм i 100 % — для внутршньовенного використання). Для подальшого анал!зу видшяли так! групи в!дпов!дно до показника АСЕ: висока (10,8 мг; 150 мг К перорально щомюяця, 3 мг кожш 3 мю. чи 2 мг кожш 2 мю. парентерально), середня (5,5—7,2 мг) чи низька (2,0—4,0 мг; 2,5 мг щодня) категор!я АСЕ.
В одному з перших метаанал1з1в, проведених S.T. Harris i ствавт. [31], який включав дан, 8710 па-щенпв, використання високих доз 1Б за показником АСЕ призводило до зниження скоригованого ризи-ку основних НВП (на 34,4 %, р = 0,03), ус1х НВП (на 29,9 %, р = 0,041) i клшчно значущих перелом1в (на 28,8 %, р = 0,01) порГвняно з групою плацебо. У пащенпв, як, отримували висок, дози 1Б (за АСЕ), зареестрована б1льша тривалють перюду до настан-ня основних НВП (р = 0,03), усгх НВП (р = 0 ,025) i клтчно значущих перелом1в (р = 0,002).
У метаанал1з1, проведеному А. Cranney та ствавт. [32] з використанням даних 8 рандом1зованих до-слщжень (9753 пашенти), також продемонстровано в1рогщне зменшення ризику НВП у пац1ент1в ¡з ви-соким р1внем АСЕ (150 мг 1Б перорально щомюяця, 3 мг кожш 3 мю. чи 2 мг кожш 2 мю. парентерально) пор1вняно з низьким його р1внем (2,5 мг/д перорального 1Б). Об'еднання вищих доз 1Б зпдно з показником АСЕ (високо! й середньо! категор!!) порГвняно ¡з застосуванням низьких (за результатами 2 рандомь зованих дослГджень) призводило до в1рог1дного зниження показник1в ризику НВП (ВР 0,62; 95% Д1: 0,40-0,97; р = 0,04).
Ще один метаанал1з, проведений А.1. Sebba та ствавт. [33], що об'еднував даш 8710 пац1ент1в з чотирьох рандом1зованих дослщжень III фази, ви-вчав взаемозв'язок мгж дозою К, динамжою по-казник1в МЩКТ i ризиком перелом1в. Було продемонстровано, що МЩКТ хребта й стегново! кютки в1рог1дно збГльшувалась з1 зростанням дози К. Не-гативний обернений зв'язок було виявлено мгж частотою ус1х кл1шчно зареестрованих перелом1в i показником МЩКТ хребта (р = 0,005), тод1 як зв'язок мгж НВП i показниками МЩКТ стегново! кютки був нелшшним i нев1рог1дним.
У 2014 рош опублжовано ще один анал1з клтчно! ефективност1 й безпечност1 IБ [34], проведений на основ, шформацГ! з 168 публжацш за 2003-2013 роки, у який включен, результати проведених рандо-м1зованих дослщжень i трьох попередшх метааналь з1в. На думку автор1в, використання високих доз К (150 мг перорально щомюячно чи внутршньовенно щоквартально) порГвняно з низькими (перорально 2,5 мг/д) приводить до б1льш виражено! динамжи показниюв МЩКТ й сприяе кращим показникам комплаентносп.
