CC BY
3
ЕД НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эффективность эндоваскулярного лечения выраженной митральной недостаточности у пациентов с кардиомиопатией
Шатова О.Г., Денисевич Т.Л., Курлянская Е.К, Полонецкий О.Л.
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Shatova O.G., Denisevich TL., Kurlyandskaya E.K., Polonetsky O.L.
Republican Scientific and Practical Center«Cardiology», Minsk, Belarus
The effectiveness of endovascular treatment
of severe mitral regurgitation in patients with cardiomyopathy
Резюме. Проведен сравнительный анализ эффективности эндоваскулярного и хирургического лечения митральной недостаточности (МН) и факторов риска развития выраженной МН в течение 12 месяцев после имплантации устройства MitraClip у пациентов с кардиомиопатией. Ключевые слова: кардиомиопатия, митральная недостаточность, эндоваскулярное лечение, пластика митрального клапана, система MitraClip.
Медицинские новости. — 2022. — №11. — С. 37—40. Summary. The article is devoted to a comparative analysis of the effectiveness of endovascular and surgical treatment of mitral regurgitation and risk factors for the development of severe MR within 12 months after implantation of the MitraClip device in patients with cardiomyopathy. Keywords: cardiomyopathy, mitral insufficiency, endovascular treatment, mitral valve repair, MitraClip system. Meditsinskie novosti. - 2022. - N11. - P. 37-40.
Прогноз для пациентов с кардиомиопатией (КМП) и выраженной функциональной, или вторичной, митральной недостаточностью (МН), развившейся вследствие дилатации левых камер сердца, в большинстве случаев неблагоприятный. Тактика лечения таких пациентов основана преимущественно на хирургической реконструкции митрального клапана (МК). Для пациентов высокого хирургического риска альтернативным методом лечения МН является транскатетерная имплантация устройства MitraClip [1-3].
Согласно новым Рекомендациям ESC 2021 года, для улучшения качества и продолжительности жизни чрескожное восстановление МК может быть рассмотрено у пациентов, которые имеют выраженные симптомы, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, и не нуждаются в реваскуляризации (класс рекомендаций 2В, уровень доказательности С). В Рекомендациях также представлены критерии отбора пациентов на эндоваскулярную реконструкцию МК [1]. Однако результаты изучения сопоставимости эффективности интервенционного и хирургического лечения МН противоречивы. По данным ряда исследований, эндоваскулярная реконструкция МК все же уступает хирургической в стабильности результатов в отдаленном послеоперационном периоде, особенно при выраженной дилатации ЛЖ [4, 5]. Разработка более четких критериев отбора пациентов с выраженной недостаточностью левого желудочка (ЛЖ) на пластику МК и имплантацию системы MitraClip позволит значительно повысить эффективность интервенционного лечения. Следует отметить, что в Республиканском научно-практическом центре «Кардиология»
было проведено исследование с участием 326 пациентов с КМП, по результатам которого создан калькулятор оценки вероятности выживаемости пациентов на фоне медикаментозной терапии и после пластики МК, основанный на многофакторных моделях, включающих прогностические критерии раннего рецидива МН и бессобытийной выживаемости.
Цель исследования - провести сравнительный анализ отдаленных результатов имплантации системы MitraClip и пластики митрального клапана у пациентов с неише-мической кардиомиопатией и определить показатели, ассоциированные с эффективностью эндоваскулярного лечения митральной недостаточности.
Материалы и методы
В исследование включены 159 пациентов с неишемической КМП и вторичной МН. Критерии включения: фракция выброса (ФВ) ЛЖ 20-35%, МН 3-4 ст., площадь отверстия МК >4 см2, длина задней створки МК >10 мм, глубина коаптации МК <11 мм, отсутствие выраженной трикуспидальной недостаточности. Все пациенты относились к функциональному классу III-IV по NYHA. Эндоваскулярное лечение МН методом имплантации системы MitraClip выполнено 43 пациентам (группа 1), хирургическое лечение (пластика МК) - 116 пациентам (группа 2).
Оптимальная медикаментозная терапия проводилась в соответствии с клиническим протоколом и включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ß-блокаторы, антагонисты рецепторов альдостерона, диуретики, при необходимости - сердечные гликозиды и антиаритмики III класса (амиодарон).
