CC BY
12кардиология
23
борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)". Подпрограмма "Артериальная гипертония"».
2. Шальнова СА Эпидемиология артериальной гипертонии. Руководство по артериальной гипертонии. М: Media Medica. 2005; 79-95.
3. Волкова ЭГ,Левашев С.Ю., Козлов АВ. и др. Распространенность артериальной гипертонии и курение среди населения Челябинской области. Популяционное здоровье. 2004; 1 (1): 18-21.
4. Guidelines for the Manadgement of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the Europen Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). JHypertens 2007; 25: 1105-87.
5. Чазова ИЕ, Ратова ЛГ. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М: Media Medica, 2007.
6. Флетчер Р., Флетчер C, Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М: Медиа Сфера, 1998.
7. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the Score project. Eur Heart J 2003; 24:987-1003.
8. Волкова ЭГ, Левашев С.Ю., Ободзинская ТА и др. Эпидемиологическое популяционное исследование распространенности основных факторов риска среди населения Челябинской области. Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования. Челябинск. 2003; 5:2-9.
9. Волкова ЭГ, Левашев С.Ю., Гильманшина ДР. и др. Распространенность артериальной гипертонии и избыточной массы тела в городской и сельской популяции населения Челябинской области (по результатам репрезентативной выборки). Новые техно-
логии профилактики, диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Челябинск. 2002; 7:5-8.
10. Оганов РГ, Волкова ЭГ, Григоричева ЕА и др. Гипертоническое сердце. М: Боргес, 2008.
11. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипер-тензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М, 2004.
12. Turnbull F, Neal B, Chalmers S et al. Effect of Different Blood Pressure-Lowering Regimens on Major Cardiovascular Events in Individualis With and Without Diabetus Melitus. Arch Intern Med 2005; 165:1410-9.
13. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Lancet 2004; 24 (9405): 332-64.
14. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. CaricPrin Limited 2005; 108.
15. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P. Effect of antigipertensive agents on cardiovascular events in patient with coronary disease and normal blood pressure The Camelot study a randomized controlled trial. 1AMA 2004; 292: 2217-26.
16. Pitt B, Byington R, Furberg C et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-10.
17. Mason RP, Walter MF, Trumbore MW et al. Membrane antioxidant effects of the charged digidropyridine calcium antagonist amlodipine. I Mol Cel Cardiol 1990; 31: 275-81.
18. Панов Р.Ю., Волкова ЭГ,Минцер Р.З. и др. Профилактика преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди населения трудоспособного возраста на территории Челябинской области. Последипломн. мед. образован. и наука. 2008; 3: 17-23.
Доказательная база применения амподипина при лечении артериальной гипертензии
С.В.Недогода, У.А.Брель
Волгоградский государственный медицинский университет
В настоящее время амлодипин - представитель антагонистов кальция из подгруппы дигидропиридинов, прочно занял одну из лидирующих позиций среди большого числа антигипертензивных препаратов [1, 2]. Это обусловлено не только клинико-фармакологическими особенностями препарата [3-9], но и имеющейся в настоящее время его доказательной базой применения при артериальной гипертензии.
В механизме действия дигидропиридиновых антагонистов кальция основной является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от неди-гидропиридиновых антагонистов кальция - верапамила и дилтиазема - дигидропиридиновые антагонисты кальция в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения [10].
Амлодипин обладает очень длительным периодом полувыведения (35-45 ч), что гарантирует поддержание постоянного уровня его концентрации в крови. По этой же причине на амлодипине гораздо реже возникают побочные эффекты, типичные для короткодействующих антагонистов кальция [11, 12].
К несомненным достоинствам амлодипина можно отнести наличие у него антиангинального эффекта, подтвержденного результатами исследования CAPE [13, 14] у больных со стабильной стенокардией напряжения [6, 15-19].