Ще один недавнш метаанал1з ефективност1 IБ, опублжований у 2015 рош [35], який включав даш з 1985 по 2015 рж з анал1зом 34 дослщжень (13 639 пашеппв) з електронних баз даних EBSCO, Embase, Google Scholar, Ovid SP, PubMed, Scopus i Web of Science, за участю пашеппв, як1 приймали IБ (рис. 1), подтвердив в1рогщне пщвищення показниюв МЩКТ поперекового вщдшу хребта пор1вняно з вихщни-ми показниками на 4,80 % (95% Д! 4,14-5,45 %; р < 0,0001). Вщповщш показники при пероральному й внутршньовенному прийом1 IБ становили 4,57 % (95% ДГ 3,71-5,42 %) i 5,22 % (95% ДI: 4,37-6,07 %),
р < 0,0001 для обох показникГв. Ус1 режими прийому препарату приводили до в1рогщного збшьшення показник1в МЩКТ, кр1м двох пероральних (0,5 та 1 мг/д щодня). Л1кування IБ приводило до в1ропдно-го пщвищення показник1в МЩКТ стегново! кютки (загальний показник для ус1х груп 2,30 % (95% Д^ 1,96-2,64 %), 2,13 % (95% ДЕ 1,70-2,55 %) для перорально! форми введення i 2,63 % (95% ДЕ 2,073,20 %) для парентерально! форми (р < 0,0001 для ус1х показникГв)). Прийом IБ в1рог1дно знижував р1вн1 сироваткових маркер1в кютково! резорбцГ! на 46,53 % (95% в1д -53,16 до -39,91 %) для С-кшцевого те-лопептиду колагену 1-го типу, на 24,03 % (95% в1д -31,28 до -16,77 %) для BSAP i на 50,17 % (95% в1д -64,13 до -36,20 %) для N-кшцевого про-пептиду проколагену 1-го типу (PINP) вщповщно (р < 0,0001), при цьому р1вень паратиреощного гормону в кров1 залишався незм1нним. Даний метаана-л1з не виявив в1рог1дних в1дм1нностей в ефективност1 парентерально! чи перорально! форм К.
У ще одному анал1з1, проведеному Z. Ma та ствавт. [36] щодо виявлення предиктор1в ефективност1 IБ у л1куванн1 системного остеопорозу (34 досл1-дження, 11 090 ос1б, як1 приймали К, 46 % ¡з них мали переломи в анамнез1), встановлено, що збшьшення тривалост1 л1кування (вщ 1 до 5 рок1в), вж, перелом в анамнез1, нижч1 вихщш р1вн1 показника Т (за даними ДРА) й вищ1 вих1дн1 р1вн1 CTX були пов'язан1 з вищою ефективнютю IБ у позитивн1й динам1ц1 МЩКТ як поперекового вщдшу хребта, так i стегново! кютки. Нижч1 р1вн1 в1там1ну D й ви-щ1 р1вн1 BSAP до початку л1кування були пов'язан1 з бшьшим зростанням показника МЩКТ лише на р1вн1 поперекового вщдшу хребта. Кр1м того, у пост-менопаузальних жшок з остеопорозом чи знижени-ми показниками МЩКТ, як на р1вн1 поперекового вщдшу хребта, так i стегново! кютки бшьша !х динамжа була пов'язана з тривалютю постменопаузаль-ного пер1оду, тод1 як знижений шдекс маси т1ла був пов'язаний лише з динамжою показника МЩКТ на р1вн1 поперекового вщдшу хребта [36].
Порiвняльна оцiнка ефективност рiзних бiсфосфонатiв у лiкуваннi системного остеопорозу
На сьогодн1 продовжуються накопичуватись дан1 щодо ефективност1 й безпечносп IБ як залежно в1д форми його введення, так i пор1вняно з шшими БФ. Так, у 12-мюячному оглядовому досл1дженн1 VIBE (The evaluation of IBandronate Efficacy) з використанням двох нацюнальних баз даних при пор1внянн1 частоти перелом1в б1льше н1ж у 64 тис. пац1ент1в, як1 меш-кають у США, вивчено ефектившсть пероральних К (щомюячний прийом) i алендронату й ризедронату (щотижневий прийом) [37]. У результат, дослщження встановлено, що частота будь-яких клш1чних пере-лом1в в ос1б, як1 приймали Щ була в1рог1дно нижчою (скоригований ВР 0,82, 95% 0,66-1,00; р = 0,05) пор1вняно з пероральною щотижневою терап1ею
алендронатом чи ризедронатом. Частота вертебраль-них переломiв у пацieнтiв, як1 отримували терапiю 1Б, була вiрогiдно нижчою (скоригований ВР 0,36, 95% Д1: 0,18—0,75, р = 0,006) пор1вняно з щотижневою те-рапieю БФ, при цьому не встановлено вiрогiдних вщ-мiнностей мiж препаратами щодо зниження ризику переломiв стегново! кютки.
