CC BY
11Метаболические и органопротективные эффекты комбинации амлодипина и аторвастатина у больных с метаболическим синдромом
Н.В.Блинова, М.А.Саидова, Е.В.Тишина, И.Е.Чазова ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ
Резюме
Цель: изучить влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на показатели липидного, углеводного обмена, уровень артериального давления (АД), его суточный профиль и диастолическую функцию миокарда левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с метаболическим синдромом (МС).
Материалы и методы. В исследование включены 60 пациентов с МС, АГ и дислипидемией, которые были рандомизированы на 3 группы лечения: монотерапия амлодипином, монотерапия аторвастатином, комбинированная терапия амлодипином и аторвастатином. До и через 24 нед лечения всем пациентам производилось определение уровня общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), глюкозы натощак и постпрандиальной, а также проводилось суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиография (ЭхоКГ). Результаты. На фоне комбинированного лечения отмечалось достоверное улучшение всех показателей липидного обмена: уровень общего ХС снизился с 6,36+0,75 до 4,51±0,б7 ммоль/л (р<0,0001), ХС ЛПНП - с 3,98±0,83 до 2,42+0,57 ммоль/л (р<0,0001), ТГ - с 2,37+0,95 до 1,33+0,52 ммоль/л (р<0,001), а уровень ХС ЛПВП повысился с 1,29+0,3 до 1,47+0,35 ммоль/л (р<0,05). Также наблюдалось достоверное снижение АДкл: систолическое АД снизилось с 145,63+6,8 до 122,81+5,76мм рт. ст. (р<0,0001), диастолическое АД снизилось с 84,38+4,79 до 74,38+4,03 мм рт. ст. и улучшился суточный профиль АД по данным СМАД. По данным ЭхоКГ выявлено достоверное улучшение диастолической функции миокарда ЛЖ.
Заключение. Комбинированная терапия амлодипином и аторвастатином у больных с МС продемонстрировала адекватный контроль АД, показателей липидного обмена, а также улучшение диастолической функции миокарда ЛЖ, что является приоритетным для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений для данной категории больных. Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертония, амлодипин, аторвастатин.
Metabolic and organoprotectiv effects of amlodipine and atorvastatin combination in patients with metabolic syndrome
NVBlinova, MASaidova, Ev.Tishina, IE.Chazova
Summary
Aims: to study the effects of combination therapy with amlodipine and atorvastatin on lipids, glucose metabolisms, blood pressure (BP) and left ventricular diastolic function in patients with metabolic syndrome (MS).
Materials and methods. There were included 60 patients with MS, hypertension and dyslipidemia who were randomized into three treatment groups: monotherapy with amlodipine, atorvastatin monotherapy, combination therapy with amlodipine and atorvastatin. Before and after 24 weeks of treatment there were determined total cholesterol (TC), triglycerides (TG), HDL cholesterol and LDL cholesterol, hepatics enzimes, fasting and postprandial blood glucose, 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), echocardiography. Results. Treatment with combination of amlodipine and atorvastatin was associated with the significant improvement of lipids metabolism: TC decreased from 636+0,75 to 4,51+0,67 mmol/l (p<0,0001), LDL from 3,98+0,83 to 2,42±0,57 mmol/l (p<0,0001), TG from 2,37+0,95 to 1,33+0,52 mmol/l (p<0,001); HDL cholesterol levels had increased from 1,29+0,3 to 1,47+0,35 mmol/l (p<0,05). Also, there was significant reduction in clinical BP: systolic BP decreased from 145,63+6,8 mmHg to 122,8+5,76 mmHg (p<0,0001), diastolic BP decreased from 84,38+4,79 mmHg to 74,38+4,03 mmHg and improved circadian BP profile of ABPM data. Left ventricular diastolic function in the combined therapy also significantly improved according to echocardiography.
Conclusion. Therapy of amlodipine and atorvastatin combination in patients with MS demonstrate an adequate BP control, lipid metabolism, and improved diastolic function of left ventricle, which is a priority for reducing the risk of cardiovascular complications. Key word: metabolic syndrome, arterial hypertension, amlodipine, atorvastatin.
Сведения об авторах
Блинова Наталия Владимировна - сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ Саидова Марина Абдулатиповна - д-р мед. наук, проф., руководитель лаб. ультразвуковой диагностики отд. новых методов исследования ИКК им. АЛМясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ
Тишина Екатерина Владимировна - аспирант отд. системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ Чазова Ирина Евгеньевна - чл.-кор. РАМН, д-р мед. наук, проф., дир. ИКК им. АЛМясникова, рук. отд. системных гипертензий ФГБУ РКНПК Минздрава РФ
Больные с метаболическим синдромом (МС) относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). У больных с МС чаще развивается артериальная гипертония (АГ), чем у лиц без абдоминального ожирения [1]. АГ также вносит свой негативный вклад в развитие и про-грессирование ССО. У больных с МС, помимо АГ и абдоминального ожирения, в качестве единственного дополнительного компонента в большинстве случаев встречается то или иное нарушение липидного обмена [2]. При лечении АГ у больных с МС необходимо следовать определенным правилам при выборе антигипер-тензивного препарата. Последний должен обладать выраженной антигипертензивной активностью, как минимум метаболической нейтральностью, а в лучшем варианте положительно влиять на показатели углеводно-
го и липидного обменов, и иметь мощное органопро-тективное действие.
К таким препаратам относится группа блокаторов кальциевых каналов (БКК) и один из наиболее известных ее представителей - амлодипин. Антигипертензивную эффективность препарат продемонстрировал в ряде международных и множестве пилотных исследований на различных группах больных. По результатам исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) амлоди-пин был одинаково эффективен у представителей черной и белой рас и показал более сильное антигипертензивное действие у лиц женского пола [3]. Нужно отметить, что наряду с антигипертензивной эффективностью амлодипин обладает способностью предупреждать повышение артериального давления (АД) именно в утренние часы. Отсюда можно предполагать его положительное влияние на риск
развития инсульта, поскольку известна корреляционная связь между утренним повышением АД и риском развития острого нарушения мозгового кровообращения. Утреннее повышение систолического АД (САД) на 10 мм рт. ст. сопровождается увеличением риска развития инсульта на 22-25% [4]. В исследовании K.Kario и соавт. было показано, что на фоне лечения амлодипином по сравнению с терапией валсартаном достигнуто статистически значимое снижение уровня САД в утренние часы (p<0,02) [5].
По изучению гипотензивного действия амлодипина наиболее масштабным было многоцентровое проспективное двойное слепое рандомизированное исследование VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), в которое были включены более 15 тыс. больных АГ высокого риска. В группе амлодипина по сравнению с валсартаном контроль АД был лучшим на протяжении всего периода наблюдения. Особенно значимые различия в значениях уровня АД и показателях относительного риска первичных и вторичных точек отмечены в первые 6 мес наблюдения. Кроме того, относительный риск развития инфаркта миокарда в группе амлодипина был ниже на 19% (p=0,02) [6].
Снижение риска развития ССО амлодипин показал в ряде крупных исследований (ASCOT, REGRESS, TOHMS, CAMELOT). Такой эффект обусловлен наличием у амлоди-пина мощных органопротективных свойств, которые выражаются в антиатеросклеротическом, вазопротективном действии и способности улучшать структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка (ЛЖ). В исследовании TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study) при лечении больных умеренной АГ в течение более 4 лет снижение индекса массы миокарда ЛЖ на фоне амлоди-пина было сопоставимо с таковым в группах лечения диуретиками и и ингибиторами ангиотензинпревращающе-го фермента (ИАПФ) [7]. Результаты исследования ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) показали способность амлодипина наряду с лизинопри-лом снижать массу миокарда ЛЖ и улучшать его диастоли-ческую функцию (ДФ) у пожилых больных АГ, ранее не получавших антигипертензивной терапии [8].
Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью и выраженными органопротективными свойствами амлодипин обладает метаболической нейтральностью. В открытом проспективном исследования FACET у 380 больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (СД) и АГ сравнивали влияние амлодипина и фозиноприла на показатели липидного и углеводного обменов [9]. Существенных различий влияния двух препаратов на уровни холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), инсулина, глюкозы натощак и гликозилирован-ного гемоглобина не выявлено. В другом крупном исследовании ALLHAT установлено, что терапия амлодипином ассоциируется с более низким по сравнению с терапией хлорталидоном и сопоставима по сравнению с лизино-прилом с рисками новых случаев СД и повышения гликемии натощак. Число новых случаев СД при терапии хлор-талидоном было на 30-40% больше, чем на фоне лечения амлодипином [10]. Вместе с тем в исследовании ASCOT-BPLA было выявлено, что на терапии ß-адреноблокатора-ми/диуретиками по сравнению с лечением амлодипи-ном/ИАПФ выявлены 30% возрастание риска развития СД и менее благоприятный сердечно-сосудистый прогноз уже через 5,5 года наблюдения [11]. Также в пилотном исследовании амлодипин показал способность снижать уровни триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и мочевой кислоты [12].