Наиболее важными с позиций доказательной медицины по применению амлодипина при артериальной ги-пертензии стали исследования:
• TOMHS, в котором сравнивалась эффективность различных классов гипотензивных препаратов у больных с мягкой артериальной гипертензией. При одинаковой эффективности с p-блокаторами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и
а-адреноблокаторами [20] амлодипин обеспечивал наилучшую приверженность пациентов к лечению;
• ALLHAT, которое убедительно продемонстрировало эффективность и безопасность амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией при сравнении с диуретиком и ИАПФ;
• VALUE, в которое было включено 15 245 больных артериальной гипертензией старше 50 лет, имевших повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений [21], продемонстрировало, что гипотензивный эффект амло-дипина более выражен, особенно в первые месяцы лечения по сравнению с валсартаном;
• ASCOT-BPLA, в котором сравнивалось влияние двух терапевтических тактик на частоту развития сердечнососудистых осложнений у 19 257 пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [22]. Пациенты одной группы получали амлодипин 5-10 мг/сут, к которому при необходимости добавлялся периндоприл в дозе 4-8 мг/сут (терапия, основанная на амлодипине, n=9639), другой - атенолол 50-100 мг/сут, к которому при необходимости добавлялся тиазидный диуретик бендрофлу-метиазид 1,25-2,5 мг/сут (терапия, основанная на атено-лоле, n=9618). Было доказано, что при сравнении двух тактик лечения при одинаковом количестве первичных конечных точек терапия, основанная на амлодипине, привела к достоверному снижению частоты фатальных и нефатальных инсультов, общих сердечно-сосудистых исходов или процедур реваскуляризации, общей смертности и частоты развития новых случаев сахарного диабета и почечной недостаточности.
Еще одним несомненным достоинством амлодипина является тот факт, что он убедительно доказал наличие у него антиатеросклеротического эффекта. Убедительным подтверждением этого факта являются результаты следующих исследований:
Рис. 1. Изменение размеров атеросклеротической бляшки
на различных режимах терапии по данным
внутрисосудистого УЗИ.
CAMELOT - REVERSAL - - ASTERIOD
REVERSAL ASTEROID CAMELOT
502 пациента, 349 пациентов, 428 пациентов,
56 лет 58,2 года 57 лет
Симптомы ИБС ИБС (>20% сужения),
ИБС+ЛПНП (>20% сужения) 81% - статины
Аторвастатин 80 мг/ Розувастатин 40 мг Эналаприл 20 мг
Правастатин 40 мг /Амлодипин10 мг
18 мес 24 мес 24 мес
ЛПНП: аторва ЛПНП: 53%
-46%/права -25%
Изменение ОБ: Изменение ОБ: Изменение ОБ:
аторва -0,4%/права -0,79% +0,6%/+0,2%
+4,7% (при АД)
Примечание. ЛПНП - липопротеины низкой плотности; аторва -
аторвастатин; права - правастатин; АД - артериальное
давление; ОБ - объем атеросклеротической бляшки.
Влияние амлодипина на частоту рестенозов в исследовании CAPARES
Показатель
Амлодипин Плацебо
• PREVENT, в котором амлодипин назначался больным с ишемической болезнью сердца (ИБС) в течение 3 лет и оценивалось его влияние на течение атеросклероза коронарных и сонных артерий [23, 24]. Было показано, что при сравнении с плацебо амлодипин достоверно уменьшает толщину интимы-медии сонных артерий, снижает частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и необходимости оперативных вмешательств на коронарных артериях;
• CAMELOT, в котором 1991 пациент, страдающий хронической ИБС без сопутствующей артериальной гипер-тензии и ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях [25], на фоне современной терапии (большинство получали ацетилсалициловую кислоту, ß-адреноблокаторы и статины) дополнительно стал получать либо амлодипин (5-10 мг/сут), либо эналаприл (10-20 мг/сут), либо плацебо. Через 2 года наблюдения внутрисосудистое ультразвуковое исследование (УЗИ) выявило прогрессирование атеросклероза в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе применения эналаприла и отсутствие прогресси-рования атеросклероза в группе применения амлодипи-на.
Интересно, что сравнение этого субисследования CAMELOT с результатами других исследований, в которых использовалось внутрисосудистое УЗИ (рис. 1) указывает на то, что степень замедления прогрессирования атеросклероза на фоне амлодипина даже превосходит таковую на правастатине.
Исследование CAMELOT имеет принципиальное значение для дальнейшей оптимизации тактики лечения больных, страдающих хронической ИБС без артериальной гипертензии. Его результаты убедительно свидетельствуют о том, что добавление амлодипина к стандартной терапии ИБС может быть не менее обоснованным и логичным, чем добавление к ней ИАПФ, которое признано обязательным после окончания исследований HOPE и EUROPA, продемонстрировавших, что присоединение к стандартной терапии ИБС ИАПФ достоверно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом необходимо подчеркнуть, что результаты этих исследований были получены при использовании соответственно рамиприла и периндоприла, а не каких-либо иных ИАПФ, что часто бывает в условиях реальной клинической практики [26].