У 2-рiчному вiдкритому рандомiзованому конт-рольованому дослщженш TRIO [38] порiвнювали вплив на периферичний скелет трьох антиостео-поротичних препарат1в — 1бандронату (Bonviva, Roche, 150 мг/м1с), алендронату (Fosamax, Merck, 70 мг/тиждень) i ризедронату (Actonel, Warner Chilcott, 35 мг/тиждень). Уи обстежуванi додат-ково отримували кальцш (1200 мг/д) i вiтамiн D (800 МО/д). У дослщженш взяли участь 172 постме-нопаузальнi жiнки вжом 53—84 роки з показником Т (згщно з результатами ДРА) < —2,5 SD на рiвнi
хребта та/чи стегново! кiстки або < —1,0 SD i низь-коенергетичним переломом в анамнезь Для монь торингу стабшьност1 пристрою вивчали МЩКТ жь нок у пременопаузi вжом 33—40 роюв. Для оц1нки ефективностi лiкування використовували не т1льки вимiрювання МЩКТ за допомогою ДРА (на рiвнi поперекового вщдшу хребта, стегново! й променево! кiсток, усього скелета), але й ультразвукову денси-тометрiю (п'ятково! юстки й фаланг), периферичну кiлькiсну комп'ютерну томографiю (МЩКТ променево! й великогомшково! кусток), рентгенабсорбщо-метрiю (МЩКТ фаланг). Авторами встановлено, що збшьшення МЩКТ поперекового вщдшу хребта й усього скелета було вiрогiдно бшьшим у пацieнтiв, якi отримували 1Б та алендронат, нiж при викорис-таннi ризедронату. Вимiрювання МЩКТ перифе-ричного скелета виявило вiрогiднi змши лише на рiвнi п'ятково! й променево! к1сток (рег1он 33 %),
Досл1дження
BHVTpiuiHbOBeHHe BBeaeHH»
Adami 2004
Adami 2004
DIVA
DIVA
Gonnelli 2014 Klaus 2011 Li M 2010 Mitaopoulou 3 2012
Recker 2004 Recker 2004 Ringe 2003a Ringe 2003b Senr> 2014 Smerud 2012 Thiebaud 1997 Thiebaud 1997 Thioboud 1997 TOMIBA
Subtotal (l-squared = 95.1%. P = 0.000)
ES (96% d)
В
3.00 <2.37, 363) 5.00 (4.4-7, 5 53) 6.40 (5.92, б 88) 6.30 (5.77, 6.83) 7.10(4.99. 9.21) 8.21 (4.47,11. 95) 4.27 (3.00. 5.54) -3.00 (-10.21.4.21) 4.90(4.55.5.25) 3.90 <3.56.4.24) 13 30(11.45. 1515) 11 90(9 89, 13,91) 2.90 <2.31. 3 49) 1.50(0.27.2 73) 3.47 (2.20, 4 74) 3.71 (2.36, 5.06) 6.20 (3.38. 7.02) 3.30 (0.78, 5.82) 5.22(4.37.6.07)
AocniAweHHfl
riepopa/ibHuíi npnfioM
Anagnosfcs 2013
Bods 2012
BONE
BONE
Cooper 2003 Cooper 2003 DIVA ESTHER Guanabens 2013 Ha tola 2012 Kaemmerer 2012 Li EK 2010 McClung 2004 McClung 2004 McClung 2004 McClung 2009 MOBILE MOBILE MOBILE MOTION MOVER MOVER Ravn 1996 Recknor 2013 Riis 2001 Riis 2001 STRONG Tanko 2003a Tanko 2003a Tanko 2003a Tanko 2003b TRIO
Subtotal (l-squared » 98.;
Overall (l-squared ■
Г
8.4%. Р» 0.000)
4.62 (-6.54.15 78) 4.33(3.19,547) 6.70 (6.35, 7 05) 5.70 (5.35, 6.05) 3.42 (2.63,4.21) 3.45(2.72,4.18) 4.80 (4.28, 5.32) 5.00 (3.75,6.25) 5.80(3.45. 8.15) 320 (2.32.4.08) 19.38(16.87. 21.89) 4,90 (2.42. 7.38) -0.50 (-1.36. 0.36)
