CC BY
1Scholarly Publisher RS Global Sp. z O.O.
ISNI: 0000 0004 8495 2390
Dolna 17, Warsaw, Poland 00-773 Tel: +48 226 0 227 03 Email: [email protected]
JOURNAL p-ISSN e-ISSN PUBLISHER
World Science
2413-1032
2414-6404
RS Global Sp. z O.O., Poland
ARTICLE TITLE AUTHOR(S)
ARTICLE INFO DOI
RECEIVED ACCEPTED PUBLISHED
EFFECTIVENESS OF DAPAGLIFLOZIN IN PATIENTS
WITH CHRONIC HEART FAILURE
Лядова Т.1., Вовк К.В., Власенко О.О., Шерстюк Л.Л.,
Кратенко Г.С., Мартиненко М.В..
Лядова Т.1., Вовк К.В., Власенко О.О., Шерстюк Л.Л.,
Кратенко Г.С., Мартиненко М.В.. (2023) Effectiveness of
Dapagliflozin in Patients with Chronic Heart Failure. World
Science. 1(79). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30032023/7957
https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30032023/7957 05 February 2023 23 March 2023 25 March 2023
LICENSE
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
© The author(s) 2023. This publication is an open access article.
EFFECTIVENESS OF DAPAGLIFLOZIN IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE
Лядова T.I.
д.мед.н., Хартвський нащональнийуниверситет 1мен1 В.Н. Каразта, Украгна, м. Хартв Вовк К.В.
к.мед.н., Хартвський нащональнийуниверситет 1мен1 В.Н. Каразта, Украгна, м. Харшв Власенко О. О.
к.мед.н, Хартвський нацюнальнийуниверситет 1мен1 В.Н. Каразта, Украгна, м. Хартв Шерстюк Л.Л.
к.мед.н., Хартвський нащональнийуниверситет 1мен1 В.Н. Каразта, Украгна, м. Хартв Кратенко Г.С.
к.мед.н., Хартвський нащональнийуниверситет 1мен1 В.Н. Каразта, Украгна, м. Хартв Мартиненко М.В.
ас., Хартвський нац^ональний университет 1мен1 В.Н. Каразта, Украгна, м. Хартв DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30032023/7957
ABSTRACT
CHF is a chronic progressive disease. Today in the world there are approximately 64 million patients with CHF. The disease is associated with significant morbidity and mortality. CHF is the leading cause of hospital admissions among people over 65 years of age, placing a significant burden on the health care system and economic burden. Experts identify several main categories of heart failure, using the LVEF assessment as an indicator of heart contractility: heart failure with low EF (LVEF < 40%), HF with moderately reduced EF (LVEF 41-49%) and HF with preserved EF (LVEF > 50%). Approximately half of all patients with CHF have HFrEF or HFpEF, a population of patients for whom a limited set of therapeutic options are currently available. Thanks to effect on prognosis and symptoms in patients with CHF with low EF (LVEF < 40%), a favorable safety profile and ease of use (reception 1 time / day and no dose titration necessary), dapagliflozin may be considered as an addition to the standard therapy to reduce the severity of symptoms, improve the prognosis of survival incidence and reduction in the number of future hospitalizations in connection with CHF.
Citation: Лядова Т.1., Вовк К.В., Власенко О.О., Шерстюк Л.Л., Кратенко Г.С., Мартиненко М.В.. (2023) Effectiveness of Dapagliflozin in Patients with Chronic Heart Failure. World Science. 1(79). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30032023/7957
Copyright: © 2023 Лядова Т.1., Вовк К.В., Власенко О.О., Шерстюк Л.Л., Кратенко Г.С., Мартиненко М.В.. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
ARTICLE INFO
Received: 05 February 2023 Accepted: 23 March 2023 Published: 25 March 2023
KEYWORDS
Chronic Heart Failure, Low Left Ventricular Ejection Fraction, Dapagliflozin.
Актуальшсть.
