CC BY
45DOI: 10.26442/2075-082X_2018.2.24-31
Улучшение контроля артериального давления, органопротекции и коррекция метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией при переводе с двойных комбинаций, включающих диуретик, на комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин
С.В.Недогодан, Е.В.Чумачек, А.АЛедяева, В.В.Цома, А.С.Саласюк, В.О.Смирнова, В.Ю.Хрипаева, Р.В.Палашкин, Е.А.Попова
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России. 400001, Россия, Волгоград, ул. Циолковского, д. 1
нnedogodasv@rambler.ru
Цель исследования. Оценка возможности фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + розувастатин (Эквамер®) в достижении дополнительной ангиопротекции у пациентов с артериальной гипертензией и высокой скоростью пульсовой волны (СПВ), получавших ранее двойную комбинированную антигипертензивную терапию, основанную на диуретиках.
Материал и методы. В открытое многоцентровое наблюдательное исследование длительностью 24 нед были включены 60 пациентов, получавших двойную комбинированную антигипертензивную терапию, основанную на диуретиках. Всем пациентам проводились суточное мониторирование артериального давления (АД), аппланационная тонометрия (определение индекса аугментации и центрального АД), измерение СПВ, лабораторные тесты (липидный состав крови, глюкоза натощак, индекс инсулинорезистентности - НОМА, лептин, высокочувствительный С-реактивный белок) до и после перевода на фиксированную комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин (Эквамер®). Результаты. По данным измерений офисного АД после перевода пациентов с двойных комбинаций, основанных на диуретиках, на фиксированную комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин наблюдалось дополнительное снижение систолического АД (САД) на 13,7% и диастолического АД (ДАД) на 18,8%. По данным суточного мониториро-вания АД снижение среднедневного САД составило 15,8%, ДАД - 22,5%, средненочного СаД - 16,2%, ДАД - 19,8%. Комбинация лизиноприл + амлодипин + розувастатин снизила СПВ на 15,9%, индекс аугментации на 13,5%, центральное САД на 8,4% (р<0,01 при сравнении с исходными для всех показателей). Фиксированная комбинация лизиноприл + амлодипин + розувастатин обеспечила снижение липопротеидов низкой плотности на 41,1%, триглицеридов - на 32,3% и повышение липопротеидов высокой плотности на 11,3% (р<0,01 для всех сравнений с исходным значением). Применение фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + розувастатин обеспечивало достоверное снижение уровня инсулинорезистентности, высокочувствительного С-реактивного белка и лептина.
Выводы. Фиксированная комбинация лизиноприл + амлодипин + розувастатин обеспечивает лучший контроль АД, улучшение показателей эластичности сосудов (индекс аугментации, СПВ, центральное АД), а также способствует улучшению показателей липидного и углеводного обмена, уменьшению воспаления и лептинорезистентности у пациентов, исходно получающих двойную комбинированную антигипертензивную терапию, основанную на диуретиках. Максимальный положительный эффект от перевода наблюдается в группе пациентов, исходно принимавших в составе двойной комбинации гидрохлоротиазид.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, скорость распространения пульсовой волны, центральное артериальное давление, индекс аугментации, лептин, воспаление, инда-памид, гидрохлоротиазид, лизиноприл, амлодипин, розувастатин.
Для цитирования: Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Улучшение контроля артериального давления, органопротекции и коррекция метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией при переводе с двойных комбинаций, включающих диуретик, на комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин. Системные гипер-тензии. 2018; 15 (2): 24-31. Р01: 10.26442/2075-082Х_2018.2.24-31
Improving blood pressure control, organoprotection and metabolic disorders correction in patients with hypertension switching from diuretic-based combinations to fixed combination lisinopril + amlodipine + rosuvastatin
[Original article]
S.V.Nedogoda®, E.V.Chumachek, A.A.Ledyaeva, V.V.Tsoma, A.S.Salasyuk, V.O.Smirnova, V.Yu.Khripaeva, R.V.Palashkin, E.A.Popova
Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation. 400001, Russian Federation, Volgograd, ul. TSiolkovskogo, d. 1 Hnedogodasv@rambler.ru For citation: Nedogoda S.V., Chumachek E.V., Ledyaeva A.A. et al. Improving blood pressure control, organoprotection and metabolic disorders correction in patients with hypertension switching from diuretic-based combinations to fixed combination lisinopril + amlodipine + rosuvastatin. Systemic Hypertension. 2018; 15 (2): 24-31.
DOI: 10.26442/2075-082X_2018.2.24-31
Abstract
The aim of the study was to assess the possibility of fixed combination Lisinopril + amlodipine + rozuvastatin to improve arterial elesticity in patients with hypertension and high pulse wave velocity, despite previous diuretic-based combination antihypertensive therapy.
Materials and methods. In an open, observational study duration of 24 weeks was included 60 patients on previous diuretic-based combination antihypertensive therapy. All participants underwent 24-hour blood pressure monitoring, applanation tonometry (augmentation index and central blood pressure), pulse wave velocity measurement, laboratory tests (lipid profile, fasting glucose, insulin resistance index - NOMA), leptin, high-sensitivity C-reactive protein before and after the switching to a fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin.
Results. According to measurements of office blood pressure switching of patients on double combinations based on diuretics to a fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin, a further decrease in systolic blood pressure (SBP) by 13.7% and diastolic BP (DBP) by 18.8% was observed. According to the ABPM, the decline in the average daily SBP was 15.8%, DBP - 22.5%, average SBP - 16.2%, DBP - 19.8%. The combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin reduced PWV by 15.9%, augmentation index by 13.5%, central SBP by 8.4% (p<0.01 compared to baseline for all). The fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin resulted in a 41.1% decrease in LDL, 32.3% in triglycerides, and a 11.3% increase in HDL (p<0.01 for all). The use of a fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin provided a reliable decrease in the level of insulin resistance, hsSRB and leptin.