0 30 (-0.55, 1.15)
1 90(1 78,2 02) 3,58 (2.74,4 42) 5.00 (4.45, 5.55) 5.60(5.10,6.10) 6.60(6.05,7.15) 5.10 (4.82, 5.38) 9.00 (8.22.9.78) 7.70 (6.89. 8.51) 4.60(3.49. 5.71)
2 00(1 63.2 37) 5 54 (4 50,6 58) 5.64 (4,60. 6 68) 3.50(2.14,4 86) -0.60 (-1.20, -0.00) 0.70 (0.15,1-25) 2.90(2.31,3.49) 3.10 (2.45,3.75) 6.68(5.61,7.75) 4.57 (3.71.5.42)
4.80(4.14. 5.45)
Рисунок 1. Величина ефекту (effect size — ES) окремих досл1джень i сумарного показника (*) щодо ефективност1 ¡бандронату в лкуванш системного остеопорозу: А — постменопаузальний остеопороз; Б — системний остеопороз (за винятком постменопаузального); В — парентеральний режим прийому; Г — пероральний режим прийому
(Hou Y. та ствавт. [35])
показника широкосмугового ослаблення ультразвуку за даними ультразвуково! денситометр!! в ус1х трьох групах незалежно в1д виду БФ.
У подальшому оц1нка динам1ки б1ох1м1чних мар-кер1в к1сткового ремоделювання в ж1нок, як1 брали участь у дослщженш TRIO [39], виявила зниження р1вня CTX i PINP до цГльових у 70 % жшок незалежно в1д виду тераш!, при чому б1льш виражене зниження через 12 тижшв тераш! було в ос1б, у яких '!х р1вн1 були вищими за норму на початку дослщження, — на 63 % (р1зниця 13 %, 95% ДЬ 0-27,1, р = 0,049), при добрих показниках комплаентносп — на 67 % (р1з-ниця 15,9 %, 95% ДЕ 6,3-25,5, р = 0,001). Динам1ка показник1в МЩКТ була вищою у «вщповщач1в» на терап1ю пор1вняно з «невщповщачами», а вираже-нють зм1н б1ох1м1чних маркер1в к1сткового ремоделювання була б1льшою в групах жшок, як1 отримували Bonviva чи Fosamax пор1вняно з пашентками, як1 отримували Actonel.
Порiвияния ефективност1 й безпечност1 одна-ково! дози (150 мг/м1с) IБ i ризедронату, проведене з використанням баз даних MedLine i BIOSIS [40], продемонструвало в1рог1дне зменшення ВР нових вертебральних перелом1в на тл1 прийому як ризедронату (на 41 %, р = 0,003), так i К (на 49 %, р < 0,001) проти плацебо через 3 роки у двох рандом1зованих дослщженнях III фази, при цьому ризик НВП зни-жувався на 39 %. При призначенш ризедронату (150 мг один раз на м1сяць) вщзначалися менше зниження р1вня маркер1в ремоделювання кютково! тка-нини й вщсутнють в1дм1нностей показник1в МЩКТ порГвняно з його щоденним прийомом, тод1 як при-значення IБ (150 мг один раз на мюяць) привело до зниження бюх1м1чних маркер1в ремоделювання кютково! тканини до р1вня пременопаузальних ж1-нок, а показники динам1ки МЩКТ у ц1й груп1 були в1рог1дно вищими, нгж при щоденному використан-ш препарату. Iнтермiтуючий режим призначення К (150 мг 1 раз на мюяць) демонстрував свою ефектившсть у зниженш ризику перелом1в у двох об'еднаних анал1зах на вщмшу вщ ризедронату [40].