Хрошчна серцева недостатшсть (ХСН) — це патолопчний стан, при якому серце не забезпечуе органи i тканини необхщною кiлькiстю кровi вiдповiдно до метаболiчних потреб тканин. ХСН може бути клшчно манiфестною (задишка, набряки, крештащя у легенях тощо) та безсимптомною (виявляеться при iнструментальному дослщженш серця). Дiагноз ХСН може бути складним, оскiльки жоден симптом або клшчна ознака не е патогномошчною лише для да1 ного синдрому. Середнш показник ХСН серед дорослого населення становить вiд 1,5 до 5,5%. З вшом поширенiсть ХСН прогресивно зростае, становлячи 10% i бiльше серед осiб вiком понад 70 роюв. Захворюванiсть коливаеться вщ 150 до 500 випадкiв на 100 тис. населення, причому серед ошб вiком понад 45 роюв цей показник кожнi 10 роюв подвоюеться. Прогноз хворих iз ктшчними проявами ХСН дуже серйозний, бшьше половини таких пацiентiв помирае протягом подальших 5 рокiв. Приблизно половина пащенпв з ХСН мають низьку фракщю викиду лiвого шлуночка (нФВЛШ) <40% [1]. Пацiенти з нФВЛШ характеризуються бiльш поганим прогнозом переб^у захворювання у порiвняннi з пащентами з нормальною фракцiею викиду. Загалом, на даний момент не юнуе терапи, що вилiковуе ХСН. Тому, пошук нових класiв препаратiв та оптимальних схем лiкування ХСН е прюритетним напрямком терапи цього захворювання у вшх крашах свiту [2].
Мехашзм дп ШГЛТ-2
Мехашзм ди ще1 групи препаратiв пов'язаний з блокадою натрш-глюкозного ко-транспортера 2 типу (НГЛТ-2). НГЛТ-2 експресуеться в епiтелiальних клiтинах початкового вщдшу проксимального канальця нефрону i вщповщае за реабсорбцiю глюкози iз просвггу ниркових канальцiв. У пацiентiв з цукровим дiабетом (ЦД) 2 типу реабсорбщя глюкози продовжуеться, незважаючи на гшергакемда. Дапаглiфлозин е лiкарським препаратом iз групи iНГЛТ-2 i рашше призначався лише для лiкування ЦД 2 типу як монотератя або комбшована терапи. Дапаглiфлозин зменшуе реабсорбщю глюкози, пiдвищуе И видiлення iз сечею, що веде до зниження концентраци глюкози в кровi натщесерце i пiсля 1ж1. Дапаглiфлозин не викликае вплив на продукщю ендогенно! глюкози у вiдповiдь на викликану ним гшоглшемда. Застосування супроводжуеться слабким дiуретичним i транзиторним натрiйуретичним ефектами [3].
Сприятливий вплив iНГЛТ-2 на серцево-судинну систему та нирки можуть бути пояснеш як глюкозурiею (негативний баланс калорш, зниження обсягу жирово1 тканини, включаючи епiкардiальний жир, зменшення глюкозотоксичностi, зниження концентраци маркерiв запалення та фiброзу у плазмi, урикозури, зсуву кардiоренального метаболiзму вiд окислення жирних кислот та глюкози для використання кетонових тiл), так i натрiйурезом (зменшення обсягу плазми, перед- та постнавантаження на серце, зниження артерiального тиску i жорсткостi артерiальноl стiнки, вiдновлення тубулогломерулярного зворотного зв'язку, зменшення штрагломерулярного тиску та клубочково1 гшерфшьтраци) [4].
Внутр1кл1тинн1 ефекти шг1б1тор1в натр1й-глюкозного контранспортера 2-го типу.
Метабол1чш ефекти.
Мiокард здорових ошб володiе унiкальною метаболiчною гнучкiстю, що виявляеться у здатносп використовувати рiзнi енергетичнi субстрати для синтезу молекул аденозинтрифосфату (АТФ), включаючи глюкозу, жирш кислоти, кетоновi тiла та амшокислоти. Однак у фiзiологiчних умовах до 90% молекул АТФ, синтезованих мюкардом, утворюеться за допомогою окислення жирних кислот та вуглеводiв. При розвитку ЦД2 та ХСН метаболiчна гнучюсть кардюмюципв порушуеться: знижуеться окислення жирних кислот та глюкози, зменшуеться споживання глюкози, збiльшуеться залежнiсть вiд альтернативних джерел енергИ, таких як кетоновi тiла та амiнокислоти [5]. Вщомо, що iНГЛТ-2 здатнi збiльшувати продукщю кетонових тш, зокрема - Р-пдроксибутирату [6], внаслiдок пiдвищення рiвня глюкагону ^ можливо, за рахунок зниження екскреци кетонових тiл нирками. На пiдставi отриманих даних була запропоновано гiпотезу, згiдно з якою нова група цукрознижувальних препаратiв може покращувати енергетичний обмiн кардiомiоцитiв за наявносп ХСН. Активацiя синтезу молекул АТФ завдяки окисленню кетонових тш на тлi терапil iНГЛТ-2 збiльшуе ефективнють скорочувально1 функцil мiокарда [7]. Однак ниш переконливих доказiв ц1е1
гшотези не отримано. Проте результати дослщжень на тваринах показали, що застосування емпамфлозина у свиней, яю не страждають на ЦД, наводить до зниження споживання кардiомiоцитами глюкози та збшьшення використання як енергетичних джерел кетонових тiл, вiльних жирних кислот та амшокислот, що призводить до полшшення систолiчноi функци мiокарда та зниження ремоделювання стiнки лiвого шлуночка [ 8]. Аналопчш результати були отримаш i в дослiдженнi з ощнки впливу емпаглiфлозину на енергетичний обмш у пацieнтiв з ЦД2 та наявшстю ССЗ. Так, через 1 мюяць терапп в плазмi кровi обстежених були пiдвищенi рiвнi ацилкар нiтину, що утворився в результат розпаду валiну, iзолейцину i лейцину, i бутирилкарнiтину, що свщчить про посилене використання кето- i глюкогенних амiнокислот, а також кетонових тш. Данi речовини можуть бути додатковими енергетичними субстратами для кардюмюциив [9].
Електролiтнi змiни.
iНГЛТ-2 здатш надавати позитивний вплив на функщю мiокарда за допомогою змiни вмюту електролiтiв у кардiомiоцитах [10]. Регулювання рiвня внутрiшньоклiтинного натрiю (Na+) та водню (H+) здiйснюeться завдяки робот натрiй-водневого обмiнника (NHE). В даний час щентифшовано 6 iзоформ NHE. У мiокардi основним пiдтипом NHE е NHE1, що представляе собою глшопротеш з молекулярною масою110 кДа. Цей обмшник витiсняе iони H+ в обмш на юни Na+ у спiввiдношеннi 1:1, що робить процес електронейтральним. Активнiсть даного процесу регулюеться численними факторами, в тому чи^ фосфорилювання ферментiв. 1снують переконливi докази того, що NHE опосередковуе пошкодження тканин пiд час процешв шеми та реперфузи. У той же час основним стимулом для активацп даного юнного транспортера е внутршньокттинний ацидоз, iндукований iшемiею. В умовах тканинного стресу виведення Na+ з кардiомiоциту обмежуеться, що призводить до тдвищення рiвня внутрiшньоклiтинного Na+ та змiни роботи натрiй-кальцiевого обмшника (Na+/Ca2+-обмiнника). Змiст внутрiшньоклiтинного Са2+ збiльшуеться, що сприяе запуску процешв загибелi кардiомiоциту [11]. Натрiй-водневий обмшник 3 тдтипу (NHE3) розташований в проксимальних ниркових канальцях. Зниження активност даного транспортера за допомогою ЩГЛТ-2 призводить до посилення натрiйурезу в проксимальних ниркових канальцях [12], що сприяе вщновленню гомеостазу Na+, порушеного у пацiентiв з ЦД2 та ХСН [13]. Таким чином, зниження всередиш клггинного рiвня Na+ за допомогою блокування NHE1 та NHE3 е важливим мехашзмом кардю- та нефропротекци iНГЛТ-2.
