CC BY
43
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпреврашаюшего фермента с антагонистом кальция и статином - первая политаблетка с позиций доказательной медицины
С.В. Недогода
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
В статье рассматриваются особенности и преимущества новой фиксированной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с антагонистом кальция и статином (Эквамер®) с позиций доказательной медицины. Приводятся данные о ее влиянии на сердечно-сосудистый риск и параметры безопасности отдельных компонентов данной комбинации, а также аргументы в пользу интеграции в реальную клиническую практику фиксированной формы выпуска препарата.
Ключевые слова:
лизиноприл, амлодипин, розувастатин, фиксированная комбинация, полипилл, доказательная медицина, сердечно-сосудистый риск, профилактика, артериальная гипертензия, дислипидемия
The fixed combination of ACEI with the antagonist of calcium and statin - the first polypill from positions of evidential medicine
S M Nedogoda Volgograd State Medical University
In this article, author discusses the features and benefits of the new fixed combination of ACE inhibitor with calcium antagonist and statin (Ekvamer) from the standpoint of evidence-based medicine. Described data concerning the effect on cardio - vascular risk of the individual components of the combination and the data on their safety and tolerability, as well as the arguments in favor of a fixed pill for integration into clinical practice.
Keywords:
lisinopril, amlodipine, rosuvastatin, fixed combination, polipill, evidence-based medicine, cardiovascular risk, prevention, hypertension, dyslipidemia
Фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (лизиноприл) с антагонистом кальция (амлодипин) и статином (розувастатин) является первой и единственной на сегодняшний день политаблеткой (поликап, полипилл) (Эквамер®, Гедеон Рихтер), которая пришла в реальную клиническую практику, в отличие от своих предшественников, состоявших из низких доз тиазида (12,5 мг), атенолола (50 мг), рамиприла (5 мг), симваста-тина (20 мг) и аспирина (100 мг).
Целесообразно рассмотреть составляющие новой комбинации с позиций доказательной медицины, что позволит четко представить спектр ее гарантированных клинических преимуществ.
В настоящее время амлодипин - представитель антагонистов кальция из подгруппы дигидропиридинов - прочно занял одну из лидирующих позиций среди большого числа антигипертензивных препаратов. Это обусловлено не
только клинико-фармакологическими особенностями препарата, но и имеющейся в настоящее время доказательной базой его применения при артериальной гипертензии (АГ).
В основу механизма действия дигидропиридиновых антагонистов кальция положена способность вызывать дилата-цию периферических артерий. В отличие от недигидропири-диновых антагонистов кальция - верапамила и дилтиазема дигидропиридиновые антагонисты кальция в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикуляр-ную проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения.
Амлодипин обладает очень длительным периодом полувыведения (35-45 ч), что гарантирует поддержание постоянного уровня его концентрации в крови. По этой же причине на амлодипине гораздо реже возникают побочные эффекты, типичные для короткодействующих антагонистов кальция.
К несомненным достоинствам амлодипина можно отнести его антиангинальный эффект, подтвержденный результатами исследования CAPE у больных со стабильной стенокардией напряжения.
Наиболее важными с позиций доказательной медицины по применению амлодипина при АГ стали исследования:
■ TOMHS, в котором сравнивалась эффективность различных классов гипотензивных препаратов у больных с мягкой АГ. При одинаковой эффективности с ß-блокаторами, диуретиками, ИАПФ и а-адреноблокаторами амлодипин обеспечивал наилучшую приверженность пациентов к лечению.
■ ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) , в котором убедительно продемонстрированы эффективность и безопасность амлодипина у пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при сравнении с диуретиком и ИАПФ. В исследовании ALLHAT оценивались смертность от ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) и частота инфарктов миокарда (ИМ) у пациентов с АГ. Отличительной особенностью популяции, включенной в исследование, был высокий риск развития сердечнососудистых осложнений в возрастной группе около 55 лет. Сравнивали 3 режима антигипертензивной терапии: 15 255 больных принимали хлорталидон в дозе 12,5-25 мг/сут, 9048 - амлодипин в дозе 2,5-10 мг/сут и 9054 - лизиноприл в дозе 1040 мг/сут. Если целевого уровня артериального давления (АД) достигнуть не удавалось, на следующей ступени добавляли второй препарат (ате-нолол - 25-100 мг, резерпин - 0,05-0,2 мг однократно в сутки или клонидин - 0,1-0,3 мг 2 раза в сутки). При отсутствии эффекта на третьей ступени добавляли гидралазин - 25-100 мг 2 раза в сутки. По способности предотвращать наступление первичной комбинированной конечной точки (ИМ и смертности от сердечно-сосудистых причин) и снижать общую смертность не выявлено преимуществ ни у одного из этих режимов терапии.