Украшський досвщ використання IБ у вигляд1 ори-г1нального препарату Бонв1ва оц1нено в порГвняль-ному досл1дженн1, проведеному В.В. Поворозню-ком i сп1вавт. [41] за участю 39 постменопаузальних жшок в1ком 55-69 рок1в з низькими показниками МЩКТ (Т за даними ДРА < -2,0 SD на р1вн1 поперекового вщдшу хребта та/або стегново! кютки). Автори оцшювали динам1ку вертебрального больо-вого синдрому (ВБС) i показник1в ДРА. У даному дослщженш продемонстровано в1рог1дне зменшення вираженост1 ВБС на момент опитування вже через 3 мю. лГкування (р = 0,008), яке було в1рогщним i через 6 (р = 0,005) i 12 (р = 0,04) мюяшв. Кр1м того, встановлено в1рогщне зменшення вираженост1 мш1-мального р1вня болю (у найкращий перюд хвороби) через 6 (р < 0,05), 9 (р = 0,02) i 12 (р = 0,03) мюяшв тераш! на вщмшу вщ показник1в групи пор1внян-ня. Через 12 мю. лГкування встановлено в1рог1дне
зменшення вираженост1 ВБС на момент опитування на 43,7 % i мшмального р1вня болю (у найкращий пер1од хвороби) — на 22,4 %. За перюд р1чного спо-стереження не виявлено в1рог1дних в1дм1нностей по-казник1в вираженост1 середнього й максимального р1вня болю, проте позитивна !х динамжа спостер1-галась лише в пашенток, як1 отримували Бонв1ву.
АнаиГз показник1в МЩКТ на р1вн1 поперекового вщдшу хребта виявив !х в1рогщне збшьшення (р < 0,05) вже через 6 мю. лГкування (2,5 %) на тл1 в1дсутност1 в1рог1дних в1дм1нностей у пац1енток групи порiвияния. Позитивний вплив IБ на показники МЩКТ хребта спостер1гався i через 9 ( р < 0,001) i 12 (р < 0,02) мюяц1в, динамжа показника становила 4,4 та 4,7 % вщповщно за вщсутносп в1рогщних вщмшностей у хворих контрольно! групи.
Прийом препарату Бонв1ва також приводив до в1рог1дного, хоча й менш вираженого п^ищен^ показника МЩКТ шийки стегново! кютки через 9 (р < 0,05) i 12 (р < 0,007) мюяшв, динамжа показника становила 1,6 i 2,8 % вщповщно, тод1 як зм1-ни в контрольнш груш були нев1рогщними (динамжа показника становила 0,6 i -0,3 %). Також авторами отримано в1рогщне зростання показника МЩКТ ус1е! стегново! кютки (через 6 (р < 0,001), 9 (р < 0,0004) та 12 (р < 0,0002) мюяшв тераш!, динамжа становила 2,1, 3,5 i 4,3 % вщповщно) на тл1 вщ-сутност1 в1рог1дних змш у контрольнш груш.
Отже, на сьогодш в численних рандом1зованих дослщженнях, а також за результатами 5 юнуючих метаанал1з1в К дов1в свою ефектившсть i безпечнють при пероральному й парентеральному введен-н1 в лжуванш системного остеопорозу з б1льшим зниженням ризику МПВП (50-62 %), ус1х клш1чно значущих перелом1в (48-49 %) й дещо меншим (3038 %) зниженням ризику НВП через 3 роки л1куван-ня. Проте цей вплив на ризик НВП зростав (до 69 %) у пщгрупах при анал1з1 ефективносп препарату в пац1ент1в з показником Т > -3 SD (за даними ДРА). На сьогодш К, як представник БФ, включений до европейських i американських рекомендацш щодо л1кування остеопорозу в постменопаузальних жшок [42], чоловЫв [43], а також глюкокортикощ-шдуко-ваного остеопорозу [44]. Добра переносимють препарату, можливють використання як пероральних, так i парентеральних форм, висок1 показники комп-лаентност1 за рахунок використання штермиуючих режим1в (1 раз на мюяць для пероральних форм i щоквартально для внутр1шньовенних) дозволяе ре-комендувати його для б1льш широкого впроваджен-ня в клшчну практику.
Конфлiкт iffrepeciB. Автор заявляе про в1дсутн1сть конфл1кту 1нтерес1в при п1дготовц1 дано! статп.