До, через 12 и 24 месяцев после лечения МН выполнены трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), тест 6-минутной ходьбы, спировелоэргометрическая проба, определение концентрации NT-proBNP в крови. Определяли следующие параметры ЭхоКГ степень регургитации МК и трикуспидального клапана (ТК), объем митральной регургитации (МР) и трику-спидальной регургитации (ТР), передне-задний, поперечный и продольный размеры левого предсердия, конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечно-систолический и продольный размеры ЛЖ, конечно-диастолический и конечно-систолический объемы ЛЖ, ФВ ЛЖ, поперечный и продольный размеры правого предсердия (ПП1 и ПП2) и правого желудочка (ПЖ1 и ПЖ2), объем ПП, индекс объема ПП, ФВ ПЖ, давление в легочной артерии (ДЛА). Выполняли расчет диастолического индекса сферичности и интегрального диастоличе-ского индекса ремоделирования ЛЖ.
Результаты лечения МН оценивали по частоте случаев достижения промежуточных и конечных точек исследования. Промежуточной точкой считали наличие МР 3-4 ст. через 12 месяцев после вмешательства, которая развивалась в результате прогрес-сирования остаточной митральной регурги-тации (ОМР) или возврата (рецидива) МН (ВМН) после хирургического или эндова-скулярного лечения. Трансплантация сердца вследствие декомпенсации состояния и смерть от кардиальных причин рассматривались как конечные точки исследования.
До оперативного вмешательства группы 1 и 2 были сопоставимы по
№11 • 2022
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Частота прогрессирования ОМР после хирургического лечения Мн у пациентов с КМП
Частота прогрессирования ОМР после эндоваскулярного лечения МН у пациентов с КМП
возрасту (р=0,317), количеству баллов шкалы Еш^соге (р=0,193), ЧСС (р=0,162), ширине комплекса QRS (р=0,555), частоте случаев сахарного диабета 2-го типа (р=0,939) и почечной недостаточности (р=0,082). На дооперационном этапе обследования не обнаружено различий показателей в группах, в том числе клинико-функциональных: дистанции, пройденной в тесте 6-минутной ходьбы (р=0,291), максимально достигнутой мощности нагрузки (р=0,978) и пиковому потреблению кислорода (р=0,098) при проведении спировелоэргометрической пробы.
Для определения факторов и показателей, ассоциированных с развитием МН 3-4 ст. после эндоваскулярной коррекции МН, пациенты с КМП ретроспективно были распределены в подгруппы: 1а -МН 0-2 степени через 12 месяцев после имплантации системы МйгаСУр (п=32); 1б -МН 3-4 степени через 12 месяцев после имплантации системы МйгаСВр (п=11).
Количественные переменные представлены в виде медианы и интерквартиль-ного размаха (Ме UQ)), номинальные данные - в виде относительной частоты, выраженной в процентах. Значимость различий групп и подгрупп оценивали с помощью критерия Манна - Уитни. Количественную оценку величины межгрупповых различий показателей проводили по относительному размеру эффекта: ги для количественных переменных (метод Х. Вендта, 1972 г.), w-коэффициент Коэна для бинарных переменных. Полученный размер эффекта интерпретировали по критериям, предложенным Д. Коэном (1988 г.): ги <0,50 - малый (слабый) эффект, ги - 0,50-0,79 - средний эффект, ги >0,80 - большой (сильный) эффект. Для изучения связи количественной и бинарной переменных использовали точечно-бисериальный коэффициент корреляции (грЬ). При анализе полученных результатов применяли ROC-анализ с вычислением площади под ROC-кривой
(AUC) и определением оптимального порога отсечения (cut-off) значений тестируемой переменной. Величина критического уровня значимости (р) для всех критериев и тестов принималась равной 0,05.
Результаты и обсуждение
Непосредственно после хирургического лечения (ХЛ) выявлено 21,5% случаев ОМР 2 степени с регургитирующим объемом 20 (15-25) мл (рис. 1). После эндоваскулярного лечения (ЭЛ) частота ОМР составила 37,3% (рис. 2). Наличие ОМР 2 степени считается приемлемой согласно рекомендациям клапанной коррекции 2017 года. Несмотря на то, что по доле случаев ОМР группы 1 и 2 различались при уровне значимости (р), равном 0,045, значение w-коэффициента Коэна 0,08 указывало на отсутствии статистического эффекта различия групп 1 и 2 по данному показателю. При этом прогрес-сирование ОМР чаще наблюдалось после имплантации системы MitraClip (37,0% по сравнению с 8,0% среди пациентов с ОМР после ХЛ, р=0,025, w=0,58).
Возврат МН 3-4 ст. к 12 месяцу наблюдения после ее эндоваскулярного и хирургического устранения зарегистрирован соответственно у 11,6% и 14,7% пациентов. Группы исследования не различались по доле случаев рецидива выраженной МН (р=0,616). С учетом про-грессирования и рецидива митральной регургитации после интервенционного и хирургического лечения МН развилась до 3-4 степени соответственно у 25,6% и 19,0% пациентов (р=0,361).