■ VALUE, в которое было включено 15 245 больных АГ старше 50 лет, имевших повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений. Исследование продемонстрировало, что гипотензивный эффект амлодипина более выражен, особенно в первые месяцы лечения по сравнению с валсартаном.
■ ASCOT-BPLA, в котором сравнивалось влияние двух терапевтических тактик на частоту развития сердечнососудистых осложнений у 19 257 пациентов с АГ и тремя и более факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты одной группы получали амлодипин 5-10 мг/сут, к которому при необходимости добавляли периндоприл в дозе 4-8 мг/сут (терапия, основанная на амлодипине, n=9639), другой - атено-лол 50-100 мг/сут, к которому при необходимости добавляли тиазидный диуретик бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг/сут (терапия, основанная на атенололе, n=9618). Было доказано, что при сравнении двух так-
тик лечения при одинаковом количестве первичных конечных точек терапия, основанная на амлодипине, привела к достоверному снижению частоты фатальных и нефатальных инсультов, общих сердечнососудистых исходов или процедур реваскуляризации, общей смертности и частоты развития новых случаев сахарного диабета (СД) и почечной недостаточности.
К еще одному несомненному достоинству амлодипина относится убедительное доказательство наличия у него антиатеросклеротического эффекта. Это убедительно подтверждают результаты следующих исследований:
■ PREVENT, в котором амлодипин назначался больным с ИБС в течение 3 лет и оценивалось его влияние на течение атеросклероза коронарных и сонных артерий. Было показано, что при сравнении с плацебо амлодипин достоверно уменьшает толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий, снижает частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и необходимости оперативных вмешательств на коронарных артериях.
■ CAMELOT, в котором 1991 пациент, страдающий хронической ИБС без сопутствующей АГ и с ангио-графически подтвержденными стенозами в коронарных артериях, на фоне современной терапии (большинство получали ацетилсалициловую кислоту, ß-адреноблокаторы и статины) дополнительно стал получать либо амлодипин (5-10 мг/сут), либо эналаприл (10-20 мг/сут), либо плацебо. Через 2 года наблюдения внутрисосудистое ультразвуковое исследование (УЗИ) выявило прогрессирова-ние атеросклероза в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе приема эналаприла и отсутствие прогрессирования атеросклероза в группе приема амлодипина.
Интересно, что сравнение этого субисследования CAMELOT с результатами других исследований, в которых использовалось внутрисосудистое УЗИ, указывает на то, что степень замедления прогрессирования атеросклероза на фоне амлодипина даже превосходит таковую на правастатине.
Исследование CAMELOT имеет принципиальное значение для дальнейшей оптимизации тактики лечения больных, страдающих хронической ИБС без АГ. Его результаты убедительно свидетельствуют о том, что добавление амлодипина к стандартной терапии ИБС не менее обоснованно и логично, чем добавление к ней ИАПФ, которое признано обязательным после окончания исследований HOPE и EUROPA.
Важны для практического врача и результаты более раннего двойного слепого плацебо-контролируемого исследования CAPARES (Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study), в котором оценивалось влияние амлодипина на частоту рестеноза после коронарной ангиопластики в сравнении с плацебо. Полученные результаты однозначно свидетельствуют о высокой эффективности амлодипина в профилактике рестенозов.
Помимо всех перечисленных исследований, важное место в понимании роли амлодипина в лечении пациен-
тов с сердечно-сосудистой патологией занимает исследование PRAISE, в котором препарат добавляли к стандартной терапии сердечной недостаточности (СН) у больных с выраженными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракция выброса - <30%) и при этом не выявили негативного влияния на жесткие конечные точки. Естественно, это не означает, что амлодипин рекомендован пациентам с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), но позволяет не драматизировать возможные негативные последствия его применения у этой категории пациентов.
Уже упоминавшееся выше исследование VALUE убедительно продемонстрировало необходимость и важность быстрого (в течение нескольких недель, а не нескольких месяцев, как считалось ранее) достижения целевых цифр АД. По этому показателю амлодипин существенно превосходил валсартан, но при этом было отмечено, что для этого необходимо использовать несколько гипотензивных препаратов.
Новые подтверждения высокой эффективности использования амлодипина в комбинированной терапии АГ были получены в исследовании ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through ÛDmbination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), в котором почти 12 тыс. пациентов с АГ высокого риска находились на лечении комбинациями беназеприл + амлодипин (40/10 мг) или беназеприл + гидрохлортиазид (ГХТ) (40/25 мг) на протяжении почти 5 лет.
Авторы исследования показали, что комбинация ИАПФ с амлодипином достоверно лучше влияет на большинство конечных точек, чем комбинация с ГХТЗ.