Conclusions. The fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin provides better control of blood pressure, improved vascular elasticity (augmentation index, PWV, central BP), and also improves lipid and carbohydrate metabolism, reduces inflammation and leptin resistance in patients initially receiving double combined antihypertensive therapy, based on diuretics. The maximum positive effect is observed in the group of patients initially receiving HCTZ-based therapy. Key words: arterial hypertension, pulse wave velocity, central blood pressure, augmentation index, leptin, inflammation, indapamide, hydrochlorothiazide, lisinopril, amlodipine, rosuvastatin.
S.V.Nedogoda
В настоящее время доказана взаимосвязь улучшения показателей эластичности сосудов различного калибра, выживаемости и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии (АГ) [1]. Артериальная жесткость является суррогатным маркером кардио-васкулярной заболеваемости и смертности у пациентов с АГ, сахарным диабетом типа 2, метаболическим синдромом, хронической болезнью почек [2]. А показатели центральной гемодинамики признаны одним из наиболее чувствительных индикаторов повреждения органов-мишеней, риска развития сердечнососудистых заболеваний [3, 4]. Выявлена связь между величиной центрального систолического артериального давления (САД) в аорте и степенью гипертрофии сосудистой стенки, выраженностью атеросклероза в сонной артерии. При этом центральное САД отражает нагрузку на левый желудочек и тесно коррелирует с индексом массы миокарда левого желудочка независимо от возраста и уровня среднего АД [5].
При этом обнаружены принципиальные различия как между классами антигипертензивных препаратов, так и между их отдельными представителями [6-13] и различными комбинациями [14-16] по ангиопротективному эффекту (влияние на индекс аугментации, центральное систолическое и пульсовое давление) и в конечном итоге влиянию на типичные конечные точки (общую и сердечно-сосудистую смертность, инсульт, инфаркт миокарда) [17, 18].
В исследованиях CAFE [14], EXPLOR [15], J-CORE [16] выявлено достоверно лучшее влияние комбинаций периндоприл + амлодипин, валсартан + амлодипин и олмесартан + азелниди-пин на центральное САД, чем у комбинаций атенолол + гидро-хлоротиазид (ГХТ), атенолол + амлодипин и олмесартан + ГХТ соответственно. Более того, в исследовании ASCOT лучшее влияние на конечные точки комбинации периндоприл + ам-лодипин по сравнению с атенолол + ГХТ в значительной мере связали с их различным влиянием на показатели эластичности (индекс аугментации, центральное систолическое и пульсовое давление) крупных сосудов [17, 18]. Также приобретают новое значение результаты исследования, продемонстрировавшего, что при одинаковом достигнутом уровне АД меньшая смертность наблюдалась у пациентов с АГ при улучшении у них эластичности артерий (оценивался показатель скорости пульсовой волны - СПВ) [18].
Еще одной важной составляющей современной антигипер-тензивной терапии (АГТ) является ее возможность положительно влиять на низкоинтенсивное неинфекционное воспаление и адипокины, причем в этом случае также имеются большие различия между препаратами [19-26]. При этом ти-азидсодержащие комбинации оказываются «проигравшими».
Низкоинтенсивное неинфекционное воспаление становится важной и самостоятельной мишенью фармакотерапии [27-29], поскольку его уменьшение (прежде всего уровня высокочувствительного С-реактивного белка - СРБ) позволяет не только снизить риск сердечно-сосудистых осложнений, но и решить проблему сосудистой коморбидности [30]. В связи с преобладающим числом пациентов, относящихся к группе высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска среди лиц с повышенным АД, особую значимость приобретает поиск вариантов эффективной многоцелевой фармакотерапии, позволяющей одновременно достичь целевых показателей уровня АД и липи-дов [31], а следовательно, и максимального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В этой связи представляется практически важным найти оптимальную комбинацию ан-тигипертензивных препаратов для обеспечения лучшей ангио-протекции и подавления низкоинтенсивного неинфекционного воспаления у пациентов с АГ.
Целью исследования стала оценка возможности фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + розувастатин (Эквамер®, «Гедеон Рихтер») в достижении дополнительной ангиопротекции и подавлении воспаления у пациентов с АГ и высокой СПВ, несмотря на предшествующую комбинированную АГТ, основанную на диуретиках.
Материал и методы
Задачей исследования была оценка возможности достижения целевого АД<140/90 мм рт. ст. и изменений показателей, характеризующих эластичность сосудов различного калибра (СПВ, индекс отраженной волны, центральное АД, толщина интима-медиа общей сонной артерии, потокзависимая вазо-дилатация), инсулинорезистентность и воспаление при переводе пациентов с двухкомпнентных антигипертензивных комбинаций, включающих в себя диуретик, на фиксированную комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин (Эквамер®, «Гедеон Рихтер»).
В открытое исследование включали пациентов, удовлетворяющих всем следующим критериям: возраст от 18 до 65 лет, предшествующая комбинированная АГТ (одним из компонентов которой являлся тиазидный или тиазидоподобный диуретик) продолжительностью не менее 6 мес, СПВ>10 м/с, стандартизированная по возрасту; подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.