Исследование CAMELOT также вновь сделало актуальным вопрос об оптимальном целевом систолическом артериальном давлении (АД), при котором максимально замедляется прогрессирование атеросклероза. В настоящее время совокупные результаты исследований INVEST и
Количество пациентов 291 294
Смерть 1 1
Инфаркт миокарда 5 11
Аортокоронарное шунтирование 5 13 0,06
Повторная ТКАП 9 23 0,01
Больные с конечными точками 20 40 0,007
(суммарная конечная точка)
CAMELOT (в которых соответственно использовались антагонисты кальция верапамил и амлодипин) позволяют достаточно уверенно говорить о том, что оно должно быть ниже 140 мм рт. ст. Целесообразность его дальнейшего снижения до 120 мм рт. ст. требует проведения специально спланированных крупномасштабных клинических исследований с достижением различных уровней целевого АД, как это было, например, в исследовании HOT.
Исследование CAMELOT стало логичным этапом в изучении антиатеросклеротических эффектов амлодипина [16]. Важными для практического врача являются и результаты более раннего двойного слепого плацебо-конт-ролируемого исследования CAPARES (Coronary Angioplas-ty Amlodipine Restenosis Study), в котором оценивалось влияние амлодипина на частоту рестеноза после коронарной ангиопластики в сравнении с плацебо. Полученные результаты однозначно свидетельствуют о высокой эффективности амлодипина в профилактике рестенозов (см. таблицу).
Помимо всех перечисленных исследований важное, место в понимании роли амлодипина в лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией занимает исследование PRAISE, в котором препарат добавляли к стандартной терапии сердечной недостаточности у больных с выраженными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракция выброса менее 30%) и при этом не выявили негативного влияния на жесткие конечные точки. Естественно, это не означает, что амлодипин рекомендуется пациентам с хронической сердечной недостаточностью, но дает возможность и не драматизировать возможные негативные последствия его применения у этой категории пациентов [27].
Уже упоминавшееся выше исследование VALUE убедительно продемонстрировало необходимость и важность быстрого (в течение нескольких недель, а не нескольких месяцев, как считалось ранее) достижения целевых цифр АД. По этому показателю амлодипин существенно превосходил валcартан, но при этом было отмечено, что для этого было необходимо использовать несколько гипотензивных препаратов. Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT -62%, STOP-Hypertension - 66%, INVEST - 80%, LIFE - 92%) требуется назначение двух антигипертензивных препаратов и более. Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики. Так, по данным российского исследования АРГУС-2, в условиях реальной клинической практики пациенты, достигшие целевого уровня АД, получали в среднем 2,7 ан-тигипертензивных препарата.
В этой связи все больше возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии. В настоящее время большинству врачей хорошо известны оптимальные комбинации антигипертензивных препаратов: ИАПФ и диуретики, ß-адреноблокаторы и диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, антагонисты кальция и ИАПФ.
Новый всплеск интереса к последней комбинации был связан с результатами исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое убедительно по-
p
енокс
таблетки по 5 мг и 10 мг
амлодипин
Показания: Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными средствами). Стабильная и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала). Способ применения и дозы: Внутрь, начальная доза для лечения артериальной гипертензии и стенокардии составляет 5 мг препарата один раз в сутки. Доза максимально может быть увеличена до 10 мг однокр атно в сутки. Не требуется изменения дозы при одновременном назначении с тиазидными диуретиками, бета-блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Не требуется изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Противопоказания: Повышенная чувствительность к амлодипину. Упаковка: 30 таблеток по 5 и 10 мг.
За дополнительной информацией обращайтесь к производителю.
Представительство в РФ: 123022, г. Москва, ул. 2-я Звенигородская, д.13, стр. 41, эт. 5 Тел. (495) 739 66 00. Факс (495) 739 66 01. E-mail: [email protected] www.krka.ru
(^ KRKK
Наши инновации и опыт посвящены заботе о здоровье. Стремления, последовательность и накопленные знания компании подчинены единой цели -созданию эффективных и безопасных препаратов высочайшего качества.
Рис. 2. ASCOT: конечные точки.