Все эти данные убедительно свидетельствуют о выраженных клинических преимуществах комбинированной терапии, использующей амлодипин.
Комбинация «амлодипин и ИАПФ», помимо более выраженного гипотензивного эффекта, более благоприятно влияет на ряд других важных негемодинамических прогностических факторов: снижает уровень PAI-1 в плазме крови, повышает активность t-PA, снижает чувствительность артерий к эндотелину-1, уменьшает протеинурию у больных СД.
Таким образом, с позиций доказательной медицины, сочетание амлодипина с ИАПФ является комбинацией выбора для пациентов с АГ и высоким риском сердечнососудистых осложнений, в том числе СД, микро- и макроальбуминурией и поражением органов-мишеней.
С момента появления статинов активно стал обсуждаться вопрос о возможном положительном синергизме их влияния на конечные точки при комбинации с анти-гипертензивными препаратами. Имевшее место разочарование после опубликования результатов субисследования ALLHAT-LLA (к проводимой антигипертензивной терапии добавлялся правастатин) было развеяно только после окончания исследования ASCOT-LLA. Из 19 257 пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, рандомизированных в группы амлодипина или атенолола, 10 305 больных с уровнем общего холестерина натощак <6,5 ммоль/л (250 мг/дл), не получав-
ших исходно статины или фибраты, дополнительно были рандомизированы в группы аторвастатина (10 мг/сут) или плацебо. Через 3,3 года наблюдения аторвастатин снижал относительный риск первичной конечной точки (нефатальный ИМ, фатальные коронарные события) на 36% (р<0,0001). При этом аторвастатин снижал риск на 53% в группе амлодипина (р<0,0001) и лишь на 16% -в группе атенолола (статистически недостоверно).
По-видимому, именно сочетание амлодипина и стати-на оптимально для реализации синергетического взаимодействия. В одном исследовании было показано, что именно их комбинация в наибольшей степени обеспечивает не только достижение целевого уровня липидов, но и АД. Этому факту есть объяснение: комбинация амлоди-пин-статин оказывает благоприятное влияние на уровень интерлейкина (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-а (ФНОа) и чувствительность к инсулину. Многие авторы считают, что между амлодипином и статинами возможно взаимодействие на молекулярном уровне, оно приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и обусловливает более выраженное снижение риска коронарных событий.
Таким образом, имеющиеся научные данные указывают на то, что антигипертензивные комбинации с включением амлодипина позволяют не только существенно снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений, но и обеспечить максимальную эффективность сопутствующей терапии статинами.
Поэтому амлодипин может рассматриваться как почти идеальный препарат для лечения проблемных больных с АГ любого возраста с изолированной систолической АГ, метаболическим синдромом, стенокардией, заболеваниями периферических артерий, атеросклерозом и гиперли-пидемией. Кроме того, амлодипин является наилучшей основой для комбинированной антигипертензивной и ги-полипидемической терапии.
Лизиноприл стал первым среди ИАПФ препаратом с карбоксильной, а не сульфгидрильной группой (как каптоприл), что предопределило его более продолжительное действие и лучшую переносимость. Кроме этого, лизиноприл не является пролекарством, для реализации фармакологических эффектов которого требуется превращение в активное соединение под действием гидролитических ферментов. К тому же препарат полностью выводится почками и не метаболизируется в печени, что дает возможность применять его при поражении печени без коррекции доз.
Прежде всего необходимо отметить, что для лизино-прила доказано положительное влияние на жесткие конечные точки при АГ. В исследовании ALLHAT лизиноприл эффективно предотвращал инсульты, госпитализации по поводу стенокардии и ухудшения течения СН. Он существенно превосходил амлодипин при профилактике декомпенсации СН и в максимальной степени по сравнению с другими режимами терапии снижал риск развития СД и повышения уровня глюкозы.
Положительное влияние лизиноприла на снижение риска смертельного и несмертельного инсульта также было продемонстрировано в исследовании HYVET-PILOT
(пациенты с АГ старше 80 лет), в котором его эффект составил 39%.
Благоприятное влияние лизиноприла на смертность было показано и в исследовании GISSI-3, в котором ли-зиноприл назначался в первые сутки развития острого ИМ. Общее количество включенных пациентов составило 19 394, среди них пациентов с сопутствующим СД типа 2 (СД2) было 2790 человек, время наблюдения - 5 лет, достоверное снижение риска смертности) пациентов в первые 6 нед от начала заболевания составило 11%.