В анализ не могли быть включены пациенты, имеющие хотя бы один из следующих критериев: непереносимость препаратов исследования; нестабильная стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда давностью менее 1 мес, кардиогенный шок, клинически значимый аортальный стеноз; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; АГ тяжелой степени (АД>170/100 мм рт. ст.), при которой требуется трехкомпо-нентная комбинированная АГТ, тяжелые сопутствующие заболевания; злоупотребление алкоголем, выраженные нарушения функции почек (уровень креатинина в крови в 2 раза выше верхней границы нормы), печени (активность аланин- и аспартатаминотрансфераз в крови в 2 раза выше верхней границы нормы); злокачественные новообразования; беременность или лактация; неспособность понять суть программы и дать обоснованное согласие на участие в ней.
В исследование были включены 48 пациентов (19 мужчин и 29 женщин, средний возраст 55,2±6,6 года и индексом массы тела - ИМТ 28,9±3,7 кг/м2).
В ходе исследования было предусмотрено 4 визита пациента к врачу: В1 - визит включения, В2, В3, В4 - контрольные визиты через 4, 12 и 24 нед после визита включения. На 1-м визите вся предшествующая АГТ отменялась, пациенту назначали фиксированную комбинацию лизиноприл 10 мг + амлодипин 5 мг + розувастатин 10 мг. В ходе исследования врач имел возможность усилить гиполипидемическую терапию, назначив фиксированную комбинацию лизиноприл 10 мг + амлодипин 5 мг + розувастатин 20 мг при недостижении целевого уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)<2,5 ммоль/л для пациентов высокого риска (согласно Рекомендациям Российского кардиологического общества по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, 2012) через 4 нед терапии (на 2-м визите).
Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводили суточное мониторирование АД (СМАД), исследование эластичности сосудистой стенки, эхокардиографию и лабораторное обследование.
СМАД осуществляли на аппарате SpaceLabs 90207 (США). В дневные часы (с 7 до 23 ч) измерения производили каждые 15 мин, в ночные часы (с 23 до 7 ч) - каждые 30 мин. Использовали специальную манжету для измерения АД у пациентов с избыточной массой тела.
СПВ, индекс отраженной волны и центральное давление в аорте определяли на приборе Sphygmocor [32, 33]. В 2010 г. группа испанских исследователей опубликовала модифицированные шкалы SCORE для расчета сосудистого возраста в европейской когорте людей для стран с низким и высоким уровнями сердечно-сосудистых заболеваний [34]. Методика расчета сосудистого возраста по данным шкалам заключается в расчете абсолютного сердечно-сосудистого риска по стандартным шкалам SCORE, а затем сопоставлении полученного в процентах значения сердечно-сосудистого риска с возрастом сосудов из модифицированной шкалы SCORE. Для дан-
Таблица 1. Исходные клинико-демографические показатели пациентов
Пациенты, исходно на терапии диуретиками (n=48)
Показатель В целом по группе на двухкомпонентной терапии с использованием диуретиков Пациенты, исходно на двухкомпонентной терапии с использованием индапамида (n=22) Пациенты, исходно на двухкомпонентной терапии с использованием ГХТ (n=26)
Возраст, лет 55,2±6,6 54,9±6,3 55,5±6,9
Пол (муж./жен.) 19/29 8/14 11/15
Рост, см 169,4±10,1 168,5±10,6 170,2±9,8
Масса тела, кг 82,4±8,4 82,4±8,4 82,5±8,6
ИМТ, кг/м2 28,9±3,7 29,2±3,9 28,6±3,5
Объем талии, см 88,0± 13,1 90,4±14,1 85,9±12,0
Жировая масса, % 38,6±7,9 39,1 ±7,8 38,1 ±8,0
САД офисное, мм рт. ст. 156,1 ±9,3 154,2±7,9 157,6±10,2
ДАД офисное, мм рт. ст. 98,1 ±12,0 97,0±11,8 99,0±12,2
ЧСС, уд/мин 76,1 ±7,0 76,0±7,5 76,2±6,8
СПВ С^ м/с 12,6± 1,4 12,3±1,3 12,9± 1,4
ОХ, ммоль/л 6,4± 1,0 6,5±0,9 6,3±1,1
Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 7,0±1,3 7,1 ±1,3 6,9±1,3
Таблица 2. Изменение офисных показателей АД и ЧСС через 6 мес
Показатель В целом по группе на двухкомпонентной терапии с использованием диуретиков Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием индапамида (n=22) Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием ГХТ (n=26)
исходно 6 мес исходно 6 мес исходно 6 мес
САД, мм рт. ст. 156,1 ±9,3* 134,8±9,1* 154,2±7,9* 136,0±9,2* 157,6± 10,2* ** 133,8±9,1* **
ДАД, мм рт. ст. 98,1 ±12,0* 79,7±4,3* 97,0±11,8* 80,0±4,0* 99,0±12,2* 79,5±4,6*
ЧСС, в мин 76,1 ±7,0 70,5±8,4 76,0±7,5 72,2±8,1 76,2±6,8 69,1 ±8,7
Здесь и далее в табл. 3-7: *р<0,05 в сравнении с исходными значениями; **р<0,05 при сравнении групп между собой.
ных расчетов требуются следующие данные: пол пациента, его паспортный возраст, статус курения, уровень систолического АД и общего холестерина (ОХ).
Определение адипоцитокинов в сыворотке проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы Mediagnost Лептин высокочувствительный (0,05-5 нг/мл) и BCM Diagnostics Адипонектин. Кровь забирали в пластиковую пробирку без стабилизатора. После центрифугирования в течение 10 мин при 1 тыс. оборотов отбирали 1 мл сыворотки. До момента определения уровней лептина и адипонектина образцы хранили при температуре -20°С.
Для оценки инсулинорезистентности использовался расчетный индекс НОМА-IR. Исследование проводилось строго натощак, после 8-12-часового периода ночного голодания. Исследуемые показатели - глюкоза плазмы и инсулин плазмы. Уровень глюкозы определяли гексокиназным методом (реактивы корпорации «La Roche», автоматический анализатор La Roche). Инсулин плазмы определен с помощью иммуноферментного анализа (Insulin ELISA, Mercodia AB, Швеция). Индекс HOMA-IR рассчитывали по формуле:
HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5.