Первичная
Нефатальный ИМ (с безбол.) + фатальная ИБС Вторичная
Нефатальный ИМ (без безбол.)+ фатальная ИБС Коронарные события СС-события и вмешательства Общая смертность
СС-смертность I-1
Фатальный и нефатальный инсульт I-
Фатальная и нефатальная сердечная I—
недостаточность
Третичные
Беэболевой им
Нестабильная стенокардия 1 '
Стабильная стенокардия
Заболевания периферических сосудов |-■—
Опасные для жизни аритмии 1-
Новые случаи сахарного диабета I—■—
Новые случаи хпн ^
Post hoc
Первичная кт коронарная реваскуляриэация СС-смертность + ИМ + инсульт
ОР (95% ДИ)
0,90(0,79-1,02)
0,87(0,76-1,00) 0,87 (0,79-0,96) 0,84 (0,78-0,90) 0,89 (0,81-0,99) 0.76 (0,66-0,90) 0,77 (0,66-0,89) 0,84(0,66-1,05)
1,27 (0,80-2,00) 0,68 (0,51-0,92) 0,98(0,81-1,19) 0,66 (0,52-0,81) 1,07(0,62-1,85) 0,70 (0,63-0,76) 0,86 (0,76-0,97)
0,86 (0,77-0,96) 0,84 (0,78-0,92)
0,50 0,70 1,00 1,45 2,00
Амлодипин ± периндоприл лучше
Атенолол ± тиазид лучше
Величина синего квадрата пропорциональна статистической достоверности
Примечание. ИМ - инфаркт миокарда; СС - сердечно-сосудистый; ХПН - хроническая почечная недостаточность.
казало, что комбинация амлодипин + периндоприл оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация атенолол + бен-дрофлуметиазид как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных с артериальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [22]. При этом частота побочных эффектов у пациентов, получавших амлодипин +
периндоприл, также была существенно меньше (рис. 2).
Интересно, что последующий анализ показал, что комбинация амлодипин + периндоприл достоверно улучшала эластичность крупных артерий (субисследование CAFE - Conduit Artery Functional Evaluation) (рис. 3, 4) и достоверно снижала риск развития сахарного диабета [28].
Новые подтверждения высокой эффективности использования амлодипина в комбинированной терапии артериальной гипертензии были получены в исследовании ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), в котором почти 12 000 пациентов с артериальной ги-пертензией высокого риска находились на лечении комбинациями беназеприл + амлодипин (40/10 мг) или беназе-прил + гидрохлоротиазид - ГХТЗ (40/25 мг) на протяжении почти 5 лет (рис. 5).
Авторы исследования показали, что комбинация ИАПФ с амлодипином достоверно лучше влияет на большинство конечных точек, чем комбинация с ГХТЗ.
Все эти данные убедительно свидетельствуют о выраженных клинических преимуществах комбинированной терапии, основанной или использующей амлодипин.
Критики исследования ASCOT часто указывают на то, что в качестве альтернативы комбинации амлодипин + периндоприл в нем была использована заведомо "проигрышная" комбинация атенолола и бендрофлуметиазида. Однако результаты исследования [29] с перекрестным дизайном, в котором проводилось сравнение комбинаций амлодипин 10 мг + валсартан 160 мг и рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг, выявили преимущества первой из них. После окончания вводного периода 133 пациента с систолическим АД в положении сидя >160 и <180 мм рт. ст. находились на терапии ра-миприлом + фелодипин. У 105 пациентов, у которых сохранялось повышенное систолическое АД>140 мм рт. ст., была начата терапия комбинацией амлодипин + валсартан. Исходно систолическое АД было 166,7±4,5 мм рт. ст., на комбинации рамиприл + фелодипин оно стало 151,4±9,4 мм рт. ст., а на комбинации амлодипин + валсартан - 136,0±12,6 мм рт. ст. Соответственно показатели диастолического АД были равны 96,6±6,0, 89,3±6,7 и 82,3±7,0 мм рт. ст. У 83% пациентов на терапии амлодипином + валсартан был достигнут целевой уровень АД. Исследование убедительно продемонстрировало преимущества амлодипинсодержащей комбинации.
В другом исследовании проводилось сравнение комбинаций амлодипин + валсартан и лизиноприл + ГХТЗ у пациентов с артериальной гипертензией II стадии [30]. В этом исследовании 130 пациентов с артериальной гипертензией (исходный уровень диастолического АД сидя >110 и <120 мм рт. ст.) после рандомизации в течение 6 нед получали терапию комбинацией амлодипин 5 мг + валсартан 160 мг или лизиноприл 10 мг + ГХТЗ 12,5 мг. Если через 2 нед от начала лечения диастолическое АД сидя оставалось >90 мм рт.ст., то дозы амлодипина и лизиноприла в комбинациях увеличивались соответственно до 10 и 20 мг. В среднем по группе на терапии амлодипин + валсартан снижение систолическо-го/диастолического АД составило 35,8/28,6 мм рт. ст. против 31,8/27,6 мм рт. ст. в группе лизиноприл/ГХТЗ. У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (исходный уровень систолического АД >180 мм рт.ст) оно снизилось соответственно на 43,0/26,1 и 31,2/21,7 мм рт. ст. Вывод о более эффективном снижении АД при использовании амлодипинсо-держащей комбинации вполне очевиден.
Комбинация амлодипин + беназеприл, помимо более выраженного гипотензивного эффекта, оказывает и более благоприятное влияние на ряд других важных не гемодинами-ческих прогностических факторов [31-33]. Так, сравнение монотерапии амлодипином, беназеприлом и их комбинации у 38 пациентов с сахарным диабетом в перекрестном исследовании выявило [34], что, помимо более выраженного антигипертензивного действия, только комбинированная терапия амлодипином и беназеприлом одновременно снижает уровень PAI-1 в плазме крови (-8,7 IU, p<0,05) и повышает активность t-PA (+0,26 IU/ml, p<0,05). Монотерапия
кардиология
27
Рис. 5. ACCOMPLISH: конечные точки.
Первичные конечные точки (КТ) СС-заболеваемость и смертность СС-смертность Нефатальный ИМ Нефатальный инсульт Госпитализация (нестабильная стадия) Реваскуляризация миокарда СС-реанимация -ф-
ОР (95%)
0,21 (1,06-1,37) 1,34 (0,98-1,84) 1,09 (0,82-1,45) 1,22 (0,91-1,63)
1,36 (0,87-2,13) 1,11 (0,95-1,30) 0,27 (0,08-0,97)
0,0 1,0 2,0 + Амлодипин +ГХТЗ
амлодипином и беназеприлом подобным положительным влиянием на фибринолитическую активность не обладает. Кроме этого, комбинация амлодипин + беназеприл [35] благоприятно влияет на функцию эндотелия. Так, было показано, что комбинированная терапия снижает чувствительность артерий к эндотелину-1 в 14,2-23,3 раза (p<0,05). В другом исследовании комбинация амлодипин (5-10 мг/день) + фозиноприл (10-30 мг/день) в наибольшей степени уменьшала протеинурию у больных сахарным диабетом [34].
Таким образом, с позиций доказательной медицины, сочетание амлодипина с иАПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II является комбинацией выбора для пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе сахарным диабетом, микро- и макроальбуминурией и поражением органов-мишеней.
С момента появления статинов активно стал обсуждаться вопрос о возможном положительной синергизме их влияния на конечные точки при комбинации с антигипертен-зивными препаратами. Имевшее место разочарование после опубликования результатов субисследования ALLHAT-LLA (к проводимой антигипертензивной терапии добавлялся правастатин) было развеяно только после окончания исследования ASCOT-LLA [36, 37]. Из 19 257 пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, рандомизированных в группы амлодипина или атенолола, 10 305 больных с уровнем общего холестерина натощак не выше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл), не получавших исходно статины или фибраты, дополнительно были рандомизированы в группы аторвастатина (10 мг/сут) или плацебо. Через 3,3 года наблюдения аторвастатин снижал относительный риск первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, фатальные коронарные события) на 36% (p<0,0001). При этом аторвастатин снижал риск на 53% в группе амлодипина (p<0,0001) и лишь на 16% в группе атенолола (статистически недостоверно).
По-вццимому, именно сочетание амлодипина и аторва-статина является наиболее оптимальным для реализации синергетического взаимодействия. В одном из исследований было показано, что именно комбинация амлодипина и аторвастатина в наибольшей степени обеспечивает не только достижение целевого уровня липидов, но и АД [10].
Этому факту есть несколько объяснений. Прежде всего амлодипин и аторвастатин являются несомненными лидерами в своих классах препаратов. Кроме этого, комбинация амлодипин-аторвастатин оказывает благоприятное влияние на уровень интерлейкина (IL-6), фактор некроза опухо-ли-а (TNF-a) и чувствительность к инсулину (инсулиноре-зистентность - ИР). Было показано [39], что y 50 пациентов с нормальным уровнем холестерина (общий холестерин <5,2 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2 и повышение ди-астолического АД>90 и <105 мм рт. ст. и систолического АД>140 и <180 мм рт. ст.) в условиях перекрестного исследования (cross-over design) через 12 нед имеются существенные различия между двумя сравниваемыми режимами терапии [амлодипин (10 мг) и амлодипин (10 мг) + аторвастатин
(20 мг)]. На фоне монотерапии амлодипином имело место снижение систолического и диастолического АД (соответственно на 17,1 и 14,3 мм рт. ст.,р=0,008), Т№-а (с 3,66±1,6 до 3,09±1,1 пкг/мл, р=0,045) и ИР (с 4,58±0,7 до 3,88±0,6, р=0,007). При использовании комбинации амлодипин + аторвастатин было выявлено снижение систолического и диастолического АД (соответственно на 22,5 и 17,7 мм рт.ст; р=0,04 при сравнении с монотерапией амлодипином), Т№-а (на 2,59±0,9 пкг/мл; р=0,038 при сравнении с амлодипином), ИР (на 2,8б±0,4; р=0,007 при сравнении с амлодипином), ^-6 (с 7,93±1,9 до 5,59±1,2 пкг/мл; р=0,007 по сравнению с амлодипином) и общего холестерина (с 4,3±0,5 до 3,6±0,4 ммоль/л; р=0,008 по сравнению с амлодипином). Очевидно, что комбинация амлодипин + аторвастатин не только обладает более выраженным антигипертензивным эффектом, но и значительно сильнее уменьшает проявления ИР и воспаления.
Многие авторы считают, что возможно взаимодействие между амлодипином и статинами на молекулярном уровне, которое приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и обусловливает более выраженное снижение риска коронарных событий [9, 40].
Таким образом, имеющиеся научные данные указывают на то, что антигипертензивные комбинации с включением амлодипина позволяют не только существенно снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнении, но и обеспечить максимальную эффективность сопутствующей терапии статинами.
Для реальной российской практики лечения пациентов с артериальной гипертензией особый интерес представляет окончание национального исследования ЭТНА (Эффективность и безопасность Тенокса в лечеНии больных Артериальной гипертонией) [41].
Основной его целью была попытка оптимизации лечения больных артериальной гипертензий в условиях реальной клинической практики при использовании современных высокоэффективных антигипертензивных препаратов длительного действия как в виде монотерапии, так и при комбинированном лечении.
Исследование было многоцентровым открытым сравнительным контролируемым последовательным и проспективным с продолжительностью наблюдения за пациентами от 14 до 18 нед. Через 3-10 дней после отмены предшествующей антигипертензивной терапии пациентов рандомизи-ровали на две группы: в 1-й было начато лечение Теноксом (5 мг/сут), а во 2-й группе пациенты принимали препараты, рекомендованные врачом поликлиники. При недостижении целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст., при наличии сахарного диабета типа 2 <130/85 мм рт. ст.) дозу Тенокса увеличивали в 2 раза (до 10 мг/сут), затем к терапии добавляли карведилол в дозе 25 мг/сут (Кориол, "КРКА"). После достижения целевого уровня АД больные оставались до полного завершения исследования на той терапии, на фоне которой оно было достигнуто, до полного завершения исследования.
В исследование ЭТНА [41, 42] были включены 210 пациентов (36% мужчин и 64% женщин), средний возраст которых составил 57±10 лет при длительности повышения АД 10±9 лет.
У пациентов, получавших Тенокс (п=134), исходно клиническое АД составляло 158,2±10,5/95,8±7,2 (140-185/70-115) мм рт. ст. и частота сердечных сокращений (ЧСС) 73,7±8,0 (53-98) уд/мин. После завершения этапа подбора терапии (через 16 нед) в целом по группе произошло снижение АД до 130,5±7,6/80,5±6,6 мм рт. ст. (ЛАД -27,7±11,6/-15,3±6,8 мм рт. ст.; р<0,0001) и ЧСС до 70,7±7,7 уд/мин (ЛЧСС -3,0±8,2 уд/мин; р<0,001; см. рис. 2). Монотерапия Теноксом в средней дозе 7,9 мг/сут позволила достичь целевого уровня АД у 75% больных. Остальным пациентам был добавлен карведилол (Кориол, "КРКА") в дозе 25 мг/сут. На этой терапии удалось достичь целевого уровня АД у 97% пациентов.
В группе произвольной антигипертензивной терапии (п=67) также было отмечено снижение клинического АД с
157,0±11,0/95,2±7,7 (142-188/65-109) до 137,5±11,6/ 85,0±6,7 мм рт. ст. (ЛАД -19,5±12,0/-10,2±7,2 мм рт. ст.; p<0,0001) и уменьшение ЧСС с 73,4±7,1 до 71,2±9,5 уд/мин (ЛЧСС -2,2±8,6 уд/мин; p<0,001). При этом целевого уровня АД достиг 51% больных. В этой группе монотерапию различными классами антигипертензивных препаратов получали 63%, комбинированную - 37% пациентов. Наиболее часто использовалась комбинация ИАПФ с диуретиком.
При субанализе популяции пациентов [41] с метаболическим синдромом, участвовавших в исследовании ЭТНА, было показано, что монотерапия Теноксом и комбинация его с Кориолом позволяет достичь целевого уровня АД у 95% больных по сравнению с 39% больных на фоне не-стандартизованной антигипертензивной терапии (p<0,0001). При этом лечение Теноксом в виде моно- и комбинированной терапии с Кориолом не оказывало отрицательного влияния на показатели липидного и углеводного обмена и улучшало качество жизни пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.
Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что применение современных антигипертензивных препаратов как в виде монотерапии, так и при комбинированном лечении позволяет существенно повысить эффективность лечения артериальной гипертензии в условиях реальной клинической практики.
Таким образом, амлодипин может рассматриваться как почти "идеальный" препарат для лечения проблемных больных с артериальной гипертензией любого возраста с изолированной систолической артериальной гипертен-зией, метаболическим синдромом, стенокардией, заболеваниями периферических артерий, атеросклерозом и ги-перлипидемией. Кроме того, амлодипин является наилучшей основой для комбинированной антигипертензив-ной и гиполипидемической терапии.
Литература
1. Hu D, Zhao X, HeX et al. Effect of «drugholiday» on blood pressure control; a randomized double-blind comparative trial of amlodipine versus felodipine extended release in Chinese patients with mild to moderate essential hypertension. Heart Drug 2001; 1: 77-82.
2. Чазова ИЕ., Бойцов СА, Небиеридзе Д.В. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кар-диоваскул. тер. и проф. 2004; 4:90-8.
3. Kloner RA et al. Sex- and age-related antihypertensive effects of amlodipine. Am J Cardiol 1996; 77: 713-22.
4. Knight CJ et al. Amlodipine versus diltiazem as additional antianginal treatment to atenolol. AmJ Cardiol 1998; 81 (2): 133-6.
5. Minami J et al. Effects of amlodipine and nifedipine retard on auto-nomic nerve activity in hypertensive patients. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 25 (7-8): 572-6.
6. Van Der Vring JA et al. Combination of calcium channel blockers and в-adrenoreceptor blockers for patients with exercise induced angina pectoris: a double-blind parallel-group comparison of different classes of calcium channel blockers. Netherlands Working Group of Cardiovascular Research (WCN). BritishJ Clin Pharmacol 1999; 47 (5): 493-8.
7. Van Kham et al. Amlodipine versus diltiazem controlled release as monotherapy in patients with stable coronary artery disease. Current Ther Res Clin Exp 1998; 59 (3): 139-48.
8. Zaliunas RZ et al. Effects of amlodipine and lacidipine on heart rate variability in hypertensive patients with stable angina pectoris and isolated left ventricular diastolic dysfunction. International J Cardiology 2005; 101:347-53.
9. Малышева Е.А., Леонова М.В., Прошин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Влияние амлодипина на показатели липидного спектра у больных гипертонической болезнью и атеросклерозом сонных артерий (сообщение 3). Клин. фармакол. и тер. 1998; 7 (1): 2-4.
10. Doggrell SA Has the controversy over the use of calcium channel blockers in coronary artery disease been resolved? Expert Opin Phar-macother 2005; 6 (5): 831-4.
11. de Champlain J et al. Different effects of nifedipine and amlodipine on circulating catecholamine levels in essential hypertensive patients. J Hypertens 1998; 16 (11): 1357-6912. Golgsmith SR. Effect of amlodipine and felodipine on sympathetic activity and baroreflex function in normal humans. Am J Hypertens
1995; 8 (9): 902-8.
13. Deanfield J, Detry JM, Lichtlen PR. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: doubleblind circadian anti-ischemia program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 24:1460-7.
14. Detry JM. Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE) trial - Methodology, safety and toleration Cardiology 1994; 85 (Suppl. 2): 24-30.
15- Hall RJ. A multicentral study comparing the efficacy and tolerability of nisoldipine coat-core and amlodipine in patients with chronic stable angina. Current Ther Res Clin Exp 1998; 59 (7): 483-9716. Petkar S et al. Amlodipine monotherapy in stable angina pectoris. Indian Heart J1994; 46 (2): 85-8.
17. Rinaldi CA et al. Randomized, double-blind crossover study to investigate the effects of amlodipine and isosorbide mononitrate on the time course and severity of exercise-induced myocardial stunning. Circulation 1998; 98 (8): 749-56.
18. Singh S. Long-tern double-blind evaluation of amlodipine and nadolol in patients with stable exertional angina pectoris. Clin Cardiol 1993; 16 (1): 54-8.
19. Steffensen R et al. Effects of amlodipine and isosorbide dinitrate on exercise-induced and ambulatory ischemia in patients with chronic stable angina pectoris. Cardiovasc Drug Ther 1997; 11 (5): 629-35.
20. Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S et al. Comparison offive anti-hypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) Circulation 1995; 91: 698-706.
21. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022-31.
22. DahlofB, Sever PS, Poulter NR,for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodip-ine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflume-thiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
23. Pitt B et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. Circulation 2000; 102 (13): 1503-10.
24. Pitt B, Byington R, Furberg C et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102:1503-10.
25. Nissen SE, Tuzcuem, Libby P. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292:2217-26.
26. Chahine RA et al. Randomized placebo-controlled trial of amlodipine in vasospastic angina. L Am Coll Cardiol 1993; 21 (6): 1365-70.
27. Packer M, O'Connor CM, Ghali JK et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996;
335: 1107-1428. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on CentralAortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation.March 7,2006; 113: 1213-2529. Trenkwalder PR, Schaetzl R, Borbas E et al. Efficacy and safety of the combination of amlodipine10/valsartan160 in hypertensive patients not controlled by the combination of ramipril 5/felodipine 5- The ExPress-C. Trial Dtsch med Wochenschr 2006; 131DOI: 10.1055/s-
2006-956640.
30. Stein J. Comparative Safety and Blood Pressure (BP)-Lowering Efficacy of a Combination of Amlodipine (Amlo)+Valsartan and Lisino-pril+Hydrochlorothiazide (HCT) in Patients with Stage 2 Hypertension. 21st Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension, New York. 2006: Abstract P-217-
31. Chrysant SG, Bakris GL. Amlodipine/benazepril combination therapy for hypertensive patients nonresponsive to benazepril monotherapy. Am J Hypertens 2004; 17:590-6.
32. Errico M et al. Evaluation of efficacy of amlodipine vs captopril/hydrochlorothiazide in the treatment of essential hypertension. Clin Drug Invest 1997; 13 (Suppl. 1): 102-7.
33. FogariR, PretiP, LazzariP et al. Effect of benazepril amlodipine combination on fibrinolysis in hypertensive diabetic patients. Eur J Clin Pharm 2003; 4: 271-534. Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Effects of amlodipine-atorvastatin combination on inflammation markers and insulin sensitivity in nor-mocholesterolemic obese hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 2006; 6: 178-81.
35. Ding YA et al. Comparison of amlodipine and quinapril on ambulatory blood pressure and platelet function in hypertension.J Hum Hypertens 1995;9 (8): 637-4136. Sever PS, Dahlof B, Poulter NP, Wedel H. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Lipid Lowering Arm (ASCOT LLA) revisited: interaction of antihypertensive and lipid lowering therapy. Circulation 2005; 112 (17 Suppl): II-134- Abstract 730.
37- Sever P on behalf of the ASCOT investigators. ASCOT-LLA revisited: Interaction of antihypertensive and lipid-lowering therapy. American Heart Association Scientific Sessions; November 14,2005; Dallas, TX. 38. Dorval JF, Anderson T, Buithieu J, Chan S et al. Reaching recommended lipid and blood pressure targets with amlodipine/atorvastatin combination in patients with coronary heart disease. AmJ Cardiol 2005; 95 (2): 249-53.
39- Blank R. A single-pill combination of amlodipine besylate and ator-vastatin calcium. Drugs Today (Barc) 2006; 42 (3): 157-7540. Jukema JW, van der Hoorn JW. Amlodipine and atorvastatin in atherosclerosis: a review of the potential of combination therapy. Exp Opin on Pharm 2004; 5:459-68.
41. Чазова ИЕ, Ратова ЛГ. и др. Эффективность антигипертен-зивной терапии у больных артериальной гипертонией в зависимости от риска сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 7 (2): 29-32.
42. Чазова ИЕ, Ратова Л.Г. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА). Системн. гипертен. 2005; 1:25-8.