Клинические исходы в течение 24 месяцев после установки системы МКгаСНр и пластики МК достигнуты соответственно у 32,5% и 25,0% пациентов (р=0,346). На долю кардиальных смертей приходилось 16,3% в группе 1 и 9,5% в группе 2 (р=0,232). Не выявлено межгрупповых различий по частоте случаев наступления конечной точки в первые 12 месяцев после хирургического или интервенционного вмешательства на МК (р=0,229) (рис. 3). При этом отмечены разнонаправленные изменения данного
Частота неблагоприятных клинических исходов в течение 24 месяцев после эндоваскулярного и хирургического лечения МН у пациентов с КМП
уубЩЩаи Дооперационные показатели у пациентов с КМП, связанные с различным течением заболевания после установки MitraClip (Ме (LQ; UQ))
Показатель Митральная недостаточность 3-4 ст. через 12 месяцев после ЭЛ р Величина различий (размер эффекта, ги)
нет (подгруппа 1а) да (подгруппа 1б)
Объем ТР мл 0,5 (0; 15) 19 (0; 35) 0,036 0,43
Диаметр кольца ТК, мм 32 (29; 35) 41 (34; 43) 0,002 0,63
ПП поперечный размер, мм 42 (38; 47) 46 (44; 53) 0,019 0,51
ПЖ поперечный размер, мм 39 (36; 43) 45 (39; 55) 0,018 0,50
ДЛА, мм рт. ст. 31 (26; 35) 38 (31; 59) 0,016 0,53
показателя в группах исследования в период от 12 до 24 месяцев (увеличения частоты клинических исходов в группе 1 (с 11,6% до 20,9%) и их уменьшение в группе 2 (с 19,8% до 5,2%)). В результате к 24 месяцу наблюдения в группе ЭЛ неблагоприятных клинических исходов было больше, чем в группе ХЛ (р=0,003). Частота наступления конечных точек была тесно связана с развитием МН 3-4 степени в течение 12 месяцев после эндоваскуляр-ной (грЬ=0,69, р=0,013) и хирургической коррекции МН (грЬ=0,76, р<0,001).
Сравнительный анализ подгрупп, сформированных по наличию и отсутствию выраженной МН через 12 месяцев после ЭЛ, по дооперационным характеристикам клапанного аппарата сердца показал, что подгруппы 1а и 1б статистически значимо различались лишь по исходным параметрам ТК (табл. 1). Медианы объема ТР и диаметра кольца ТК были выше у пациентов с развитием МН 3-4 ст. после ЭЛ (р=0,036 и р=0,002 соответственно). При этом диаметр кольца ТК характеризовался большей величиной различий подгрупп: ги для данного показателя составил 0,63, что соответствовало среднему размеру эффекта, в то время как ги для объема ТР был равен 0,43, что интерпретировалось как малый эффект. Не выявлено значимых различий подгрупп по предоперационным параметрам ЛП, отмечена лишь тенденция к более высоким значениям в подгруппе 1б продольного размера (70 (64; 79) мм по сравнению с 65 (59; 71) мм в подгруппе 1а, р=0,058), объема ЛП (147 (110; 199) мл по сравнению с 114 (95; 160) мл в подгруппе 1а, р=0,076) и индекса объема ЛП (75 (59; 104) по сравнению с 60 (48; 75) в подгруппе 1а, р=0,059). До интервенционного лечения МН подгруппы 1а и 1б были сопоставимы и по эхокардиографическим показателям, отражающим состояние, геометрию и функцию ЛЖ (р>0,050). При этом выявлены достоверные различия подгрупп 1а и 1б по некоторым эхокардиографическим по-
казателям правых отделов сердца. Так, ПП и ПЖ в поперечном размере были больше в подгруппе 1б (р=0,019 и р=0,018 соответственно). Сопоставимы были данные показатели и по величине различий подгрупп (ги=0,51 и ги=0,50, что соответствовало среднему размеру эффекта). Следует отметить, что согласно значениям медианы и квартилей, как минимум, у 50% всех пациентов исходный размер ПП1 находился в референсном интервале (26-44 мм) или незначительно превышал его верхнюю границу. Аналогичные результаты получены и по размеру ПЖ1. С увеличением размеров ПП и ПЖ сопряжено и повышение ДЛА (р=0,016, ги=0,53).