СРБ определяли с помощью иммунотурбодиметрического анализа (hs-CRP ELISA, Biomerica, США).
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Непрерывные количественные исходные и демографические признаки были протестированы с помощью простого критерия t для независимых выборок. В случае распределения значений признака, отличного от нормального, был использован критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков был применен либо точный критерий Фишера, либо критерий с2, в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Данные представлены в виде M±m, где М - среднее, m - стандартная ошибка. Для выявле-
ния достоверности изменений до и после лечения использовали парный критерий t Стьюдента.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования был одобрен региональным исследовательским этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Результаты
Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Как видно из продемонстрированных данных, сравниваемые группы достоверно не различались между собой.
По данным офисных измерений АД (табл. 2) после перевода пациентов с двойных диуретиксодержащих антигипертен-зивных комбинаций на фиксированную - лизиноприл + амлодипин + розувастатин отмечено снижение САД на 13,7% и диастолического АД (ДАД) на 18,8% (p<0,05 по сравнению с исходным значением) в среднем по группе при отсутствии статистически значимых изменений со стороны частоты сердечных сокращений (ЧСС).
При анализе подгрупп статистически значимые различия отмечены для показателя САД - в группе пациентов, находившихся исходно на индапамидсодержащей комбинации, снижение составило 11,8%, тогда как пациенты, находившиеся исходно на комбинации, которая содержит ГХТ, показали более выраженное снижение САД - 15,1% (p<0,05 при сравнении групп между собой).
Данные СМАД подтвердили, что перевод на фиксированную комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин позволяет снизить среднедневные САД на 15,8% и ДАД на 22,5%, средненочные САД на 16,2% и ДАД на 19,8% (p<0,05 для всех сравнений с исходным значением). При этом во всех группах исходной терапии перевод на фиксированную комбинацию
S.V.Nedogodí
Таблица 3. Изменение показателей СМАД через 6 мес
Показатель В целом по группе на двухкомпонентной терапии с использованием диуретиков Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием индапамида (п=22) Пациенты, исходно на двухкомпонентной терапии с использованием ГХТ (п=26)
исходно 6 мес исходно 6 мес исходно 6 мес
САД день, мм рт. ст. 152,9±8,4* 128,8± 18,3* 152,0±7,6* 132,4±7,0* 153,7±9,2* ** 125,7±23,9* **
ДАД день, мм рт. ст. 94,8± 10,0* 73,5±6,1* 93,5±10,1* 72,3±6,4* 95,9±10,0* 74,4±5,7*
ЧСС день, в мин 80,6±11,7 77,5±13,6 82,9±11,2 76,5±12,1 78,6±11,9 78,4± 14,9
САД ночь, мм рт. ст. 141,1 ±26,9* 118,3±9,2* 144,7±22,0* 119,5±9,6* 138,1 ±30,6* 117,2±8,9*
ДАД ночь, мм рт. ст. 82,6±12,1 66,2±6,1* 85,3±12,0* 68,1 ±5,0* 80,3±11,9* 64,7±6,5*
ЧСС ночь, в мин 67,9±13,0 67,7±15,5 68,7±13,9 67,2±19,1 67,2±12,4 68,0± 12,1
Индекс времени САД сутки, % 35,6±12,0* 21,3±8,3* 36,1±11,3* ** 22,5±7,3* ** 35,1 ± 12,8* ** 20,3±9,0* **
Индекс времени ДАД сутки, % 23,4±10,3* 16,5±6,9* 22,1±10,0* 15,3±6,5* 24,4± 10,6* 17,5±7,1*
Таблица 4. Изменение показателей эластичности сосудистой стенки через 6 мес
Показатель В целом по группе на двухкомпонентной терапии с использованием диуретиков Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием индапамида (п=22) Пациенты, исходно на двухкомпонентной терапии с использованием ГХТ (п=26)
исходно 6 мес исходно 6 мес исходно 6 мес
Толщина интима-медиа, мм 1,07±0,22 1,02±0,21 1,08±0,26 1,02±0,22 1,05±0,18 1,03±0,20
СПВ на каротидно-феморальном участке, м/с 12,6± 1,4* 10,6± 1,4* 12,3±1,3* ** 11,3±1,2* ** 12,9±1,4 * ** 10,0±1,3* **
Центральное САД, мм рт. ст. 142,9± 15,7* 130,9±8,9* 141,8± 13,3* ** 130,9±9,7* ** 143,8±17,6* ** 130,9±8,4* **
Индекс аугментации 26,7±7,6* 23,1 ±7,4* 25,2±7,1* ** 22,3±6,9* ** 28,0±7,8* ** 23,8±7,8* **
Сосудистый возраст, лет 61,1±10,1* 55,1 ±9,1* 60,5±9,1* ** 54,9±8,1* ** 61,7±11,0* ** 55,2±10,0* **
Таблица 5. Изменение биохимических показателей через 6 мес
Показатель В целом по группе на двухкомпонентной терапии с использованием диуретиков Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием индапамида (п=22) Пациенты, исходно на двухкомпонентной терапии с использованием ГХТ (п=26)
исходно 6 мес исходно 6 мес исходно 6 мес
ОХ, ммоль/л 6,4± 1,0* 4,5±1,0* 6,5±0,9* 4,6±0,9* 6,3±1,1* 4,4± 1,1*
Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л 1,2±0,3* 1,3±0,3* 1,2±0,3* 1,3±0,3* 1, 1 ±0,4* 1,3±0,4*
Триглицериды, ммоль/л 2,5±0,7* 1,7±0,5* 2,6±0,7* 1,7±0,6* 2,5±0,6* 1,7±0,4*
ЛПНП, ммоль/л 4,1±1,2* 2,4± 1,1* 4,2±1,1* 2,4±0,9* 4,0±1,2* 2,4±1,2*
Аланинамино-трансфераза, Е/л 28,8±10,9 25,0±8,3 29,1 ± 11,2 26,1 ±8,1 27,1±10,7 24,1 ±8,4
Аспартатамино-трансфераза, Е/л 29,2±8,3 24,0±6,9 29,7±6,4 24,3±6,7 28,7±9,7 23,8±7,2
Креатинин, мкмоль/л 81,2±9,9 73,1 ±8,4 80,5±9,1 74,1 ±6,1 81,8± 10,7 72,2±9,9
сопровождался достоверным уменьшением вариабельности АД (табл. 3). При этом при анализе подгрупп подтвердились данные о статистически значимых различиях, отмечаемых по влиянию на САД в зависимости от исходной терапии. Так, показатель среднедневного САД и суточного индекса САД снизился в группе пациентов, находившихся исходно на индапа-мидсодержащей комбинации на 12,9 и 37,5% соответственно, тогда как пациенты, находившиеся исходно на комбинации, которая содержит ГХТ, показали более выраженное снижение данных показателей - 18,2 и 43,2% соответственно (р<0,05 при сравнении групп между собой).