References
1. Black DM, Rosen CJ. Clinical Practice. Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med. 2016 Jan 21;374(3):254-62. doi: 10.1056/NEJMcp1513724.
2. Povoroznjuk VV, Grigor'eva NV, Orlik TV, Nishkumaj OI, Dzerovich NI, Balackaja NI. Osteoporoz v praktike vracha-inter-nista [Osteoporosis in the practice of an internist doctor]. Kyiv: Ekspres; 2014. 198 p. (in Russian).
3. Russell RG. Bisphosphonates: the first 40 years. Bone. 2011 Jul;49(1):2-19. doi: 10.1016/j.bone.2011.04.022.
4. Russell RG, Xia Z, Dunford JE, et al. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1117:209-57. doi: 10.1196/ annals.1402.089.
5. Povoroznyuk VV. Bisphosphonates: the role of ibandronic acid in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Zdorov'ja Ukrai'ny. 2007;(5):57-58. (in Russian).
6. Golovach IYu. Evolution of bisphosphonates: climbing to the summit. Mystectvo likuvannja 2009;(9-10):68-74. (in Ukrainian).
7. Bauss F, Russell RG. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteoporos Int. 2004 Jun;15(6):423-33. doi: 10.1007/s00198-004-1612-7.
8. Chesnut CH 3rd, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2004 Aug;19(8):1241-9. doi: 10.1359/JBMR.040325.
9. Felsenberg D, Miller P, Armbrecht G, Wilson K, Schimmer RC, Papapoulos SE. Oral ibandronate significantly reduces the risk of vertebral fractures of greater severity after 1, 2, and 3 years in postmenopausal women with osteoporosis. Bone. 2005 Nov;37(5):651-4. doi: 10.1016/j.bone.2005.05.004.
10. Ettinger MP, Felsenberg D, Harris ST, et al. Safety and tol-erability of oral daily and intermittent ibandronate are not influenced by age. J Rheumatol. 2005 Oct;32(10):1968-74.
11. Cooper C, Emkey R, McDonald RH, et al. Efficacy and safety of oral weekly ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4609-15. doi: 10.1210/jc.2003-022029.
12. Miller PD, McClung MR, Macovei L, et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res. 2005 Aug;20(8):1315-22. doi: 10.1359/JBMR.050313.
13. Reginster JY, Adami S, Lakatos P, et al. Efficacy and toler-ability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis. 2006 May;65(5):654-61. doi: 10.1136/ard.2005.044958.
14. Miller PD, Recker RR, Reginster JY, et al. Efficacy of monthly oral ibandronate is sustained over 5 years: the MOBILE long-term extension study. Osteoporos Int. 2012 Jun;23(6):1747-56. doi: 10.1007/s00198-011-1773-0.
15. Delmas PD, Adami S, Strugala C, et al. Intravenous iban-dronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum. 2006 Jun;54(6):1838-46. doi: 10.1002/ art.21918.
16. Bianchi G, Czerwinski E, Kenwright A, Burdeska A, Recker RR, Felsenberg D. Long-term administration of quarterly IV ibandronate is effective and well tolerated in postmenopausal osteoporosis: 5-year data from the DIVA study long-term extension. Osteoporos Int. 2012 Jun;23(6):1769-78. doi: 10.1007/s00198-011-1793-9.
17. Recker R, Stakkestad JA, Chesnut CH 3rd, et al. Insufficiently dosed intravenous ibandronate injections are associated with suboptimal antifracture efficacy in postmenopausal osteoporosis. Bone. 2004 May;34(5):890-9. doi: 10.1016/j. bone.2004.01.008.
18. Adami S, Felsenberg D, Christiansen C, et al. Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injection once every 3 months. Bone. 2004 May;34(5):881-9. DOI: 10.1016/j. bone.2004.01.007.
19. Nakamura T, Ito M, Hashimoto J, et al. Clinical efficacy and safety of monthly oral ibandronate 100 mg versus monthly intravenous ibandronate 1 mg in Japanese patients with primary osteoporosis. Osteoporos Int. 2015 Nov;26(11):2685-93. doi: 10.1007/s00198-015-3175-1.
20. Hagino H, Ito M, Hashimoto J, et al. Monthly oral ibandronate 100 mg is as effective as monthly intravenous ibandronate 1 mg in patients with various pathologies in the MOVEST study. J Bone Miner Metab. 2018 May;36(3):336-343. doi: 10.1007/ s00774-017-0839-2.
21. Orwoll ES, Binkley NC, Lewiecki EM, Gruntmanis U, Fries MA, Dasic G. Efficacy and safety of monthly ibandronate in men with low bone density. Bone. 2010 Apr;46(4):970-6. doi: 10.1016/j.bone.2009.12.034.
22. Cheng LI, Durden E, Limone B, et al. Persistance and Compliance with Osteroporosis Therapies Among Women in a Commercially Insured Population in the United States. J Manag Care Spec Pharm. 2015 Sep;21(9):824-33, 833a. doi: 10.18553/ jmcp.2015.21.9.824.
23. Landfeldt E, Ström O, Robbins S, Borgström F. Adherence to treatment of primary osteoporosis and its association to fractures—the Swedish Adherence Register Analysis (SARA). Osteoporos Int. 2012 Feb;23(2):433-43. doi: 10.1007/s00198-011-1549-6.
24. Hadji P, Claus V, Ziller V, Intorcia M, Kostev K, Steinle T. GRAND: the German retrospective cohort analysis on compliance and persistence and the associated risk of fractures in osteoporotic women treated with oral bisphosphonates. Osteoporos Int. 2012 Jan;23(1):223-31. doi: 10.1007/s00198-011-1535-z.
25. Emkey R, Koltun W, Beusterien K, Seidman L, Kivitz A, Devas V, Masanauskaite D. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO). Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1895-903. doi: 10.1185/030079905X74862.
26. Hadji P, Minne H, Pfeifer M, et al. Treatment preference for monthly oral ibandronate and weekly oral alendronate in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized, crossover study (BALTO II). Joint Bone Spine. 2008 May;75(3):303-10. doi: 10.1016/j.jbspin.2007.07.011.
27. Cooper A, Drake J, Brankin E; PERSIST Investigators. Treatment persistence with once-monthly ibandronate and patient support vs. once-weekly alendronate: results from the PERSIST study. Int J Clin Pract. 2006 Aug;60(8):896-905. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2006.01059.x.
28. Derman R, Kohles JD, Babbitt A. Gastrointestinal toler-ability with ibandronate after previous weekly bisphosphonate treatment. Clin Interv Aging. 2009;4:357-65.
29. Frampton JE, Perry CM. Ibandronate: a review of its use in the management of postmenopausal osteoporosis. Drugs.
2008;68(18):2683-707. doi: 10.2165/0003495-20086818000011.
30. Lewiecki EM, Babbitt AM, Piziak VK, Ozturk ZE, Bone HG. Adherence to and gastrointestinal tolerability of monthly oral or quarterly intravenous ibandronate therapy in women with previous intolerance to oral bisphosphonates: a 12-month, open-label, prospective evaluation. Clin Ther. 2008 Apr;30(4):605-21.
31. Harris ST, Blumentals WA, Miller PD. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies. Curr Med Res Opin. 2008 Jan;24(1):237-45. doi: 10.1185/030079908X253717.
32. Cranney A, Wells GA, Yetisir E, et al. Ibandronate for the prevention of nonvertebral fractures: a pooled analysis of individual patient data. Osteoporos Int. 2009 Feb;20(2):291-7. doi: 10.1007/s00198-008-0653-8.
33. Sebba AI, Emkey RD, Kohles JD, Sambrook PN. Ibandro-nate dose response is associated with increases in bone mineral density and reductions in clinical fractures: results of a meta-analysis. Bone. 2009 Mar;44(3):423-7. doi: 10.1016/j.bone.2008.10.052.
34. Inderjeeth CA, Glendenning P, Ratnagobal S, Inderjeeth DC, Ondhia C. Long-term efficacy, safety, and patient acceptability of ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Int J Womens Health. 2014 Dec 17;7:7-17. doi: 10.2147/IJWH. S73944.
35. Hou Y, Gu K, Xu C, Ding H, Liu C, Tuoheti Y. Dose-Effectiveness Relationships Determining the Efficacy of Iban-dronate for Management of Osteoporosis: A Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2015 Jul;94(26):e1007. doi: 10.1097/ MD.0000000000001007.
36. Ma Z, Li Y, Zhou M, Huang K, Hu H, Liu X, Xu X. Predictors of Ibandronate Efficacy for the Management of Osteoporosis: A Meta-Regression Analysis. PLoS One. 2016 Mar 1;11(3):e0150203. doi: 10.1371/journal.pone.0150203.
37. Harris ST, Reginster JY, Harley C, et al. Risk of fracture in women treated with monthly oral ibandronate or weekly bisphos-
phonates: the evaluation of IBandronate Efficacy (VIBE) database fracture study. Bone. 2009 May;44(5):758-65. doi: 10.1016/j. bone.2009.01.002.
38. Paggiosi MA, Peel N, McCloskey E, Walsh JS, Eastell R. Comparison of the effects of three oral bisphosphonate therapies on the peripheral skeleton in postmenopausal osteoporosis: the TRIO study. Osteoporos Int. 2014 Dec;25(12):2729-41. doi: 10.1007/s00198-014-2817-z.
39. Naylor KE, Jacques RM, Paggiosi M, et al. Response of bone turnover markers to three oral bisphosphonate therapies in postmenopausal osteoporosis: the TRIO study. Osteoporos Int. 2016 Jan;27(1):21-31. doi: 10.1007/s00198-015-3145-7.
40. Epstein S, Jeglitsch M, McCloskey E. Update on monthly oral bisphosphonate therapy for the treatment of osteoporosis: focus on ibandronate 150 mg and risedronate 150 mg. Curr Med Res Opin. 2009 Dec;25(12):2951-60. doi: 10.1185/03007990903361307.
41. Povoroznyuk VV, Orlyk TV, Dzerovych NI. Evaluation of the efficacy and safety of Bonviva in the treatment of systemic osteoporosis in postmenopausal women. Health of Woman. 2010;(1):69-74.
42. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013 Jan;24(1):23-57. doi: 10.1007/s00198-012-2074-y.
43. Watts NB, Adler RA, Bilezikian JP, et al. Osteoporosis in men: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jun;97(6):1802-22. doi: 10.1210/jc.2011-3045.
44. Buckley L, Guyatt G, Fink HA, et al. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Aug;69(8):1095-1110. doi: 10.1002/acr.23279.
OTPMMQHO 04.03.2019 ■
Григорьева Н.В.
ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина
Эффективность и безопасность ибандроновой кислоты: фокус на результаты рандомизированных исследований и метаанализов
Резюме. В обзоре представлены современные данные об эффективности, безопасности и переносимости перораль-ной и парентеральной форм ибандроновой кислоты, а также приверженности к ее использованию в комплексном лечении системного остеопороза и его осложнений по данным рандомизированных клинических испытаний и
метаанализов. Кроме того, представлены результаты сравнительных исследований эффективности ибандроновой кислоты и других бисфосфонатов, проанализированы ее преимущества и перспективы использования. Ключевые слова: ибандроновая кислота; ибандронат; Бонвива; остеопороз; обзор
N.V. Grygorieva
State Institution "D.F. Chebotarev Institute of Gerontology of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Efficiency and safety of ibandronic acid: focus on the results of randomized researches and meta-analysеs
Abstract. This review provides current data about the efficacy, safety and tolerability of oral and parenteral forms of ibandronic acid, as well as its use in the complex treatment of systemic osteoporosis and its complications according to the results of randomized clinical trials and meta-analyses. In addi-
tion, the results of comparative studies on the efficacy of ibandronic acid and other bisphosphonates are presented, its advantages and perspectives are analyzed.
Keywords: ibandronic acid; ibandronate; Bonviva; osteoporosis; review