Не наблюдалось различий показателей в подгруппах 1а и 1б по стартовым значениям клинико-функциональных тестов: пройденной дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (соответственно 283 (260; 300) м и 300 (250; 300) м, р=0,945) и пикового потребления кислорода при
проведении велоэргометрической пробы (соответственно 11,2 (9,8; 12,4) мл/кг/ мин и 11,0 (9,9; 12,2) мл/кг/мин, р=0,920). Различия по уровню NT-pгoBNP лишь приближались к статистической значимости (соответственно 1906 (1273; 2608) пг/мл и 2879 (1820; 3643) пг/мл, р=0,058). Отсутствие достоверности различий может быть обусловлено существенной вариабельностью концентрации кардиомаркера: коэффициенты вариации составили 51% в подгруппе 1а и 75% - в подгруппе 1б.
Определение дооперационных критериев, ассоциированных с развитием выраженной МН в течение 12 месяцев после эндоваскулярного лечения МН, из числа отобранных на этапе сравнительного анализа переменных осуществляли с помощью ROC-анализа. Критериями отбора показателей, значимых для классификации пациентов подгрупп 1а и 1б, были среднее значение площади под ROC-кривой (АиС) и значения границ его 95% ДИ более 0,60, что соответствовало удовлетворительному качеству разделения по экспертной шкале для площади под ROC-кривой. Из 5 анализируемых переменных наилучшие параметры ROC-кривой имели 4 показателя: диаметр кольца ТК (АиС = 0,82 (95% ДИ 0,67-0,976)), поперечный размер ПП (АиС = 0,74 (95% ДИ 0,60-0,90)), поперечный размер ПЖ (АиС = 0,76 (95% ДИ 0,61-0,93)), ДЛА (АиС = 0,75 (95% ДИ 0,62-0,91)) (рис. 4). У показателя объема ТР 95% ДИ для АиС имел значение ниже допустимого 0,60, поэтому данный па-
ROC-кривые для показателей, ассоциированных с развитием выраженной МН через 12 месяцев после имплантации системы MitraClip
1,0
0,3
0,6
0,4
£
0,2
0,0
/// -7 / / / /
/ / / / /
/(К / / / / /
1 1 / /
1/ /
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
1 - Специфичность
-Дна метрК ольцаТК -ПП1
-ПЖ1 "ДЛА
—Референсная линия
№11 • 2022
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
ОаблИЕнВ Пороговые значения дооперационных показателей, ассоциированных с МН 3-4 степени к 12 месяцу после установки МйгаСИр пациентам с КМП
Показатель Пороговое значение (cut-off) Чувствительность, % Специфичность, %
Диаметр кольца TK, мм 35 73 71
ПП1, мм 45 73 64
ПЖ1, мм 43 73 71
ДЛA, мм рт. ст. 35 64 74
уИЦаН Соответствие
дооперационных показателей у пациентов с КМП рекомендуемым для эндоваскулярного лечения МН
Показатель Ме (95% ДИ)
ФВ ЛЖ, % 30 (29-32)
KOP ЛЖ, мм 62 (59-64)
ФВ ПЖ, % 48 (46-51)
ФИП 37 (35-38)
Объем TP мл 10 (7-14)
ДЛA, мм.рт.ст. 31 (30-38)
раметр был исключен из последующего анализа.
В итоге комплекс количественных показателей, соответствующих качеству классификации не ниже удовлетворительного, включал диаметр кольца ТК, поперечные размеры ПП и ПЖ, ДЛА. Для указанных переменных были определены пороговые значения (cut-off), наиболее эффективно разделяющие пациентов с наличием и отсутствием выраженной МН через 12 месяцев после ЭЛ (табл. 2). Наилучшим считали cut-off с оптимальным соотношением верно классифицированных случаев наличия и отсутствия МН 3-4 ст., что соответствовало максимальной сумме и минимальной абсолютной величине разности значений чувствительности и специфичности. Допустимым считали cut-off с чувствительностью или специфичностью >70%. Оптимальное соотношение чувствительности и специфичности порога разделения имели показатели диаметра кольца ТК (Ч - 73%, С - 71%) и поперечного размера ПЖ (ч - 73%, С - 71%). Для поперечного размера ПП характерно большее значение чувствительности (73%), чем специфичности (64%) cut-off. Показатель ДЛА, наоборот, был более информативен для классификации случаев отсутствия выраженной МН через 12 месяцев после ЭЛ, о чем свидетельствовали характеристики его порога разделения (Ч - 64%, С - 74%).
По результатам ROC-анализа и с учетом корреляций переменных, величины различий подгрупп 1а и 1б наибольшую ценность в прогнозировании развития МН 3-4 ст. через 12 месяцев после эндоваску-лярного лечения МН продемонстрировали следующие показатели: диаметр кольца ТК >35 мм, поперечный размер ПП >45 мм, поперечный размер ПЖ >43 мм, ДЛА >35 мм рт. ст.
В данном исследовании, начатом в 2019 году, отбор пациентов на эндова-скулярное лечение МН осуществлялся согласно инструкции по применению системы MitraClip, в которой учтены лишь анатомические особенности МК. В новых Рекомендациях ESC 2021 года предложены эхокардиографические параметры для применения методики эндоваску-лярной реконструкции МК у пациентов с вторичной МН: ФВ ЛЖ >20%, КСР ЛЖ <70 мм, ДЛА <70 мм рт. ст., отсутствие тяжелой дисфункции ПЖ и выраженной трикуспидальной недостаточности [1, 6, 7]. Следует отметить, что величины данных показателей у пациентов с КМП, включенных в наше исследование, соответствовали рекомендуемым, что подтверждают значения 95% доверительных интервалов, представленные в таблице 3.
Был проведен анализ частоты развития выраженной МН после имплантации системы MitraClip в зависимости от наличия и отсутствия у пациентов факторов риска персистирования/возврата МРвыделенных в данном исследовании. При их отсутствии МР после клипирования МК не выявлялась или была не более 2 степени. При наличии у пациентов 1-3 или всех 4 критериев частота возврата выраженной МН составила соответственно 25,0% и 83,3% (р=0,014).
Заключение
1. У пациентов с КМП эндоваску-лярный метод лечения вторичной МН сопоставим с пластикой МК по частоте достижения конечных точек исследования (лист ожидания ТС, ТС, смерть от кардиальных причин) в первые 12 ме-
сяцев после вмешательства на МК (11,6% и 19,8% соответственно, р=0,229). Неблагоприятные клинические исходы сопряжены с развитием МН 3-4 степени после эндоваскулярной (rpb=0,69, р=0,013) и хирургической коррекции МН (r b=0,76, р<0,001).
2. Развитие выраженной МН в течение 12 месяцев после клипирования МК ассоциировано с предоперационным состоянием ТК (расширение кольца (р=0,002, ru=0,63) с увеличением объема регургитации (р=0,036, ru=0,43) и правых камер сердца (увеличение в поперечном размере предсердия (р=0,019, ru=0,51) и желудочка (р=0,018, ru=0,50)), а также повышенным ДЛА (р=0,016, ru=0,53).
3. У пациентов с КМП дооперационны-ми факторами риска развития выраженной МН после имплантации системы MitraClip являются: диаметр кольца ТК >35 мм, поперечный размер ПП >45 мм, поперечный размер ПЖ >43 мм, ДЛА >35 мм рт. ст.
4. При сочетании всех выделенных факторов риска персистирования/воз-врата МР значительно увеличивается частота МН 3-4 степени к 12 месяцу после установки устройства MitraClip: 83,3% по сравнению с 25% при наличии 1-3 факторов (р=0,014). При отсутствии факторов риска МР после клипирования митральная регургитация не выявлялась или была не более 2 степени.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. The Task Force for the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) / H. Baumgartner [et al.] // Rev. Esp. de Cardiol. - 2017. - Vol.71, N2. - Р.110.
2. Feldman T, Kar S., Rinaldi M., et al. // J Am Coll Cardiol. -2009. - Vol.54, N8. - P.686-694. PMID: 19679246.
3. Feldman T, Kar S., Elmariah S., et al. // J Am Coll Cardiol. - 2015. - Vol.66, N25. - P.2844-2854. PMID: 26718672. https://doi.org/10.1016/]. jacc.2015.10.018 28
4. Glower D.D., Kar S., Trento A., et al. // J Am Coll Cardiol. -2014. - Vol.64, N2. - P.172-181. PMID: 25011722.
5. Stone G.W., Lindenfeld J., Abraham WT., et al. // N Engl J Med. - 2018. - Vol.379, N24. - P.2307-2318. PMID: 30280640. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1806640
6. Silbiger J.J. // Am. Heart J. - 2012. - Vol.164, N2. -P.163-176.
7. Андрианова А.М., Саидова М.А. // Лечеб. дело. - 2015. - №3. - С.93-102.
8. Копьева К.В., Гракова Е.В., Тепляков А.Т. // Комплекс. проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2018. - Т.7, №1. - С.94-101.
9. Wood P. // Br. Med. J. - 1954. - Vol.1, N4870. -P.1113-1124.
10. Antunes M.J., Barlow J.B. // Heart. - 2007. -Vol.93, N2. - Р.271-276.
Поступила 29.07.2022г.