Частота достижения целевого АД< 140/90 мм рт. ст. на фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + розува-статин составила 66,7%, причем у 40,6% из этих пациентов было достигнуто АД< 130/80 мм рт. ст.
В табл. 4 представлена динамика показателей, характеризующих состояние сосудистой стенки после перевода пациентов на фиксированную комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин: отмечено снижение СПВ на 15,9% (р<0,05), индекса аугментации на 13,5% (р<0,05) и центрального САД на 8,4% (р<0,05), что позволило сократить сосудистый возраст на 9,8% (р<0,05). При сравнении степени влияния на параметры сосудистой жесткости в зависимости от исходной терапии показано, что более эффективным применение комбинации лизиноприл + амло-дипин + розувастатин было в группе пациентов, находившихся исходно на комбинации, содержавшей ГХТ, - снижение СПВ, центрального САД и индекса отраженной волны составило соответственно 22,4, 8,9 и 14,9% против 8,6, 7,7 и 11,7% в группе пациентов, получавших исходно индапа-
Таблица 6. Изменение показателей углеводного обмена через 6 мес
Показатель В целом по группе на двухкомпонентной терапии с использованием диуретиков Пациенты, исходно на двухкомпонентной терапии с использованием индапамида (n=22) Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием ГХТ (n=26)
исходно 6 мес исходно 6 мес исходно 6 мес
Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 7,0±1,3 6,1±1,0 7,1±1,3 6,3±1,0 6,9±1,3 6,0±1,0
Инсулин, мкЕд/мл 16,1 ±5,5* 14,4±6,4* 16,6±4,7* ** 15,4±6,2* ** 15,7±6,1* ** 13,6±6,6* **
Индекс HOMA, мкЕд/мл 5,0±1,9* 3,8±1,6* 5,2± 1,7* ** 4,2±1,5* ** 4,9±2,1 * ** 3,5±1,6* **
Таблица 7. Динамика уровней адипокинов через 6 мес
Показатель В целом по группе на двухкомпонентной терапии с использованием диуретиков Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием индапамида (n=22) Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием ГХТ (n=26)
исходно 6 мес исходно 6 мес исходно 6 мес
Лептин, нг/мл 15,7±7,5* 13,6±7,3* 16,1 ±8,7* ** 15,2±7,9* ** 15,3±6,6* ** 12,3±6,6* **
Высокочувствительный СРБ, мг/л 3,0±1,6* 2,6± 1,5* 2,7± 1,3* 2,4±1,4* 3,2± 1,8* 2,9±1,6*
Адипонектин, мкг/мл 6,7±2,4* 7,2±2,1* 6,9±2,8* 7,3±1,9* 6,6±2,3* 7,2±2,2*
Таблица 8. Изменение антропометрических показателей через 6 мес
Показатель В целом по группе на двухкомпонентной терапии с использованием диуретиков Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием индапамида (n=22) Пациенты,исходно на двухкомпонентной терапии с использованием ГХТ (n=26)
исходно 6 мес исходно 6 мес исходно 6 мес
Масса тела, кг 82,4±8,4 81,3±7,7 82,4±8,4 81,1 ±7,8 82,5±8,6 82,5±8,6
ИМТ, кг/м2 28,9±3,7 28,5±3,6 29,2±3,9 28,8±3,9 28,6±3,5 28,6±3,5
Объем талии, см 88,0±13,1 83,9±11,6 90,4±14,1 85,2±11,8 85,9±12,0 85,9±12,0
Объем бедер, см 102,9± 14,1 99,5±13,7 106,8±9,0 99,3±8,9 103,1 ± 14,9 103,1 ± 14,9
Жировая масса, % 38,6±7,9 37,4±8,4 39,1 ±7,8 37,8±8,4 38,1 ±8,0 38,1 ±8,0
мидсодержащую комбинацию (p<0,05 при сравнении групп между собой).
Терапия фиксированной комбинацией лизиноприл + амло-дипин + розувастатин обеспечивала благоприятную динамику показателей липидного обмена: снижение уровня ОХ составило 30,0% (p<0,05), уровня триглицеридов 32,3% (p<0,05), ЛПНП 41,1% (p<0,05), а повышение уровня липопротеидов высокой плотности 11,3% (p<0,05). Динамика биохимических показателей, характеризующих функцию печени и почек, не была статистически значимой. При анализе подгрупп пациентов в зависимости от исходной терапии статистически значимых межгрупповых различий выявлено не было (табл. 5).