Важно отметить, что в прямом сравнительном исследовании лизиноприл один из первых разработанных ИАПФ оказался так же эффективен, как и и представитель блокаторов ангиотензина II (БРА) валсартан. В исследовании PREVAIL (The Blood Pressure Reduction and ToLerabiLity of Valsartan in Comparison with Lisinopril Study) с участием 1213 пациентов с АГ [систолическое АД (САД) 160-220 мм рт.ст. и диасто-лическое АД (ДАД) - 95-110 мм рт.ст.) сравнивали режимы терапии с использованием валсартана в дозе 160 мг/сут или лизиноприла 20 мг/сут с добавлением ГХТ через 4 нед при неэффективности монотерапии. Через 16 нед снижение АД оказалось одинаковым в обеих группах - 31,2/15,9 и 31,4/15,9 мм рт.ст. соответственно на лизиноприле и вал-сартане. При этом частота добавления ГХТ также была одинаковой.
Кардиопротективные свойства лизиноприла были продемонстрированы в исследованиях ELVERA (Effects of Amlodipine and Lisinopril on Left Ventricular Mass) и SAMPLE (Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation). В исследовании ELVERA оценивали влияние лизиноприла (85 больных принимали препарат в дозе 10-20 мг/сут) и амлодипина (81 больной принимал препарат в дозе 5-10 мг/сут) на массу миокарда и диасто-лическую функцию левого желудочка при АГ (ДАД - 95115 мм рт.ст., САД - 160-220 мм рт.ст.). Возраст пациентов варьировал от 60 до 75 лет, исходно они не получали антигипертензивной терапии. Через 2 года терапии индекс массы миокарда уменьшился в группах лизиноприла и амлодипина соответственно на 27 и 25,7 г/м2, и эти различия были статистически достоверными. В исследовании SAMPLE у 206 пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка антигипертензивная терапия, основанная на приеме лизиноприла в дозе 20 мг/сут, приводила к снижению индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8%.
Нефропротективный эффект лизиноприла был продемонстрирован как минимум в двух крупных клинических исследованиях. При этом необходимо подчеркнуть, что данный эффект был доказан у пациентов как с сахарным диабетом типа 1 (СД), так и с СД2. В многоцентровом 2-летнем плацебо-конт-ролируемом исследовании EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes) изучалось влияние раннего назначения лизиноприла на прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии у 530 больных СД1 снормо-альбуминурией (85% пациентов) и микроальбуминурией (15%) на фоне нормального АД. Уровень микроальбуминурии в группе лизиноприла после окончания наблюдения был на 18,8% ниже, чем в группе плацебо. Наиболь-
ший эффект был выявлен у пациентов с нефропатией на момент включения в исследование [при исходной нормо-альбуминурии снижение экскреции альбумина с мочой по сравнению с плацебо составило 12,7% (1,0 мкг/мин), а у пациентов с исходной микроальбуминурией - 49,7% (34,2 мкг/мин)]. Эти результаты свидетельствуют о том, что нефропротективный эффект лизиноприла не связан со снижением АД.
В исследовании BRILLIANT (BLood pressure, RenaL effects, InsuLin controL, Lipids, LisininopriL and Nifedipine TriaL) лизиноприл достоверно уменьшал экскрецию альбуминов с мочой на 40% у больных СД2 против 8% на ни-федипине ретард.
Эффективность лизиноприла у проблемных пациентов с АГ была изучена в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании TROPHY (The Treatment in Obese Patients with Hypertension). В ходе прямого сравнительного изучения эффективности 12-недельной терапии 232 больных с ожирением [индекс массы тела (ИМТ) - 28-40 кг/м2 у мужчин и 27-40 кг/м2 у женщин] и АГ лизиноприлом и ГХТ было показано, что снижение ДАД <90 мм рт.ст. имело место у 60% больных, леченных лизиноприлом, и лишь у 43% - леченных ГХТ (p<0,05). Большая часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как 71% больных, получавших ГХТ, было необходимо увеличение дозы до 25-50 мг/сут (всего 29% респондеров на дозе ГХТ 12,5 мг/сут), которое предопределило негативные метаболические эффекты. Все это проявилось динамикой уровня глюкозы плазмы крови: в группе лизиноприла он снизился на 0,21 ммоль/л, а в группе ГХТ повысился на 0,31 ммоль/л. Особенно выраженным различие в количестве лиц, достигших целевого АД, было в молодом возрасте - 46% на начальной дозе ли-зиноприла против 15% на ГХТ.
Кроме этого, необходимо помнить, что выявлена способность лизиноприла предотвращать повышение уровня мочевой кислоты при терапии ГХТ.
В уже упоминавшемся исследовании EUCLID была продемонстрирована способность лизиноприла снижать риск прогрессирования диабетической ретинопатии на 50% [отношение шансов (ОШ) - 0,5], а у пациентов с компенсацией углеводного обмена (гликированный гемоглобин ниже 7%) - на 66% (ОШ - 0,34).