Дизайни дослiджень з використанням дапаглiфлозину.
У дослiдженнi DAPA-HF (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03036124) порiвнювали ефективнють дапаглiфлозину в дозi 10 мг i плацебо у пащенив зi стабiльною течiею ХСНнФВЛШ на додаток до стандартно! комбшовано! терапii захворювання, при цьому дiагноз ЦД 2 типу мали лише 42% учасниюв. У дослщженш взяли участь 4744 пащенти з медiаною спостереження 18,2 мю. До дослiдження включалися пащенти вшом старше 18 рокiв iз встановленим не менше 2 мю. назад документованим симптоматичним дiагнозом ХСНнФВЛШ (ФК NYHA II-IV), ФВЛШ <40%, N-кiнцевий фрагмент мозкового натрiйуретичного пептиду (NT-proBNP) >600 пг/мл (або у разi госпiталiзацii щодо ХСН протягом попередшх 12 мiс. NT proBNP >400 пг/мл), пацiенти отримували базову стандартну терапiю. Основнi критерii виключення - ЦД 1 типу, симптоми гшотонп або систолiчний артерiальний тиск <95 мм рт.ст., швидкiсть клу6очково! фiльтрацii (СКФ) нижче 30 мл/хв/1,73 м2. Середнiй вiк учасникiв становив 66 роюв. З супутнiх захворювань переважала артерiальна гiпертензiя (74% учасниюв), перенесений iнфаркт мiокарда (44%) та ЦД 2 типу (42%). Фiбриляцiю передсердь в анамнезi мали ~40% учасникiв [14].
OcHOBHi результати.
Оцшка ефективностi. Первинна кiнцева точка ощнки ефективносп була комбiнованою та включала госштатзащю щодо ХСН, звернення за невщкладною допомогою з приводу ХСН або смерть через серцево-судинш причини. Ключова вторинна кшцева точка включала госппатзащю з приводу ХСН та/або серцево-судинну смерть, додатковi вториннi точки: загальна кiлькiсть госпiталiзацiй у зв'язку з ХСН, включаючи повторш.
За результатами дослщження DAPA-HF було встановлено, що поди комбшовано1' первинно1' кшцево1 точки фшсувалися в rpyni, що приймали дапаглiфлозин статистично значно рiдше: у 16,3% (386 людина) vs 21,2% (502 особи), ставлення ризиюв (СР) становило 0,74, 95% довiрчий штервал (Д1) (0,65 0,85; Р<0,001) або зниження ризику наступу до - точки на 26%. Кшьюсть подш окремих компонентiв первинно1 кiнцевоï точки ефективносп також було нижче в груш дапагтфлозину: кiлькiсть госпiталiзацiй або невщкладних звернень щодо ХСН у груш дапагафлозину 237 (10,0%) vs 326 (13,7%) у груш плацебо, СР становило 0,70, 95% Д1 (0,59 0,83).
Результати ощнки вторинних кшцевих точок ефективносп були такими: кшьюсть померлих вiд серцево-судинних причин або госпiталiзованих у зв'язку з ХСН у груш дапагафлозину було статистично значимо нижче, шж у груш плацебо СР 0,75, 95% Д1 (0,650,85; Р<0,001), зниження вщносного ризику на 25%. Число померлих вщ будь-яких причин у груш дапагтфлозину було меншим, шж у грyпi плацебо - СР 0,83, 95% Д1 (0,71-0,97) або зниження на 17%. Вщмшностей у попршенш фyнкцiонyвання нирок зафiксовано не було — СР 0,71, 95% Д1 (0,44-1,16) [15].
Змша симптомiв та якостi життя на rai терапи також е важливим критерieм ефективностi призначаеться терапiï. У дослщженш DAPA HF змiни частоти та тяжкост таких симптомiв, як набряки, задишка, стомлюванiсть, ортопное, оцiнювалися при госпiталiзацiï та через 8 мю. терапiï за допомогою Канзаського опитувальника для хворих на кардiомiопатiю. Середня змiна за шкалою загальноï ощнки симптомiв у грyпi дапаглiфлозинy склала 6,1 (клiнiчно значущим вважаеться полшшення, на 5 балiв i бшьше), у той час як у груш плацебо середне змша склала 3,3 бали.
Таким чином, призначення дапагафлозину в середньому призводило до зниженню вираженостi симптомiв ХСН, в той час як на фош плацебо середне значення змiни не досягло клшчно1' значyщостi. Число учасниюв iз групи дапаглiфлозинy, досягли клшчно значущого полiпшення симптомiв ХСН, становило 58,3% порiвняно з 50,9% у груш плацебо (Д1 (1,081,23)), а число учасниюв iз ктшчно значущим погiршенням симптоматики ХСН у груш дапагафлозину навпаки, було меншим: 25,3% порiвняно з 32,9% (Д1 (0,78-0,90)).
Оцшка безпеки. Результати ощнки безпеки свщчать, що бiльшiсть показниюв у групах дапаглiфлозiна i плацебо були порiвнянними (статистично значних вщмшностей вiдсyтнi), включаючи такi небажанi явища, як гiповолемiя, переломи кiнцiвок, ампутащя кiнцiвок, значуща гiпоглiкемiя та дiабетичний кетоацидоз.
В ходi дослiдження було встановлено, що ризик подш комбшовано1' первинно1' кiнцевоï точки (госпiталiзацiя або звернення за невiдкладною допомогою з приводу ХСН або смерть вщ серцево-судинних причин) був нижче в груш дапагтфлозину, шж у груш плацебо. Серйозш небажанi явища з боку нирок у груш дапагафлозину спостерпалися статистично значуще рiдше, шж у грyпi плацебо (38 (1,6%) та 65 (2,7%), р = 0,009).
Таким чином, у ходi великого мiжнародного рандомiзованого плацебо-контрольованого дослщження DAPA-HF, за участю пацiентiв iз серцевою недостатнiстю зi зниженою ФВЛШ, ризик подiй комбiнованоï первинно1' кшцево1' точки (госпiталiзацiя або звернення за невщкладною допомогою з приводу ХСН або смерть вщ серцево-судинних причин) був нижче в груш дапагафлозину, шж у груш плацебо [16].
Оцшка серцево-судинно1' безпеки дапагафлозину проводилась у дослщженш DECLARE-TIMI-58 (Multicenter trial для оцшки ефекту dapagliflozin на the incidence of cardiovascular events), результати якого доповщали в 2019 р. Дiагноз атеросклеротичне серцево-судинне захворювання (АССЗ) було встановлено у 40,6% учасниюв, 59,4% учасниюв мали множиннi фактори ризику розвитку АССЗ. Дослщження DECLARE-TIMI-58 показало, що частота MACE статистично значимо не вiдрiзнялася в загальнш популяци дослiдження порiвняно з пацiентами, якi отримують плацебо (СР 0,93; 95% Д1 0,84-1,03; р= 0,17 для доказу "переваги"). Аналопчш результати були зафiксованi i в сyбаналiзi частоти MACE у шдгрупах пацiентiв iз встановленими АССЗ (СР 0,9; 95% Д1 0,79-1,02) та множинними факторами ризику АССЗ (СР 1,01; 95% Д1 0,86-1,2, р = 0,25 для порiвняння двох груп). Однак частота комбшовано1' кшцево1' точки, що включае в себе госпiталiзацiю з приводу ХСН та/або серцево-судинну смерть, знизилася на 17% у груш пащенпв, одержують дапагафлозин, порiвняно з групою плацебо (СР 0,83; 95% Д1 0,73-0,95; р = 0,005 для доказу «переваги»). Статистична
значимють виявлено переважно за рахунок зниження ризику госпiталiзацiй з приводу ХСН (СР 0,73; 95% Д1 0,61-0,88; р<0,001). У той самий час значного зменшення частоти серцево-судинно! смерт не було зафiксовано (СР 0,98; 95% Д1 0,82-1,17; р<0,001). Субаналiз дослiдження DECLARE-TIMI-58, проведений Furtado R.H.M. та ствавт., показав, що дапагафлозин значно знижуе ризик розвитку MACE та серцево-судинно! смертi або госштатзаци з приводу ХСН у пащенпв з ЦД2 та перенесеним 1М [17].
Дапаглiфлозин знижуе ризик серцево-судинно! смертi або погiршення перебiгу ХСН у пащенпв iз помiрно зниженою або збереженою фракцiею викиду лiвого шлуночка за результатами дослiдження DELIVER.
DELIVER - мiжнародне рандомiзоване подвшне слiпе плацебо-контрольоване порiвняльне дослiдження III фази, що проводиться в паралельних групах та розроблене для ощнки ефективност дапагафлозину в порiвняннi з плацебо при лшуванш пацiентiв iз ХСН з ФВЛШ бiльше 40% та супутшм ЦД2 або без нього. У дослщженш пацiенти отримували дапагафлозин 10 мг один раз на добу на додаток до стандартно! терапи. DELIVER - найбшьше на сьогодшшнш день ктшчне дослщження, до якого включенi пацiенти з ХСН та ФВЛШ бшьше 40% (6263 пащента) [18-19].
Результати дослщження DELIVER були представленi на конгрес Свропейського товариства кардiологiв (European Society of Cardiology Congress) 2022, що проходив з 26 по 29 серпня в Барселош, а також опублшоваш в журнал New England Journal of Medicine1. Зпдно з результатами дослщження DELIVER, дапаглiфлозин продемонстрував зниження ризику серцево-судинно! смертi або попршення перебiгу ХСН, яке визначалося як госштатзащя або невiдкладне поводження з ХСН, на 18% (ОР 0,82; 95% Д1, 0,73- 0,92;р<0.001 при медiанi спостереження у 2,3 роки). Продемонстровано стшку ефективнiсть дапагафлозину у всiх пiдгрупах пацiентiв. Зниження ризику серцево-судинно! смертi та попршення перебпу ХСН було вiдзначено у пащенпв незалежно вiд фракцп викиду лiвого шлуночка (ФВ Л111) Результати дослщження також продемонстрували покращення загально! оцiнки пацiентами симптомiв за тдсумками заповнення Канзаського опитувальника для пащенпв з кардiомiопатiею (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - KCCQ)1 [20-21].
Висновок.
Численнi клiнiчнi рандомiзованi дослiдження показали, що ЩГЛТ-2 е засобами для профшактики розвитку серцево-судинних подiй у пащенпв з ЦД2 та встановленим дiагнозом АСЗЗ, а також препаратами вибору для зниження ризику госпiталiзацiй з приводу ХСН у пащенпв iз ЦД2 незалежно вiд наявносн АССЗ. Отриманi результати пояснюються багатофакторним впливом ново! групи препаранв на функщонування CCC. В даний час найбшьш дослiдженими кардiопротективними механiзмами е гемодинамiчнi ефекти iНГЛТ-2, що характеризуются зниженням як перед навантаження, так i пост навантаження на мюкард, а також мехашзми зниження тиску, що чинить нефропротективну дiю. У той же час до перспективних i менш вивченим мехашзмам можна вщнести вплив описано! групи препаранв на концентрацiю маркерiв ССЗ, енергетичш та електролiтнi процеси, протiкають у кардюмюцитах. За даними лiтератури, позитивний вплив ЩГЛТ-2 на CCC обумовлен численними кардюпротективними ефектами дано! групи препаранв. Подальшi дослiдження допоможуть розширити спектр кардiопротективних механiзмiв iНГЛТ-2 як у пащенпв iз ЦД2, так i у ошб без порушень вуглеводного обмiну.
Виходячи з результат численних рандомiзованих дослiджень можна зробити висновок, що завдяки ефекту на прогноз та симптоматику у пащенпв з ХСНнФВ, сприятливим профшем безпеки та зручноси застосування (прийом 1 раз (10 мг) на добу та вщсутшсть необхщносн титрування дози) дапагафлозин може бути розглянутий як доповнення до стандартно! терапи з метою зменшення вираженосн симптомiв, полшшення прогнозу виразносн та зниження числа майбутшх госпiталiзацiй у зв'язку iз ХСН. До моменту реестрацiï нового свщчення члени Ради Експертiв вважають за доцiльне визначення дапаглiфлозину в дозi 10 мг 1 раз на добу у рамках зареестрованих показань пащентам з дiагностованим ЦД 2 типу зi швидкiстю клубочковоï фiльтрацiï вище 45 мл/хв/1,73 м2 i супутньою ХСНнФ.
REFERENCES
1. Di Angelantonio E, Kaptoge S, Wormser D, et al. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality. JAMA. 2015;314(1):52-60. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2015.7008.
2. Sarwar N, Gao P, Kondapally Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375: 2215-22. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60484-9.
3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2016;18(8):891-975. doi:10.1093/eurheartj/ehw128.
4. Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos GS, et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018; 20:853-872. https://doi.org/10.1002/ejhf. 1170.
5. Verma S. Potential Mechanisms of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor-Related Cardiovascular Benefits. Am J Cardiol. 2019;124 Suppl 1:S36-S44. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2019.10.028.
6. Verma S, McMurray JJV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologie 2018;61:2108-2117. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4670-7.
7. Gormsen LC, Svart M, Thomsen HH, et al. Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study. J Am Heart Assoc. 2017 6:e005066. https://doi.org/10.1161/JAHA. 116.005066.
8. Santos-Gallego CG, Requena-Ibanez JA, San Antonio R, et al. Empagliflozin ameliorates adverse left ventricular remodeling in nondiabetic heart failure by enhancing myocardial energetics. J Am Coll Cardiol. 2019;73:1931-44. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.01.056.
9. Kappel BA, Lehrke M, Schutt K, et al. Effect of empagliflozin on the metabolic signature of patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Circulation. 2017;136:969-72. https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.029166.
10. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Renal, metabolic and cardiovascular considerations of SGLT2 inhibition. Nat Rev Nephrol. 2017;13(1):11-26. https://doi.org/10.1038/nrneph.2016.170.
11. Karmazyn M, Gan XT, Humphreys RA, et al. The Myocardial Na+-H+ Exchange. Circulation Research. 1999;85(9):777-786. https://doi.org/10.1161/01.RES.85.9.777.
12. Gallo LA, Wright EM, Vallon V. Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: basic physiology and consequences. Diab Vasc Dis Res. 2015;12:78-89. https://doi.org/10.1177/1479164114561992.
13. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in Type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925.
14. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. The Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) trial: baseline characteristics. European Journal of Heart Failure. 2019;21(11). doi:10.1002/ejhf.1548
15. McMurray JJV, Solomon S, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med. Mass Medical Soc. 2019;381(21):1995- 2008. doi:10.1056/NEJMoa1911303.
16. Kosiborod MN, Jhund PS, Docherty KF, et al. Effects of dapagliflozin on symptoms, function and quality of life in patients with heart failure and reduced ejection fraction: results from the DAPA-HF Trial. Circulation. 2019; 141:90-9. doi:10.1161/CIRCULATI0NAHA.119.044138.
17. Furtado RHM, Bonaca MP, Raz I, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and prior myocardial infarction: a sub-analysis from DECLARE TIMI-58 trial. Circulation. 2019;139:2516-27. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA. 119.039996
18. Adamson C, Kondo T, Jhund PS, et al. Dapagliflozin for heart failure according to body mass index: the DELIVER trial. Eur Heart J 2022;43:4406-17
19. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al., on behalf of the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2022;387:1089-98.
20. Editorial: Margulies KB. DELIVERing Progress in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2022;387:1138-40
21. Butt JH, Jhund PS, Belohlavek J, et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin According to Frailty in Patients With Heart Failure: A Prespecified Analysis of the DELIVER Trial. Circulation 2022;146:1210-24.