Частота достижения целевого уровня ЛПНП<2,5 ммоль/л на фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + ро-зувастатин составила 80%.
Перевод пациентов на фиксированную комбинацию лизи-ноприл + амлодипин + розувастатин сопровождался улучшением показателей углеводного обмена (табл. 6): снижением уровня инсулина на 10,6% (p<0,05) и индекса НОМА на 23,2% (p<0,05). При этом в группе пациентов, исходно получавших ГХТ, влияние на углеводный обмен было более выраженным -снижение индекса инсулинорезистентности и HOMA-IR составило 13,6 и 27,1% против 7,2 и 18,8% в группе, исходно принимавшей комбинации, включавшие индапамид (p<0,05 при сравнении групп между собой).
Особое внимание следует обратить на возможность фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + розуваста-тин позитивно влиять на уровень ключевых адипокинов: средний уровень лептина стал ниже на 13,2% (p<0,05), высокочувствительного СРБ на 11,5% (p<0,05) и уровень адипонекти-на вырос на 6,9% (p<0,05); табл. 7. При этом влияние на уро-
вень лептина статистически достоверно различалось между группами и было более выраженным в группе пациентов, использовавших ГХТ (p<0,05).
Статистически значимых изменений антропометрических показателей в ходе исследования не было выявлено (табл. 8).
Обсуждение
Актуальность оценки возможности дополнительной ангио-протекции при использовании фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + розувастатин у пациентов с АГ, находящихся на двухкомпонентной АГТ, подтверждается инициацией исследования The LOW CBP study (Targeted LOWering of Central Blood Pressure in patients with hypertension: a randomized controlled trial) и данными о том, что комбинации пери-ндоприл + амлодипин, валсартан + амлодипин, азелнидипин + олмесартан оказывают более выраженное положительное влияние на показатели эластичности аорты, чем комбинации атенолол + ГХТ, атенолол + амлодипин, олмесартан + ГХТ [14, 15]. К этому также следует добавить тенденцию к более «жесткому» контролю АД, липидов и воспаления [27-30, 35, 36]. В этой связи вполне очевидна попытка решить эти проблемы использованием фиксированной комбинации ли-зиноприл + амлодипин + розувастатин, которая к тому же способна решить задачу многоцелевой фармакотерапии.
Прежде всего необходимо отметить, что перевод пациентов с различных двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций, включавших блокатор ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы и ГХТ или индапамид, на которых они находились не менее 6 мес, на фиксированную комбинацию лизи-ноприл + амлодипин + розувастатин обеспечил лучший контроль АД, при том что в исследовании не были использованы
CDKBAMEP*
АМЛОДИПИНIЛИЗИНОПРИЛIРОЗУВАСТАТИН
1 капсула 1 раз в день УВЕРЕННОСТЬ ВРАЧА, УДОБСТВО ПАЦИЕНТА!
Эквамер® - единственная тройная фиксированная комбинация для комплексной терапии пациентов с артериальной гипертонией и диспипидемией1'2
ЭКВАМЕР
омлодипин + пшиноприп + розувастотии
©
5 мг + 10 мг + 10 мг
5 мг+ 10 мг+ 20 мг
л
s
га
I 10 мг+ 20 мг + 10 мг
га m
га а.
I 10 мг+ 20 мг+ 20 мг
30 копсуп
ВЕСОМЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА
• Суточный контроль артериального давления и холестерина2-4
• Благоприятный профиль безопасности4
• Увеличение приверженности к терапии благодаря однократному приему5
1. http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS
2. См. инструкцию по медицинскому применению препарата Эквамер*.
В. Карпов Ю.А. Кардиология. 2015; 55(9): 10-15.
4. Карпов Ю.А. РМЖ. 2015; 27: 1581-83.
5. Manda G. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal. 2013; 34: 2194.
Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия): Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский переулок, 8. Тел.: +7 (495) 9871555, факс: +7 (495) 9871556. www.g-richter.ru
Для медицинских и фармацевтических работников.
Гедеон Рихтер
максимальные дозы антигипертензивных препаратов этой комбинации. По-видимому, это объяснимо усилением гипотензивного потенциала статинами [37]. Снижение АД было подтверждено данными СМАД, причем во всех группах исходной терапии отмечено положительное влияние на вариабельность АД фиксированной комбинации лизиноприл + амлоди-пин + розувастатин, что можно рассматривать как важную составляющую в коррекции синдрома SHATS (systemic hemodynamic atherothrombotic syndrome) [38].
Улучшение контроля АД при применении фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + розувастатин и снижение уровня липидов закономерно сопровождались положительными изменениями показателей эластичности сосудистой стенки (СПВ, центральное АД, индекс отраженной волны, сосудистый возраст). Объяснением этих благоприятных изменений следует считать не только достижение целевого АД и липидов, но и положительное влияние на адипокины (лептин и адипонектин) и низкоинтенсивное неинфекционное воспаление (высокочувствительный СРБ), что является дополнительным фактором ангиопро-текции [39, 40].
Важно подчеркнуть, что использование розувастатина в комбинации с лизиноприлом и амлодипином сопровождалось уменьшением инсулинорезистентности и положительным влиянием на углеводный обмен, что снимает все вопросы о диабетогенном потенциале статинов при их использовании в таком варианте терапии.