Все изложенное позволяет создать образ пациента с АГ, которому назначение лизиноприла предпочтительнее. Итак, это пациент с нарушениями углеводного обмена, повышенным ИМТ, гиперурикемией, поражением почек, сосудов глазного дна и ХСН.
Применение статинов наряду с антигипертензивной терапией оказалось наиболее эффективным механизмом снижения сердечно-сосудистой смертности во многих странах мира.
Сегодня статины стали абсолютно необходимыми всем пациентам с ИБС, СД2, ишемическим инсультом и части больных с хронической болезнью почек. Причем они должны быть назначены независимо от имеющегося ли-пидного профиля у пациента, а врач должен осознавать,
что их неназначение ведет к осознанному повышению риска смерти больного и сосудистых осложнений.
Розувастатин относится к суперстатинам IV поколения, и сегодня благодаря появлению его дженериков многие достижения, связанные с его применением, могут быть имплементированы в реальную клиническую практику российских врачей.
Розувастатин появился на фармацевтическом рынке в 2003 г. и к настоящему времени стал одним из самых изученных статинов, особенно при ИБС, в рамках долговременной и разноплановой исследовательской программы GALAXY.
Существует огромное число исследований, доказавших большую гиполипидемическую эффективность розуваста-тина по сравнению с другими препаратами данной группы (Comets, Lunar, Mercury-I, Solar, Stellar, ARIANE, ARIES, DISCOVERY Alpha, POLARIS, ANDROMEDA, CORALL, PULSAR, URANUS). Особенно ярко это проявилось в исследовании STELLAR (Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses).
Более того, только аторвастатин в максимальной дозировке и розувастатин в среднетерапевтической и максимальной дозировках могут обеспечить декларируемое многими рекомендациями снижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 40-50% от исходного уровня.
Важной особенностью розувастатина является его до-зозависимая способность в большей степени, чем у других статинов, снижать уровень триглицеридов и повышать уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [22]. Поэтому именно розувастатин считается идеальной основой для комбинации с фибратами [19].
Еще одним достоинством розувастатина является его способность оказывать гарантированный гиполипидеми-ческий эффект, не зависящий от индивидуальных особенностей аполипопротеинов А5 и Е у пациентов с семейной гиперхолестеринемией [6].
Результаты исследования ORION (Outcome of Rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation), показавшего способность розувастатина уменьшать более чем на 40% количество бляшек в сонных артериях, нашли свое подтверждение в исследованиях ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-derived Coronary Atheroma Burden), METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin), COSMOS (Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of Rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects), SATURN (Study of coronary Atheroma by intravascular Ultrasound: effect of RosuvastatiN versus atorvastatin) и в ряде других [5, 8, 21], где было доказано положительное влияние препарата на регресс атеросклероза в коронарных, мозговых и других артериях. Сегодня розувастатин является единственным препаратом из группы статинов, доказавшим способность вызывать регресс атеросклероза и стабилизировать атеросклеротическую бляшку, по данным самых современных методов визуализации.
Небольшие дозы розувастатина оказываются эффективными при первичной профилактике атеросклероза у женщин в перименопаузе [9].
Интересно, что эта способность лишь отчасти обусловлена непосредственно гиполипидемическим действием розувастатина. В значительной мере она связана с его способностью подавлять неинфекционное воспаление и нормализовывать соотношение 1-го и 2-го типа рецепторов (соответственно про- и антиатерогенных) к ангио-тензину II [3, 12].
Благодаря исследованию JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), продемонстрировавшему эффективность розувастатина при первичной профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий у лиц с низким риском развития осложнений (практически здоровые люди без основных факторов риска, с нормальным уровнем ЛПНП, т.е. формально не имевшие показаний для терапии статинами), но повышенным уровнем высокочувствительного C-реактивного белка, розувастатин в дозе 20 мг/сут на 47% снижал возникновение ИМ, инсульта, внезапной кардиальной смерти и на 20% -общую смертность. Необходимо отметить, что, во-первых, это лишний раз указывает на важность плейотропных эффектов розувастатина в реализации его фармакодина-мических эффектов и, во-вторых, на высокую эффективность применения препарата - для того чтобы избежать вышеуказанных событий в жизни пациента, необходимо в течение 5 лет пролечить розувастатином всего 25 пациентов из группы низкого риска. По-видимому, именно это и обусловливает наиболее низкую смертность в популяции сердечно-сосудистых пациентов при применении розувастатина. Однако следует обратить внимание на то, что преимущества розувастатина становятся очевидными при его применении не менее чем в течение 9 мес.
Острый коронарный синдром
Целесообразность применения розувастатина не ставится под сомнение (CENTAURUS - Comparison of the Effects Noted in The ApoB: ApoA-I ratio Using Rosuvastatin or Atorvastatin in Patients with Acute Coronary Syndrome), равно как и использование его в высоких дозах перед чрескожными коронарными вмешательствами у больных с острым коронарным синдромом [1, 4, 7, 11].
Согласно имеющейся доказательной базе, именно его применение при этой патологии изучено более полно, чем применение других статинов.
Розувастатин также изучался при остром ИМ в исследовании GEOSTAT (Hepatic Metabolism and Transporter Gene Variants Enhance Response to Rosuvastatin in Patients with Acute Myocardial Infarction).
Хроническая сердечная недостаточность
По данным исследования CORONA (Controlled rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure), снижения смертности у больных с ХСН на фоне терапии розувастатином не выявлено. Однако препарат снижает риски декомпенсации и госпитализации у пациентов с ХСН и положительно влияет на ремоделирование и диастолическую функцию миокарда левого желудочка (в том числе при бессимптомном аортальном стенозе), а также повышает
толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных с ХСН [13].
Фибрилляция предсердий
Имеются предпосылки для применения статинов при первичной профилактике фибрилляции предсердий и предупреждении ее рецидивов [10, 20]. Розувастатин эффективен для снижения частоты первого эпизода фибрилляции предсердий, но не ее рецидивов.
Венозные тромбоэмболии
Согласно данным исследования JUPITER, применение розувастатина на 39 и 48% снижает риск развития неспровоцированных и спровоцированных венозных тромбоэмболий, соответственно, без повышения риска развития кровотечений. При этом наблюдается снижение уровня тромбоза глубоких вен [18].
НЕКАРДИОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ РОЗУВАСТАТИНА
Прежде всего необходимо отметить, что розувастатин - фактически единственный статин, продемонстрировавший свою безопасность в педиатрической практике (исследование PLUTO - Paediatric Lipid reduction Trial of rOsuvastatin). Благодаря своим плейотропным эффектам и антифибринолизному действию статины, в частности розувастатин, нашли широкое применение при лечении широкого спектра некардиологической патологии:
■ достоверно более выраженное снижение признаков стеатоза печени, подтвержденное гистологически, по сравнению с пациентами, не получавшими статины [14];
■ достоверно снижают 90-дневную смертность при обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также уровень системного воспаления и улучшают эндотелиальную функцию у пациентов со стабильной ХОБЛ даже при отсутствии прямых показаний к назначению статинов [15];
■ пневмонии [16];
■ фиброзные изменения почек иХПН - AURORA (A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Haemodialysis: an Assessment of Survival and Cardiovascular Events);
■ артриты и васкулиты - уменьшение воспаления и уровня провоспалительных цитокинов [23];
■ антифосфолипидный синдром;
■ лечение атеросклероза у ВИЧ-инфицированных пациентов [2];
■ гиперурикемия [17];
■ СД - исследования ANDROMEDA [A Randomized, Double-blind, Double-dummy, Multicentre, Phase IIIb, Parallel-group Study to Compare the Efficacy and Safety of Rosuvastatin (10 и 20 мг) and Atorvastatin (10 и 20 мг) in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus], CORALL (Cholesterol Lowering Effects of Rosuvastatin Compared with Atorvastatin in Patients with Type 2 Diabetes), URANUS (Use of Rosuvastatin versus Atorvastatin in Type 2 Diabetes Mellitus).
Статины и риск развития сахарного диабета
Повышение риска развития СД при терапии статина-ми стало активно обсуждаться в медицинской литературе фактически сразу после окончания исследования JUPITER, и этот негативный результат стали приписывать исключительно розувастатину. В этой связи необходимо сделать несколько замечаний:
■ во-первых, это свойство всех статинов, а не только розувастатина, в связи с тем, что они подавляют образование коэнзима Q10 и обусловленную им секрецию инсулина;
■ во-вторых, речь идет исключительно о первичной профилактике с использованием статинов. Никто не ставит под сомнение их абсолютную необходимость назначения при СД2;
■ в-третьих, повышенный риск развития СД2 есть только у пациентов с изначально имеющимися нарушениями углеводного обмена и ожирением. В исследовании JUPITER 17 802 человека (мужчины и женщины, средний возраст - 66 лет) получали терапию розувастати-ном в дозе 20 мг/сут или плацебо на протяжении 5 лет, из них 65% имели один и более факторов риска СД2 (в том числе ИМТ > 30 кг/м2);
■ в-четвертых, снижение риска развития сердечнососудистых осложнений существенно перевешивает риск возникновения СД2. Иными словами, больной скорее будет иметь серьезные сердечнососудистые осложнения, а до развития СД2 ему еще надо дожить. У 11 000 пациентов с факторами риска СД2 (метаболический синдром, ожирение и повышение уровня глюкозы натощак) терапия статином при первичной профилактике предотвратит 134 случая серьезных сердечно-сосудистых осложнений и смерти (снижение риска на 39%) против появления дополнительных 54 случаев СД2 (повышение риска на 28%). У 6000 пациентов без риска СД2 терапия статином предотвратит 86 случаев серьезных сердечно-сосудистых осложнений и смерти без новых случаев СД2 (снижение риска на 52%).
Для того чтобы развился 1 случай СД2, надо пролечить 167 (!) пациентов 20 (!) мг розувастатина в течение 5 (!) лет (показатель Numder Need to Harm (NNH) = 1/[(216/8864) -(270/8857)] = 1/(0,024 - 0,03) = 1/0,006 = 166,6).
Но наиболее существенный вклад в реабилитацию и прямую поддержку розувастатина внесло недавно завершившееся исследование HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3). Его цель - оценка возможности снижения риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, имеющих средний (умеренный) риск их возникновения, при помощи препаратов, снижающих АД (комбинация: канде-сартан, 16 мг, и гидрохлортиазид, 12,5 мг), и статинов (розувастатин 10 мг). Пациенты включались в исследование независимо от исходных значений ЛПНП и АД, у них отдельно оценивали отдельный эффект от применения статинов и от комбинированной антигипертензивной терапии, а также их сочетанное воздействие. Пациенты
с показаниями и (или) противопоказаниями кстатинам, ИАПФ, антагонистам рецепторов ангиотензина II (АРА), тиазидным диуретикам исключались из исследования. В качестве первой первичной комбинированной точки были взяты наступление сердечно-сосудистой смерти, нефатального острого ИМ, нефатального инсульта, а второй первичной комбинированной точки - наступление сердечно-сосудистой смерти, нефатального острого ИМ, нефатального инсульта, реваскуляризация, СН или успешная реанимация по поводу остановки сердца. Среднее время наблюдения в исследовании составило 5,6 года.
У пациентов, получавших терапию розувастатином и кандесартаном + гидрохлортиазидом, отмечалось снижение ЛПНП на 0,87 ммоль/л и САД на 6,2 мм рт.ст. больше в сравнении с группой плацебо. Первая первичная комбинированная точка наступила у 3,6% пациентов в группе лечения и у 5,0% в группе плацебо [относительный риск (ОР) 0,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,56-0,90; р=0,005]. Вторая первичная конечная точка наступила у 4,3% пациентов в группе лечения и у 5,9% в группе плацебо (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,89; p=0,003). При этом число отмен из-за терапии было одинаковым в группе терапии и контроля (26,3 и 28,8% соответственно), а повышение риска развития СД отсутствовало.
К несомненным достоинствам розувастатина можно отнести его отличный профиль безопасности и огромный опыт использования в крупных рандомизированных клинических исследованиях, где побочные эффекты отслеживаются особенно пристально.
Таким образом, анализ доказательной базы применения амлодипина, лизиноприла и розувастатина позволяет сформировать образ пациентов, у которых можно ожи-
дать максимального эффекта от применения этой фиксированной комбинации:
■ больные с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, ранним сосудистым старением, высоким уровнем С-реактивного белка, повышением скорости пульсовой волны >10 м/с;
■ больные с ожирением, метаболическим синдромом, гиперурикемией;
■ больные с АГ, у которых неэффективна монотерапия (полными дозами);
■ больные с АГ и исходно высокими величинами АД (>160/100 мм рт.ст.);
■ больные с множественным поражением органов-мишеней (почки, печень);
■ больные с АГ и ИБС независимо от наличия у них систолической или диастолической дисфункции левого желудочка;
■ больные с СД2 и АГ;
■ больные с ХОБЛ, ревматоидным артритом;
■ больные с ишемическим инсультом;
■ при замедлении конверсии метаболического синдрома в СД;
■ как основа для тройной антигипертензивной терапии;
■ воздействие на новые суррогатные точки (С-реактивный белок, интерлейкин, фактор Вилле-бранда и т.д.).
Но главное заключается в том, что эта приниципи-ально новая фиксированная комбинация с идеальным составом компонентов позволяет реализовать стратегию «полипилл» в условиях реальной клинической практики и добиваться максимального снижения риска сердечнососудистых осложнений, по экспертной оценке, до 80%.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Недогода Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Ballantyne C.M. et al. Alteration of relation of atherogenic lipoprotein cholesterol to apolipoprotein B by intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome (from the Limiting UNdertreatment of lipids in ACS with Rosuvastatin [LUNAR] Trial) // Am. J. Cardiol. 2013. Vol. 111, N 4. P. 506-509.
2. Calza L. et al. Two-year treatment with rosuvastatin reduces carotid intima-media thickness in HIV type 1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy with asymptomatic atherosclerosis and moderate cardiovascular risk // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2013. Vol. 29, N 3. P. 547-556.
3. Du R. et al. [Effect of intensive rosuvastatin therapy on adhesion molecules and the upstream mechanism in patients with peripheral atherosclerosis] // Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University. 2012. Vol. 32, N 11. P. 1610-1614.
4. Gao Y. et al. Effect of high-dose rosuvastatin loading before percutaneous coronary intervention in female patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // Chin. Med. J. 2012. Vol. 125, N 13. P. 2250-2254.
5. Hong Y.J. et al. Comparison of effects of rosuvastatin and atorvastatin on plaque regression in Korean patients with untreated intermediate coronary stenosis // Circ. J. 2011. Vol. 75, N 2. P. 398-406.
6. Hu M., Mak V. W. L., Tomlinson B. Polymorphisms in apolipoprotein E and apolipoprotein AV do not influence the lipid response to rosuvastatin but are associated with baseline lipid levels in Chinese patients with hyperlipidemia // J. Clin. Lipidol. 2012. Vol. 6, N 6. P. 585-592.
7. Hu X. et al. Rosuvastatin changes cytokine expressions in ischemic territory and preserves heart function after acute myocardial infarction in rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 18, N 2. P. 162-176.
8. Huang Y. et al. Effect of statin therapy on the progression of common carotid artery intima-media thickness: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // J. Atheroscler. Thromb. 2013. Vol. 20, N 1. P. 108-121.
9. Igase M. et al. Low-dose rosuvastatin improves the functional and morphological markers of atherosclerosis in asymptomatic postmenopausal women with dyslipidemia // Menopause. 2012. Vol. 19, N 12. P. 1294-1299.
10. Loffredo L. et al. Upstream therapy with statin and recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion. Review of the literature and meta-analysis // BMC Cardiovasc. Disord. 2012. Vol. 12, N 1. P. 107.
11. Luo J. et al. The effects and mechanisms of high loading dose rosuvastatin therapy before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 167, N 5. P. 2350-2353.
12. Marino F. et al. Angiotensin II type 1 and type 2 receptor expression in circulating monocytes of diabetic and hypercholesterolemia patients over 3-month rosuvastatin treatment // Cardiovasc. Diabetol. 2012. Vol. 11, N 1. P. 153.
13. Moura L. M. et al. Rosuvastatin slows the development of diastolic dysfunction in calcific aortic stenosis // J. Heart Valve Dis. 2012. Vol. 21, N 4. P. 463.
14. Nakahara T. et al. Efficacy of rosuvastatin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipidemia: An open-label, pilot study // Hepatol. Res. 2012. Vol. 42, N 11. P. 1065-1072.
15. Neukamm A. et al. Rosuvastatin treatment in stable chronic obstructive pulmonary disease (RODEO): a randomized controlled trial // J. Intern. Med. 2015. Vol. 278, N 1. P. 59-67.
16. Novack V. et al. The effect of rosuvastatin on incident pneumonia: results from the JUPITER trial // Can. Med. Assoc. J. 2012. Vol. 184, N 7. P. E367-E372.
17. Ogata N. et al. Effects of three strong statins (atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin) on serum uric acid levels in dyslipidemic patients // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010. Vol. 29, N 4-6. P. 321-324.
18. Patterson K.A. et al. Rosuvastatin reduced deep vein thrombosis in ApoE gene deleted mice with hyperlipidemia through non-lipid lowering effects // Thromb. Res. 2013. Vol. 131, N 3. P. 268-276.
19. Roth E.M. et al. Attainment of goal/desirable lipid levels in patients with mixed dyslipidemia after 12 weeks of treatment with fenofibric acid and rosuvastatin combination therapy: A pooled analysis of controlled studies // J. Clin. Lipidol. 2012. Vol. 6, N 6. P. 534-544.
20. Savelieva I. et al. Upstream therapies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology guidelines. Part I: primary prevention // Europace. 2011. Vol. 13, N 3. P. 308-328.
21. Soeda T. et al. Intensive lipid-lowering therapy with rosuvastatin stabilizes lipid-rich coronary plaques-evaluation using dual-source computed tomography // Circ. J. 2011. Vol. 75, N 11. P. 2621-2627.
22. Talavera J.O. et al. A double-blind, double-dummy, randomized, placebo-controlled trial to evaluate the effect of statin therapy on triglyceride levels in Mexican hypertriglyceridemic patients // Curr. Med. Res. Opin. 2013. Vol. 29, N 4. P. 379-386.
23. Tam L.S. et al. Effects of rosuvastatin on subclinical atherosclerosis and arterial stiffness in rheumatoid arthritis: a randomized controlled pilot trial // Scand. J. Rheumatol. 2011. Vol. 40, N 6. P. 411-421.