У пациентов с МС и нарушением липидного обмена по данным рекомендаций экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертензии и Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) необходимо назначение терапии стати-нами. В настоящее время наиболее привлекательным препаратом этой группы является аторвастатин, который
широко используется в кардиологической практике. Высокую гиполипидемическую активность аторвастатин продемонстрировал во многих крупных рандомизированных исследованиях, таких, как CURVES, TNT, IDEAL, CARDS, ASCOT-LLA, AVERT, MIRACL, PROVE-IT, TIMI-22, REVERSAL, где на фоне терапии последним удавалось достичь целевых показателей липидного профиля у подавляющего большинства пациентов. Противоречивые данные встречаются в литературе о влиянии статинов на углеводный обмен. Так, в исследовании ASCOT-LLA (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) при оценке влияния 3-летней терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут по сравнению с плацебо на показатели углеводного обмена у 10 305 больных АГ не было отмечено различий в частоте развития СД между сравниваемыми группами [13]. В исследовании CARDS (Collaborative Atorvasta-tin Diabetes Study) применение той же суточной дозы аторвастатина в течение 4 лет у больных СД типа 2 также не выявило по сравнению с плацебо какого-либо негативного воздействия на течение диабета [14].
Кроме того, дискутируются появившиеся в литературе данные о самостоятельном гипотензивном действии ста-тинов, которые сообщались в ранних экспериментальных исследованиях [15]. В 2007 г. P.Strazzullo и соавт. включили в метаанализ данные 828 больных из 20 рандомизированных исследований, в которых статины назначались на фоне неизменных доз гипотензивных препаратов [16]. Было выявлено достоверное снижение САД на 1,9 мм рт. ст., тогда как диастолическое АД (ДАД) снизилось недостоверно - на 0,9 мм рт. ст. Несколько более выраженным самостоятельное гипотензивное действие статинов было у лиц с исходно высокими показателями АД. При САД более 130 мм рт. ст. назначение статинов привело к его снижению на 4 мм рт. ст., а исходное ДАД более 80 мм рт. ст. снизилось на фоне приема статинов на 1,2 мм рт. ст.
В связи с этим представляло интерес изучение влияния комбинированной терапии статинами и БКК на чувствительность к инсулину, уровень АД и структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ у больных с МС. Было инициировано исследование по оценке возможности потенцирования эффектов амлодипина и аторвастатина на показатели углеводного и липидного обменов, инсу-линорезистентность (ИР), уровень АД, его суточный профиль и ДФ миокарда ЛЖ при их сочетанном применении у пациентов с МС.
Материалы и методы
В исследование включены 60 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет с МС согласно критериям РМОАГ/ВНОК (2009 г.) [17]. Все включенные пациенты в качестве дополнительных критериев МС имели дислипи-демию и АГ 1-й степени.
АГ 1-й степени соответствовал уровень САД 140-159 мм рт. ст. и/или уровень ДАД 90-99 мм рт. ст. согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК (2010 г.) [18]. К нарушениям липидного обмена относили:
• повышение уровня ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л;
• снижение уровня ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин;
• повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л.
К исследованию допускались пациенты, не получавшие ранее антигипертензивной, гиполипидемической терапии, а также терапии, направленной на снижение веса. Критерии исключения:
• инсульт любой этиологии в анамнезе;
• тяжелая АГ и АГ эндокринного генеза (гиперальдосте-ронизм, феохромоцитома, болезнь Иценко-Кушинга, гипоталамический синдром);
• реноваскулярная и почечно-паренхиматозная АГ;
• злокачественная и рефрактерная АГ;
• сердечная и дыхательная недостаточность;
• ишемическая болезнь сердца: инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардия;
Таблица 1. Динамика показателей СМАД в различных группах лечения (дневные часы)
Аторвастатин Амлодипин Амлодипин + Аторвастатин
До После p До После p До После p
САДср, мм рт. ст. 124,0±10,24 116,47±8,96 0,03 137,55±11,31 122,11±8,41 0,0001 139,0±11,08 119,75±10,56 0,0001
ИВ САД, % 15,44±19,69 4,62±9,41 0,02 43,31±22,81 12,16±11,55 0,0001 48,59±29,07 11,34±15,48 0,0001
ДАДср, мм рт. ст. 77,47±6,53 74,18±6,03 нд 84,56±7,53 76,11±5,98 0,0001 86,86±6,28 75,56±6,82 0,0001
ИВ ДАД, % 13,75±17,41 4,58±7,55 нд 31,57±25,33 9,93±10,06 0,0004 43,02±23,91 9,87±9,42 0,0001
STD САД, мм рт. ст. 12,79±2,47 10,47±3,21 0,02 14,69±3,93 12,57±3,27 нд 12,45±1,85 10,54±2,39 0,003
STD ДАД, мм рт. ст. 10,4±3,08 8,2±1,87 0,02 10,55±2,51 10,1±2,42 нд 9,42±2,13 9,0±2,89 нд
ЧСС, уд/мин 76,94±9,85 75,72±8,34 нд 81,83±9,67 76,06±9,93 нд 78,69±8,33 77,25±8,91 нд
Примечание. ЧСС - частота сердечных сокращений. Здесь и в табл. 2: нд - недостоверно.
Таблица 2. Динамика показателей СМАД в различных группах лечения (ночные часы)
Аторвастатин Амлодипин Амлодипин + Аторвастатин
До После p До после p До После p
САДср, мм рт. ст. 110,94±12,57 105,88±8,87 нд 129,06±11,49 112,39±10,53 0,0003 132,94±9,23 113,44±13,15 0,0001
ИВ САД, % 23,67±33,43 11,86±12,68 нд 68,0±28,27 29,3±19,35 0,0001 79,11±15,25 28,84±27,65 0,0001
ДАДср, мм рт. ст. 67,94±8,79 65,41±7,53 нд 78,5±8,04 68,56±7,02 0,0001 78,63±6,5 68,44±8,16 0,0001
ИВ ДАД, % 20,54±24,25 7,4±10,59 0,02 46,93±28,92 15,53±18,22 0,0006 49,44±27,2 21,61±20,08 0,001
STD САД, мм рт. ст. 10,59±2,99 10,29±3,87 нд 13,46±4,35 10,06±4,28 0,004 13,54±4,17 10,47±2,75 0,002
STD ДАД, мм рт. ст. 9,09±2,42 8,04±2,16 нд 10,2±2,72 8,81±3,04 нд 10,71±2,63 8,770±2,74 0,002
ЧСС, уд/мин 64,61±10,04 64,61±8,4 нд 72,89±10,47 69,44±7,86 нд 68,0±8,47 66,88±8,87 нд
• нарушения ритма сердца (частая экстрасистолия, мерцательная аритмия);
• СД типа 2;
• нарушение функции почек (уровень креатинина крови выше 130 мкмоль/л);
• заболевания печени (гепатит, цирроз), исходное повышение уровней аспартат- и аланинаминотрансферазы (АСТ и АЛТ) на 20% и более от верхней границы нормы;
• беременность, лактация;
• злоупотребление алкоголем;
• непереносимость препаратов группы антагонистов кальция и статинов.
После предварительного скрининга пациенты, соответствующие критериям включения/исключения, методом «конвертов» были рандомизированы на 3 группы по 20 больных в каждой: 1-я группа в виде монотерапии получала амлодипин (Тенокс®, KRKA) в дозе 5-10 мг/сут,
2-я группа - аторвастатин (Аторис®, KRKA) 10 мг/сут и
3-я группа - комбинированную терапию амлодипином (Тенокс®, KRKA) 5-10 мг/сут и аторвастатином (Аторис®, KRKA) 10 мг/сут. Общая продолжительность исследования составила 24 нед.
Методы исследования включали антропометрические: измерение роста, массы тела, вычисление индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2), измерение окружности талии (ОТ) при помощи сантиметровой ленты, накладываемой циркулярно под краем реберной дуги. Показатели липидного обмена (общий ХС - ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ) определяли в пробах венозной крови, взятой натощак, не ранее чем через 12 ч после приема пищи, ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы DIASYS (Германия) на биохимическом автоанализаторе EXPRESS
PLUS (фирма CHIRON/Diagnostics, Великобритания). Уровень глюкозы в плазме крови определяли глюкозоокси-дазным методом на анализаторе EXPRESS PLUS. Результаты выражались в моль/л. Для оценки безопасности и побочных эффектов препаратов, в частности аторвастати-на, определяли активность АСТ, АЛТ и у-глутамилтрансфе-разы, уровни общего билирубина, общего белка, креати-нина в сыворотке крови на автоанализаторе EXPRESS PLUS при использовании реактивов и контрольных сывороток фирмы DIASYS (Германия). Для выявления нарушения толерантности к глюкозе использовался стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе. После забора пробы венозной крови натощак для определения уровня глюкозы и иммунореактивного инсулина (ИРИ) пациент принимал внутрь 75 г дегидратированной глюкозы, предварительно разведенной в 200 мл воды. После чего через 2 ч производился повторный забор крови для определения уровня глюкозы и ИРИ. Уровень инсулина определяли иммунорадиометрическим методом с использованием наборов INSULIN IRMA (Швейцария). Оценка чувствительности периферических тканей к инсулину осуществлялась с помощью расчета индекса НОМА-IR (гомеостати-ческая модель ИР) по формуле: инсулин натощак (мЕД/л) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Значение индекса HOMA-IR более 2,5 рассматривалось как косвенный признак наличия ИР [19].
Определение показателей суточного профиля АД осуществлялось методом суточного мониторирования АД (СМАД) с помощью неинвазивного портативного монитора «paceLabsMedical» model 90217 (США). Измерение проводилось автоматически через 30 мин в дневное (с 7 до 23 ч) и ночное (с 23 до 7 ч) время с оценкой показателей средних значений САД и ДАД, индекса времени
таблетки по 10 мг, 20 мг и 40 мг аторвастатин
Показания к применению: 1. Гиперлипидемия 2. Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений 3. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС. Способ применения и дозы: Аторис принимается один раз в сутки, независимо от приема пищи, в одно и тоже время. Начальная доза -10 мг, максимальная доза - 80 мг. Форма отпуска: Только по рецепту врача. Упаковка: 10 мг и 20 мг по 30 и 90 таблеток в упаковке; 40 мг по 30 таблеток в упаковке.
Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников
Заказчик размещения рекламы ООО «КРКА ФАРМА»
123022, г. Москва, ул. 2-я Звенигородская,
д. 13, стр. 41, этаж 5, стр. 43, этаж 6
Тел.: (495) 981-10-95. Факс (495) 981 -10-91, www.krka.ru
(С* KRKK
(ИВ), суточного индекса, вариабельности САД и ДАД в дневное и ночное время.
Всем пациентам выполнялось ультразвуковое исследование сердца на приборе System Five (GE США). Для исследования ДФ миокарда ЛЖ использовали традиционный метод допплер-кардиографии (ДпКГ) в импульсном режиме в 4-камерном сечении из апикального доступа. Определяли значения пиковых скоростей митрального потока (см/с): раннего (Е) и позднего (А) наполнения ЛЖ, их соотношение (Е/А), время замедления раннего диа-столического кровотока (DT), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT). За норму считали соотношение Е/А>1, IVRT<90, DT<220 мс [20]. Кроме того, ДФ ЛЖ оценивалась методом имульсно-волнового тканевого мио-кардиального допплера (ТМД), анализ показателей которого включал измерение пиковых скоростей митрального потока: Em, Am, отношения E/Em и Em/Am от фиброзного кольца митрального клапана со стороны межжелудочковой перегородки и боковой стенки ЛЖ. Критериями диастолической дисфункции считали Em<8 см/с, Em/Am<1, E/Em бок >10 [21].
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия х2 (параллельно вычисляли традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных). Для каждого признака (из числа включенных в анализ) проводилось попарное сравнение заданных групп пациентов (реализаций) с выявлением достоверных различий между ними.
Результаты
Все включенные в исследование пациенты имели признаки абдоминального ожирения (ОТ в среднем составил 103,98±12,38 см), АГ 1-й степени и то или иное нарушение липидного обмена. Были проанализированы виды гиперлипопротеинемии (ГЛП) согласно критериям ВНОК [22]: ГЛП типа IIa встречалась у 40% (24), типа IIb -у 56,7% (34), а IV типа (изолированная гипертриглицери-демия) - у 3,3% (2) пациентов. Пониженный уровень ХС ЛПВП отмечен у 32% (19) больных. Монотерапия аторвастатином (Аторис®) привела к достоверному улучшению всех исследуемых показателей липидтранспортной системы, большинство из которых достигли целевых значений. Исходно повышенный уровень ОХС достоверно снизился с 6,57±0,81 до 4,73±0,62 ммоль/л (р<0,0001), уровень ХС ЛПНП - с 4,46±0,59 до 2,73±0,55 ммоль/л (р<0,0001) и ТГ - с 1,75±0,72 до 1,19±0,4 ммоль/л (р<0,01). Также отмечалось достоверное повышение уровня ХС ЛПВП - с 1,14±0,33 до 1,29±0,28 ммоль/л (р<0,01). В группе монотерапии амлодипином (Тенокс®) отмечено достоверное снижение концетрации ХС ЛПНП с 3,88±0,82 до 3,45±0,78 ммоль/л (р<0,05), однако достоверной динамики уровня общего ХС, ХС ЛПВП и ТГ выявлено не было. На фоне терапии амлодипином и аторвастатином все показатели липидного обмена также достигли достоверного улучшения. Так, уровень ОХС снизился с 6,36±0,75 до 4,51±0,67 ммоль/л (р<0,0001), ХС ЛПНП - с 3,98±0,83 до 2,42±0,57 ммоль/л (р<0,0001), ТГ - с 2,37±0,95 до 1,33±0,52 ммоль/л (р<0,001), а уровень ХС ЛПВП повысился с 1,29±0,3 до 1,47±0,35 ммоль/л (р<0,05).
Исходно у 45% (27) пациентов диагностировано нарушение углеводного обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе - у 36,7% (22) и гипергликемии натощак- у 8,3% (5) пациентов. В группе монотерапии аторвастатином выявлено достоверное снижение уровня глюкозы как натощак, так и постпрандиального с 5,69±0,66 до 5,39±0,54 ммоль/л (p<0,05) и с 6,5±1,56 до 5,41±1,17 ммоль/л (p<0,05) соответственно; а также уровня ИРИ натощак с 12,96±7,93 до 9,59±5,05 мкМЕ/мл (p<0,05). В группе пациентов, принимавших амлодипин, отмечалось достоверное снижение глюкозы натощак - с
5,7±0,8 до 5,36±0,69 ммоль/л (p<0,005), существенной динамики других показателей не отмечалось. Комбинированная терапия больных МС сопровождалась улучшением показателей углеводного обмена, однако статистически достоверно снизился только уровень глюкозы натощак - с 5,77±0,66 до 5,31±0,64 (p<0,01).
Улучшение показателей углеводного обмена сопровождалось достоверным снижением HOMA-IR во всех 3 группах лечения: на монотерапии аторвастатином - с 3,31±2,04 до 2,32±1,27 (p<0,01), на монотерапии амлодипином с 3,4±1,69 до 2,29±1,94 (p<0,05), в группе комбинированного лечения - с 3,83±3,52 до 2,96±2,56 (p<0,05).
При проведении СМАД и оценке степени ночного снижения АД было выявлено, что среди исследуемых пациентов 41,7% (25) нон-диперы и 13,3% (8) найт-киперы. Убольных с МС на фоне терапии аторвастатином отмечалось достоверное снижение клинического САД с 138,89±5,02 мм рт. ст. до 134,17±3,54 мм рт. ст. (p<0,0001), однако клинически мало значимое. Уровень клинического ДАД достоверно не изменился. Напротив, в группах монотерапии амлодипином и комбинированного лечения произошло достоверное снижение клинического АД: САД снизилось с 145,61±4,77 мм рт. ст. до 124,44±5,66 мм рт. ст. (p<0,0001) и с 145,63±6,8 мм рт. ст. до 122,81±5,76 мм рт. ст. (p<0,0001) соответственно, ДАД снизилось с 84,72±6,29 мм рт. ст. до 76,94±4,89 мм рт. ст. (p<0,0001) и с 84,38±4,79 мм рт. ст. до 74,38±4,03 мм рт. ст. соответственно.
У пациентов в группе аторвастатина большинство показателей СМАД имело тенденцию к снижению, но не достигло статистической достоверности. Однако отмечалось достоверное снижение САДср, ИВ САД, вариабельности (STD) САД и ДАД в дневные часы и ИВ ДАД в ночные часы (табл. 1, 2). При анализе суточного профиля АД на фоне терапии амлодипином отмечалось снижение практически всех показателей СМАД (см. табл. 1, 2). Достоверно снизилось САДср и ДАДср как в дневное время суток, так и в ночные часы. Терапия амлодипином привела к уменьшению показателя «нагрузки давлением» САД и ДАД в дневные и ночные часы: достоверно снизился ИВ САД и ДАД. Отмечалось снижение STD САД и ДАД в дневные и ночные часы, однако достоверных значений достигла STD САД в ночное время. По данным СМАД у пациентов, принимавших комбинированную терапию, выявлено достоверное снижение практически всех изучаемых показателей. В дневные часы достоверно снизились САДср и ДАДср, ИВ САД и ДАД, а также STD САД (см. табл. 1). Уровень STD ДАД имел тенденцию к снижению, не достигший статистической достоверности. В ночные часы все показатели СМАД достоверно снизились на фоне комбинированного лечения (см. табл. 2).
Улучшение и нормализация показателей суточного профиля АД у пациентов с МС сопровождались улучшением показателей ДФ миокарда. При использовании метода традиционной ДпКГ у пациентов в группе аторва-статина (Аторис®) отмечено уменьшение показателя Е/А с 1,24±0,26 до 1,14±0,31 см/с (p<0,05). Напротив, в группе амлодипина (Тенокс®) обнаружено увеличение Е/А с 1,04±0,41 до 1,15±0,4 см/с (p<0,05) и снижение IVRT с 101,47±14,95 до 93,35±11,4 мс (p<0,05). При ДпКГ на фоне комбинированного лечения было выявлено высокодостоверное увеличение показателя Е/А с 0,95±0,28 до 1,07±0,24 см/с (p<0,0001) и снижение IVRT с 111,62±17,54 до 96,54±8,42 мс (p<0,005). Значимой динамики уровня DT не было выявлено ни в одной из групп лечения.
По данным ТМД в группе лечения аторвастатином достоверных изменений исследуемых показателей выявлено не было. На фоне приема амлодипина (Тенокс®) отмечалось достоверное увеличение показателя Em^m: в области митрального кольца по перегородочной стенке ЛЖ с 0,74±0,18 до 0,93±0,26 см/с (p<0,001), по боковой стенке- с 1,08±0,51 до 1,27±0,42 см/с (p<0,05). Отмечалось увеличение показателя E/Em, но не достигшее статистической достоверности. В группе комбинированного
лечения достигнуто достоверное улучшение ДФ ЛЖ, сопровождаемое увеличением показателя Em/Am в области митрального кольца по перегородочной стенке с 0,68±0,14 до 0,8±0,14 см/с (p<0,005) и по боковой стенке с 0,98±0,48 до 1,15±0,61 см/с (p<0,0l). Показатель E/Em увеличился в области митрального кольца по перегородочной стенке с 12,6±4,3 до 12,91±2,5 см/с и по боковой стенке с 10,04±5,6 до 10,65±4,8 см/с, но недостоверно.
Обсуждение
По результатам проведенного исследования амлоди-пин подтвердил выраженный гипотензивный эффект и не только метаболическую нейтральность, но и продемонстрировал позитивное влияние на углеводный - наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак, и липидный обмен - достоверное снижение ХС ЛПНП. Последний факт свидетельствует об определенном антиатерогенном действии препарата, которое неоднократно обсуждалось в литературе [23, 24]. Кроме того, стабильное гипотензивное действие амлодипина сопровождалось достоверным улучшением ДФ ЛЖ.
В группе монотерапии аторвастатином наряду с предсказуемым выраженным гиполипидемическим эффектом отмечалось позитивное действие лечения на углеводный обмен. В мировой литературе неоднократно дискутировался вопрос о негативном влиянии статинов на гликемические показатели. Большая часть исследований проведена на группе пациентов с СД типа 2. Часть из них доказала, что статины не изменяют показатели гликемии у данных больных [25]. Несмотря на неоднозначное мнение об этом, неоспоримым остается несомненное положительное влияние статинов на сердечно-сосудистую смертность и необходимость назначения их пациентам высокого риска. Значимый положительный эффект аторвастатина на показатели углеводного обмена, выявленный в представленном исследовании, связан с тем, что препарат назначался контингенту больных, не имеющих в анамнезе СД типа 2, а это были пациенты с МС. У больных с МС на фоне терапии аторвастатином наблюдалась нормализация косвенного показателя наличия ИР - HOMA-IR. Также в проведенном исследовании выявилось дополнительное позитивное действие атор-вастатина на профиль АД. Отмечалось достоверное снижение САДср, ИВ САД, STD САД и ДАД в дневные часы и ИВ ДАД в ночные часы, что согласуется с литературными данными. В метаанализе более 800 больных, принимающих статины на фоне неизменной антигипертензивной терапии, была выявлена достоверная динамика именно показателей САД.
Комбинированная терапия Теноксом и Аторисом у больных с МС, АГ и дислипидемией оказывала стабильное гипотензивное действие, которое выражалось в достижении целевых уровней АД, улучшении профиля АД -снижение нагрузки давлением, вариабельности АД по данным СМАД, а также приводила к нормализации показателей липидного обмена. На фоне принимаемой терапии отмечалось достоверное снижение уровней ОХС, ХС ЛПНП и ТГ, которые также достигли целевых значений. Наряду с этим метаболически позитивное действие данной комбинации проявлялось и в улучшении некоторых показателей углеводного обмена и чувствительности периферических тканей к инсулину, нарушение которой лежит в основе патогенеза МС. На фоне терапии амлоди-пином и аторвастатином выявлено достоверное снижение показателя HOMA-IR до нормальных значений. Орга-нопротективное действие данной комбинации выражалось в значимом улучшении ДФ ЛЖ уже на фоне 24-не-дельной терапии. Одновременное эффективное воздействие на уровень АД, его суточный профиль, показатели липидного, углеводного обменов и ДФ ЛЖ на фоне комбинированного лечения амлодипином и аторвастатином у больных с МС является залогом успеха в предотвращении развития ССО.
Литература
1. Чазова ИЕ, Мычка ВБ. Метаболический синдром. М: Медиа Медика, 2008.
2. Жернакова Ю.В., Чазова ИЕ, Мычка ВБ, Олимпиева СП. Тяжесть метаболического синдрома определяется числом его компонентов. Системные гипертензии. 2011; 1.
3. Kloner RA, Sowers JR, DiBona GF et al. Sex and agerelated antihypertensive effects of amlodipine. Am J Cardiol 1996; 77: 713-22.
4. Kario K, Pickering TG, Umeda Y et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 2003; 107: 1401-06.
5. Kario K, Shimada K, Pickering TG. Clinical implication of morning blood pressure surge in hypertension.J CardiovascPharmacol 2003; 42 (Suppl. 1): S87-91.
6. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363 (9426): 2022-3.
7. Liebson PR, Grandits G, Dianzumba. Comparison offive antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in №е Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation 1995; 91: 698-706.
8. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J Hypertens 2001; 19 (2): 303-9.
9. Tatti P, Pahor M, Byington R et al. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET) in patients with hypertension andN1DDM. Diabetes Care 1998; 21:597-603.
10. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
11. Dahlof B, Sever P, Poulter N et al. The enhanced prevention of cardiovascular events with amlodipine-based regimen compared with an atenolol-based regimen. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA):
a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
12. AhanekuJE, Taylor GO, Agbedana EO et al. Effects of amlodipine on plasma lipid and lipoprotein levels in hypertensive parients. J Intern Med 1992; 232:489-9313. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average
cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid LoweringArm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:1149-58.
14. Collhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364 (9435): 685-96.
15. Balantyne C et al. Lipids and CVD management: towards a global consensus. Eur Heart J 2005; 26:2224-31.
16. Strazzullo P et al. Do statins reduce blood pressure? A metaanalysis of randomized, controlled trials. Hypertension 2007; 49: 792-8.
17. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС (2-й пересмотр). Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009;
7 (6, Прим. 2).
18. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии (4-й пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3:5-26.
19. Matthews DR, Hosker JP, RudenskiAS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28:412-920. Nagueh SF, Middleton KJ, Kopelen HA et al. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation offilling pressures. J Am Coll Cardiol 1997; 30 (6): 1527-33.
21. Appleton CA, Hatle LK, Popp RL. Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function: New insights from a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study.
J Am Coll Cardiol 1988; 12:426-40.
22. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2007;
6 (6, Прил. 3).
23. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2002; 35:592-99
24. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOTstudy: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-26.
25. Sasaki J, Iwashita M, Kono S et al. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism J Atheroscler Thromb 2006; 13:123-9.
Практические аспекты диагностики сердечно-сосудистых факторов риска у лиц с сахарным диабетом типа 1 и 2
М.Н.Мамедов, М.Б.Бузуртанова, М.Н.Ковригина
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ
Резюме
Целью настоящего исследования является изучение особенностей факторов риска, а также сравнительный анализ различных методов диагностики сердечно-сосудистых факторов риска у лиц с сахарным диабетом (СД) типа 1 и 2 в клинико-амбулаторных условиях.
Материал и методы. В одномоментное клиническое исследование были включены 244 человека с СД типа 1 (60 женщин и 29 мужчин) и СД типа 2 (101 женщина и 54 мужчины) в среднем возрасте 46,4+1,5 года. Все пациенты были анкетированы с помощью опросника Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), а также у них измерялись артериальное давление (АД) механическим тонометром и с помощью автоматического прибора OMRONM3 Expert, частота сердечных сокращений, антропометрические показатели, в том числе с помощью монитора состава тела OMRONBF508. Всем пациентам измеряли концентрацию глюкозы натощак в венозной крови и капиллярной крови (глюкометр OMRON Optium Omega), гликированного гемоглобина (%), общего холестерина и триглицеридов.
Результаты. Среди лиц с СД типа 1 уровень глюкозы в венозной крови натощак достоверно выше по сравнению с пациентами с СД типа 2. Средние показатели уровня глюкозы натощак в венозной крови составили 8,3+0,4 ммоль/л, а в капиллярной крови -7,7+0,3 ммоль/л. Таким образом, разница между двумя методами измерения составила 6,7+0,6%. У пациентов с СД типа 1 артериальная гипертония встречается в 2,5 раза меньше по сравнению с больными СД типа 2. Между показателями АД, измеренными механическим и автоматическим приборами, различие составило менее 1%. Среди женщин с СД типа 2 ожирение выявляется в 44% случаев, а среди мужчин - в 42% случаев. У больных с СД типа 1 ожирение выявляется не более чем в 30% случаев. Средние показатели процентного содержания жира, включая висцеральный жир, как у женщин, так и у мужчин с СД типа 2 с учетом возраста соответствует высокому отклонению от нормы. Среди лиц с СД типа 1 этот показатель менее выражен по сравнению с больными СД типа 2. У большинства мужчин и женщин с СД типа 1 и 2 выявлена гиперхолестеринемия. Заключение. Традиционные сердечно-сосудистые факторы риска выявляются не только среди лиц с СД типа 2, но и среди пациентов с СД типа 1. Результаты экспресс-определения глюкозы глюкометром OMRON Optium Omega с технологией FreeStyle, а также измерения АД с помощью автоматического тонометра OMRON M3 Expert c технологией Intellisense, сопоставимы со значениями референсных методов. Определение процентного содержания жира, в том числе висцерального жира, среди лиц с СД имеет важное диагностическое значение.
Ключевые слова: сахарный диабет типа 1 и 2, факторы риска, сердечно-сосудистые заболевания.