Таким образом, можно констатировать, что перевод пациентов с двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций, содержащих диуретики, на фиксированную комбинацию ли-зиноприл + амлодипин + розувастатин позволяет обеспечить лучший контроль АД, липидов, ангиопротекцию и уменьше-
ние воспаления в сочетании с улучшением углеводного обмена и адипокинов.
Отдельного обсуждения заслуживает тот факт, что положительные изменения со стороны АД, сосудистой жесткости, воспаления и адипокинов при переводе на фиксированную комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин были достоверно более выраженными у пациентов, получавших тиазидсодержащую комбинацию, а не основанную на индапамиде. Это вполне укладывается в данные о том, что индапамид принципиально отличается от ГХТ по влиянию на обсуждаемые выше показатели [19, 20, 23].
Выводы
Перевод пациентов на фиксированную комбинацию лизи-ноприл + амлодипин + розувастатин с двухкомпонентных ан-тигипертензивных комбинаций, использующих диуретики:
1) позволяет достичь лучшего контроля АД и липидов;
2) обеспечивает лучшую ангиопротекцию;
3) уменьшает низкоинтенсивное неинфекционное воспаление, вызывает снижение лептина и повышение адипонектина;
4) снижает инсулинорезистентность.
5) Наиболее выраженные положительные изменения по АД, сосудистой эластичности, воспалению и адипокинам имеют место при переводе на фиксированную комбинацию лизино-прил + амлодипин + розувастатин с двухкомпонентной анти-гипертензивной комбинации, использующей ГХТ.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации.
Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.
Литература/References
1. Nemcsik J, Cseprekal O, Tisler A. Measurement of Arterial Stiffness: A Novel Tool of Risk Stratification in Hypertension. Adv Exp Med Biol 2017; 956: 475-88.
2. Corte VD, Tuttolomondo A, Pecoraro R et al. Inflammation, Endothelial Dysfunction and Arterial Stiffness as Therapeutic Targets in Cardiovascular Medicine. Curr Pharm Des 2016; 22 (30): 4658-68.
3. Tsuchikura S, Shoji T, Kimoto E. Brachial-ankle pulse wave velocity as an index of central arterial stiffness J Atheroscler Thromb 2010; 6: 658-65.
4. Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation 2010; 4: 505-11.
5. Roman MJ, Okin PM, Kizer JR. Relations of central and brachial blood pressure to left ventricular hypertrophy and geometry: the Strong Heart Study. J Hypertens 2010; 2: 384-8.
6. Chen X, Huang B, Liu M, Li X. Effects of different types of antihypertensive agents on arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Thorac Dis 2015; 7(12): 2339-47.
7. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004; 17: 118-23.
8. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension 2009; 54:409-13.
9. Elliott WJ, Childers WK. Should beta blockers no longer be considered first-line therapy for the treatment of essential hypertension without comorbidities? Curr Cardiol Rep 2011; 13: 507-16.
10. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, O'Rourke MF. Benefits from angiotensinconverting enzyme inhibitor 'beyond blood pressure lowering': beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens 2005; 23: 551-6.
11. London GM, Pannier B, Guerin AP et al. Cardiac hypertrophy, aortic compliance, peripheral resistance, and wave reflection in end-stage renal disease. Comparative effects of ACE inhibition and calcium channel blockade. Circulation 1994; 90: 2786-96.
12. Dhakam Z, McEniery CM et al. Atenolol and eprosartan: differential effects on central blood pressure and aortic pulse wave velocity. Am J Hypertens 2006; 19: 214-9.
13. Mahmud A, Feely J. Favourable effects on arterial wave reflection and pulse pressure amplification of adding angiotensin II receptor blockade in resistant hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14: 541-6.
14. Williams B, Lacy PS, Thom SM et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213-25.
15. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension 2010; 55: 1314-22.
16. Matsui Y, O'Rourke MF, Hoshide S et al. Association between aldosterone induced by antihypertensive medication and arterial stiffness reduction: the J-CORE Study. Atherosclerosis 2011; 215: 184-8.
17. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
18. Manisty CH, Zambanini A, Parker KH et al. Differences in the magnitude ofwave reflection account for differential effects of amlodipine- versus atenolol-based regimens on central blood pressure: an Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial substudy. Hypertension 2009; 54: 724-30.
19. Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Оптимизация контроля артериального давления, органопротекции и метаболических нарушений с помощью фиксированной комбинации периндоприл и индапамида у пациентов с артериальной гипертензией. Кардиология. 2017, 57 (2): 5-11. / Nedogoda S.V., CHumachek E.V., Ledyaeva А.А. i dr. Optimizatsiya kontrolya arteri-al'nogo davleniya, organoprotektsii i metabolicheskikh narushenij s pomoshh'yu fiksirovannoj kom-binatsii perindopril i indapamida u patsientov s arterial'noj gipertenziej. Kardiologiya. 2017, 57 (2): 5-11. [in Russian]
20. Недогода С.В., Смирнова В.О., Хрипаева В.Ю. и др. Возможности индапамида в ангиопротекции у пациентов с метаболическим синдромом после терапии тиазидсодержащими комбинациями. Сердце: журн. для практикующих врачей. 2016, 15 (3): 192-6. / Nedogoda S.V., Smirnova V.O., KHripaeva V.Yu. i dr. Vozmozhnosti indapamida v angioprotektsii u patsientov s metabolicheskim sindromom posle terapii tiazidsoderzhashhimi kombinatsiyami. Serdtse: zhurn. dlya praktikuyush-hikh vrachej. 2016, 15 (3): 192-6. [in Russian]
21. Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Возможности фиксированной комбинации амло-дипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Кардиология. 2017, 57 (6): 29-32. / Nedogoda S.V., CHumachek E.V., Ledyaeva А.А. i dr. Vozmozhnosti fiksirovannoj kombinatsii amlodipina, indapamida i perindoprila u patsientov s ne-kontroliruemoj arterial'noj gipertenziej. Kardiologiya. 2017, 57 (6): 29-32. [in Russian]
22. Недогода С.В., Ледяева А.А., Чумачек Е.В. и др. Сравнительная эффективность Периндоприла А и лозартана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением. Рос. кардиол. журн. 2017; 1: 63-9. / Nedogoda S.V., Ledyaeva А.А., CHumachek E.V. i dr. Sravnitel'naya ehffektivnost' Perindoprila А i lozartana u patsientov s arterial'noj gipertenziej i ozhireniem. Ros. kardiol. zhurn. 2017; 1: 63-9. [in Russian]
23. Недогода С.В., Смирнова В.О., Хрипаева В.Ю. и др. Возможности периндоприла в ангиопротекции у пациентов с метаболическим синдромом после терапии тиазидсодержащей комбинацией. Системные гипертензии. 2016, 13 (1): 30-3. / Nedogoda S.V., Smirnova V.O., Khripae-va V.Yu. et al. The possibility of perindopril in angioprotective in patients with metabolic syndrome after combination therapy with a thiazide diuretic. Systemic Hypertension. 2016; 13 (1): 30-3. [in Russian]
24. Недогода С.В., Конради А.О., Звартау Н.Э. и др. Оптимизация контроля артериального давления и ангиопротекции с помощью фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией и высокой скоростью распространения пульсовой волны. Кардиология. 2017, 57 (3): 31-8. / Nedogoda S.V., Konradi А.О., Zvartau N.EH. i dr. Optimizatsiya kontrolya arterial'nogo davleniya i angioprotektsii s pomoshh'yu fiksirovannoj kombinatsii perindoprila i amlodipina u patsientov s arterial'noj gipertenziej i vysokoj skorost'yu rasprostraneniya pul'sovoj volny. Kardiologiya. 2017, 57 (3): 31-8. [in Russian]
25. Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Возможности фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Кардиология. 2017, 57 (6): 29-32. / Nedogoda S.V., CHumachek E.V., Ledyaeva А.А. i dr. Vozmozhnosti fiksirovannoj kombinatsii amlodipina, indapamida i perindoprila u patsientov s ne-kontroliruemoj arterial'noj gipertenziej. Kardiologiya. 2017, 57 (6): 29-32. [in Russian]
SV.Neddgoda
26. Недогода С.В., Палашкин Р.В., Ледяева А.А. и др. Предупреждение раннего сосудистого старения при ожирении на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Доктор. Ру. 2016; 11: 5-9. / Nedogoda S.V., Palashkin R.V., Ledyaeva А.А. i dr. Preduprezhdenie rannego sosudistogo stareniya pri ozhirenii na fone terapii ingibitorami angiotenzinprevrashhayushhe-go fermenta. Doktor. Ru. 2016; 11: 5-9. [in Russian]
27. Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107 (3): 363-9.
28. Yusuf S. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016; 374: 2021-31.
29. Ridker PM. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated c-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-207.
30. Roberts ER, Green D, Kadam UT. Chronic condition comorbidity and multidrug therapy in general practice populations: a cross-sectional linkage study. BMJ Open 2014; 4 (7): e005429.
31. Standards of Medical Care in Diabetes 2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl.1): S4-S5.
32. Doupis J, Papanas N, Cohen A et al. Pulse Wave Analysis by Applanation Tonometry for the Measurement of Arterial Stiffness. Open Cardiovasc Med J 2016; 31 (10): 188-95.
33. Van Bortel LM, De Backer T, Segers P. Standardization of arterial stiffness measurements make them ready for use in clinical practice. Am J Hypertens 2016. DOI: 10.1093/ajh/hpw084.
34. Cuende J I, Cuende N, Calaveras-Lagartos J. How to calculate vascular age with the SCORE project scales: a new method of cardiovascular risk evaluation. Eur Heart J 2010; 31 (19): 2351-8.
35. Whelton PK et al. Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension 2017; 00: e000-e000.
36. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipi-demias. Eur Heart J 2016; 37: 2999-3058.
37. Briasoulis A, Agarwal V, Valachis A, Messerli FH. Antihypertensive effects of statins: a meta-analysis of prospective controlled studies. J Clin Hypertens (Greenwich) 2013; 15 (5): 310-20.
38. Kario K. Orthostatic hypertension - a new haemodynamic cardiovascular risk factor. Nat Rev Ne-phrol 2013; 9: 726-38.
39. lonescu DD. PREFER Investigators. Antihypertensive efficacy of perindopril 5-10 mg/day in primary health care: an open-label, prospective, observational study. Clin Drug Invest 2009; 29 (12): 767-76.
40. Fennessy PA, Campbell JH, Mendelsohn FA, Campbell GR. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and atherosclerosis: relevance of animal models to human disease. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23 (8): S30-32.
41. Koz C, Baysan O, Yokusoglu M et al. The effects of perindopril on aortic elasticity and inflammatory markers in hypertensive patients. Med Sci Monit 2009; 15 (7): PI 41 -5.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ -
Недогода Сергей Владимирович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ. E-mail: nedogodasv@rambler.ru
Чумачек Елена Валерьевна - канд. мед. наук, ассистент каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Ледяева Алла Александровна - канд. мед. наук, ассистент каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Цома Вера Владимировна - канд. мед. наук, ассистент каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Саласюк Алла Сергеевна - канд. мед. наук, ассистент каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Смирнова Виктория Олеговна - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Хрипаева Виктория Юрьевна - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Палашкин Роман Витальевич - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Попова Екатерина Андреевна - аспирант каф. терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ
