CC BY
5
УДК 66.095.32:547.755'57.085.23
Ладик И.Е., Алексеева Е.А., Попков С.В., Вележева В.С.
ДИЗАЙН, СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 2-АРИЛМЕТИЛИДЕН-3-ИНДОЛИНОНОВ (ГЕМИИНДИГОИДОВ)
Ладик Илья Евгеньевич, студент 4 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов,кафедра химической технологии органического синтеза, Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия; ilyal12@mail.ru. 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20
Алексеева Екатерина Александровна, инженер лаборатории синтеза биологически активных гетероциклических соединений, Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук, Москва, Россия
Попков Сергей Владимирович, к. х. н., доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза, Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия Вележева Валерия Сергеевна, д. х. н., профессор, заведующая лабораторией синтеза биологически активных гетероциклических соединений, Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук, 119991, ГСП-1, Москва, 119334, ул. Вавилова, 28
В статье рассмотрены дизайн, синтез и биологическая активность 2-арилметилиден-3-индолинонов против Mycobacteriumtuberculosis.
Ключевые слова: 2-арилметилиден-3-индолиноны, гемииндигоиды, индоксил, противотуберкулезная активность, Mycobacterium tuberculosis
DESIGN, SYNTHESIS ANDBIOLOGICAL ACTIVITYOF 2-ARYLMETHYLIDENE-3-INDOLINONES (HEMIINDIGOS)
Ladik I.E.12, Alekseeva E.A.2, Popkov S.V.1,Velezheva V.S.2
1D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation 2 A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia The article discusses the design, synthesis and biological activity of 2-arylmethylidene-3-indolinones against Mycobacterium tuberculosis.
Key words: 2-arylmethylidene-3-indolinones, hemiindigos, antitubercular activity, indoxyl, Mycobacterium tuberculosis
Введение
Целевыми соединениями в данной работе являются 2-арилиден-2,3 -дигидро-1#-индол-3 -оны, гемииндигоиды, которые в литературе также называют индогенидами и 1-азаауронами. Гемииндигоиды обладают высокой реакционной способностью, в том числе легко вступают в каскадные реакции и, тем самым, открывают путь к получению полифункциональных алкалоидоподобных
гетероциклических систем, которые трудно или даже невозможно получить иным путем. [1,2]
Гемииндигоиды обладают широким спектром биологического действия: противомалярийной [3], противотуберкулезной [4], противораковой [5] активностью, а также способностью к ингибированию фермента моноаминооксидазы [6]. Многие гемииндигоиды и их производные находят применение не только в синтезе биологически активных соединений, но и создании материалов для органической электроники [7]. Этим обусловлен устойчивый рост интереса к этим соединениям, поэтому как совершенствование методов получения геминдигоидов, так и расширение данного ряда является актуальной задачей.
Наиболее распространенным методом синтеза гемииндигоидов 2 со свободным кольцевым атомом азота является получение их из К-ацетилиндоксила 1 путем кислотно- или основно-катализируемой конденсации с ароматическими альдегидами (Рис. 1).
O
R-h
N
\
Ac
f
S NaOH -►
^ Et°H/H2O
A, N2, 3 ч 2
90-95 %
Рис. 1. Синтез гемииндигоидов 2 из N ацетилиндоксила 1
Реакцию проводят в водном спирте в инертной атмосфере, конденсация сопровождается гидролизом ацетильной группы, целевые продукты 2 при этом образуются с хорошими выходами 68-95% [8]. Однако исходный К-ацетилиндоксил получают из антраниловой кислоты путем многостадийного синтеза с выходом не более 22%.
В ходе проделанной работы мы разработали усовершенствованный метод синтеза гемииндигоидов (Рис. 2), используя в качестве исходного продукта N,0-диацетилиндоксил 3. Исходным соединением в синтезе диацетилндокила 3 служила о-хлорбензойная кислота, из которой в ходе простого в препаративном отношении трехстадийного синтеза он образуется с выходом 55-58% [9]. Далее К,0-диацетилиндоксил 3 в щелочной среде и инертной атмосфере вводят во взаимодействие с ароматическими альдегидами. В этих условиях идет как гидролиз ацетильных групп,
O
+
R
1
так и последующая конденсация продуктов деацилироваия с альдегидами, выход гемииндигоид 2 достигает при этом 79-95 %. Реакция хорошо масштабируется и позволяет получать целевые продукты с различными заместителями Я в арилиденовом фрагменте.
Гемииндигоиды 2, полученные по усовершенствованному нами методу, не требуют дальнейшей очистки, и сравнительно редко нуждаются в перекристаллизации. Колоночная хроматография, предложенная в ряде литературных источников для
.О
ОАс Г
+ -6 -
Ас А
3
Я=4-Б (а), 4-С1(Ь), 4-Бг (с), 2-СБз (а), 3-СБз (е), 2,3-(ОСНз)2(1), 3,4,5-(ОСНз)з 3,5-С12-2-ОСНз (Ь) Рис.2. Синтез гемииндигоидов 2 из Ы,0-диацетилиндоксила 3
Предложенный подход к синтезу гемииндигоидов позволяет сократить количество стадий и сделать аппаратурное оформление более простым по сравнению с получением целевых соединений из сравнительно мало доступных и мало стабильных исходных веществ. При этом в качестве растворителя используется только вода, что безопаснее для окружающей среды, поскольку нет необходимости утилизировать отходы в виде органических растворителей, к тому же вода после очистки может повторно использоваться в этом процессе. В качестве основания используется доступный и дешевый КОН. Выходы продуктов 2, полученных по модифицированной методике, сравнимы с литературными, или даже превосходят их (Таблица 1). Методика позволила расширить ряд гемииндигоидов и сделать их доступными для дальнейших биологических исследований.
Таблица 2. ЯМР спектры полученных соединений
Соединение Данные 1Н ЯМР-спектроскопии, (5, м.д.; J, Гц, в DMSO-d<5); 13С (101 МГц, ДМСО-^6), 5, м. д.
2а 6.66 (8, 1Н, =Ш-Аг), 6.93 (1, 1Н, НАг, J = 7.4), 7.14 (а, 1Н, НАг, J = 8.1), 7.32 (1, 2Н, НАг, J = 8.8), 7.54 0, 1Н, НАг, J = 7.6), 7.60 (а, 1Н, НАг, J = 7.5), 7.79 (я, 2Н, НАг, J = 5.8), 9.83 (8, 1Н, Ш); 109.27, 113.05, 116.35, 116.57, 120.31, 124.60, 131.15, 131.19, 132.46, 132.54, 134.63, 136.90, 154.68, 161.05, 163.51, 186.82.
2Ь 6.63 (8, 1Н, =СН-Аг), 6.94 (1, 1Н, НАг, J = 7.4), 7.15 (а, 1Н, НАг, J = 8.1), 7.53-7.57 (т, 3Н, НАг), 7.60 (а, 1Н, НАг, J = 7.6), 7.77 (а, 2Н, НАг, J = 8.5), 9.88 (8, 1Н, Ш). 108.70, 113.06, 120.42, 124.65, 129.40, 129.40, 129.84, 131.92, 131.92, 133.23, 133.57, 135.14, 136.99, 154.65, 186.84.
2с 6.60 (8, 1Н, =СН-Аг), 6.94 (1, 1Н, НАг, J = 7.3), 7.14 (а, 1Н, НАг, J = 8.0), 7.54 (1, 1Н, НАг, J = 7.4), 7.60 (а, 1Н, НАг, J = 7.5), 7.66 (я, 4Н, НАг, J = 8.7), 9.88 (8, 1Н, Ш); 108.77, 113.06, 120.35, 120.45, 121.97, 124.67, 132.14, 132.31, 132.31, 132.14, 133.86, 135.20, 137.03, 154.63, 186.88.
2а 6.70 (8, 1Н, =СН-Аг), 6.93 (1, 1Н, НАг, J = 7.4), 7.08 (а, 1Н, НАг, J = 8.0), 7.54 (я, 2Н, НАг, J = 7.0), 7.59 (а, 1Н, НАг, J = 7.6), 7.79 (я, 2Н, НАг, J = 8.3), 7.93 (а, 1Н, НАг, J = 7.8), 9.99 (8, 1Н, Щ); 103.23, 112.97, 120.23, 120.56, 124.86, 126.82, 126.87, 128.62, 131.26, 132.86, 133.34, 136.81, 137.36, 154.98, 186.73.
2е 6.72 (8, 1Н, =СН-Аг), 6.96 (1, 1Н, НАг, J = 7.3), 7.17 (а, 1Н, НАг, J = 8.1), 7.55 (1, 1Н, НАг, J = 7.1), 7.60 (а, 1Н, НАг, J = 7.6), 7.70-7.71 (т, 2Н, НАг), 8.03-8.05 (т, 2Н, НАг), 10.00 (8, 1Н, Щ); 108.13, 113.13, 120.39, 120.60, 124.73, 124.91, 124.94, 126.76, 126.80, 130.34, 133.61, 135.77, 137.16, 154.85, 187.00.
2f 3.77 (8, 3Н, ОСНз), 3.84 (8, 3Н, ОСНз), 6.85 (8, 1Н, =СН-Аг), 6.92 (1, 1Н, НАг, J = 7.3), 7.08-7.10 (а, 1Н, НАг, J= 8.2), 7.13-7.15 (а, 1Н, НАг, J = 8.1), 7.20 (1, 1Н, НАг, J = 7.9), 7.37-7.39 (а, 1Н, НАг, J = 7.8), 7.52 (1, 1Н, НАг, J= 7.5), 7.58-7.59 (а, 1Н, НАг, J = 7.6), 9.71 (8, 1Н, Щ); 108.13, 113.13, 120.39, 120.60, 124.73, 124.91, 124.94, 126.76, 126.80, 130.34, 133.61, 135.77, 137.16, 154.85, 187.00.
очистки гемииндигоидов 2, в данном случае не требуется.
В результате проделанной работы нами был получен ряд гемииндигоидов 2а-Ь,содержащих как донорные, так и акцепторные заместители в различных положениях арилиденового фрагмента. Это позволило передать в Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза (ЦНИИТ) восемь гемииндигоидов для изучения их
противотуберкулезной активности.
О
КОН '
кГ, 25-55 0С Н //
Таблица 1. Выход и физико-химическиесвойства гемииндигоидов 2
Соединение Выход, % Выход, %, по данным [8] Т пл., °С
2а 95 214-215
2Ь 93 90 256-260 (ср. с лит. 259-261)
2с 90 85 258-260 (ср. с лит. 260-261)
2а 86 167-168
2е 79 200-201
2f 85 134-135
2§ 93 159-161
2Ь 94 133-134
2g 3.71 (s, 3H, 4-OCH3), 3.88 (br s, 6H, 3,5-OCH), 6.65 (s, 1H, =CH-Ar), 6.94 (t, 1Н, HAr, J = 7.4), 7.01 (s, 2H, HAr), 7.15 (d, 1H, HAr, J = 8.1), 7.54 (t, 1H, HAr, J = 7.3), 7.60 (d, 1H, HAr, J = 7.6), 9.73 (s, 1H, NH); 56.57, 56.57, 60.61, 108.15, 108.15, 111.37, 113.23, 129.28, 120.79, 124.55, 130.11, 134.66, 136.72, 138.64, 153.57, 153.57, 154.67, 186.71.
2h 3.79 (s, 3H, CH3), 6.64 (s, 1H, =CH-Ar), 6.96 (t, 1H, HAr, J= 7.4), 7.15 (d, 1H, HAr, J= 8.1), 7.56 (t, 1H, HAr, J = 7.4), 7.61 (d, 1H, HAr, J = 7.6), 7.65 (d, 1H, HAr, J = 2.3), 7.78 (d, 1H, HAr, J = 2.2), 10.01 (s, 1H, NH). 61.97, 100.88, 113.08, 120.18, 120.78, 124.85, 128.26, 128.91, 129.55, 129.63, 131.52, 136.50, 137.41, 153.72, 154.70, 186.93.
Результаты испытаний гемииндигоидов 2 в отношении штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv (Таблица 3), проведенные в ЦНИИТ, показали умеренную и высокую активность соединений 2а-с. Работа в этом направлении продолжается.
Таблица 3. Биологическая активность полученных
соединений
Соединение H37Rv МИК [mM]
2a 0.055-0.16
2b 0.49-1.48
2с 01.48-4.44
Изониазид [11] 2.04
Заключение
В ходе проделанной работы мы усовершенствовали метод получения N,O-диацетилиндоксила 3, ключевого соединения в синтезе геминдигоидов, взяв в качестве исходного 2-хлорбензойную кислоту вместо антраниловой кислоты.
Это, в свою очередь, позволило нам усовершенствовать процесс получения
геминдигоидов, благодаря замене N-ацетилиндоксила более доступным N,O- диацетилиндоксилом 3. Сам диацетилиндоксил 3 синтезировали из 2-хлорбензойной кислоты с выходом 55-58%.
В результате мы смогли получить для биологических испытаний гемииндигоиды с различными заместителями в арилиденовом фрагменте. Восемь из числа синтезированных нами веществ были испытаны in vitro против микобактерий, и три из них, содержащих галоген в арилиденовом фрагменте, показали значительную
противотуберкулезную активность, что позволило сделать вывод о целесообразности поиска в этом ряду лидерных соединений.
Выражаем благодарность сотрудникам ЦНИИТ за проведение биологических испытаний.
Список литературы
1. Velezheva V.S., Vampilova V.V., Marshakov Y.V., Suvorov N.N. New method of converting 1-acetylindolin-3-one and aromatic aldehydes into o-aminophenyl ketones of the vic-triazole series // Chem. Heterocycl. Compd. - 1984. - Vol. 20(12). - P. 1392-1393.
2. Velezheva V.S., Fedorova I.N., Babii O.L., Anisimov A.A., Bushmarinov I.S.,Peregudov A.S. // Diastereoselective Synthesis of Dispiropseudoindoxyls and Preparation of 9-
Oxopyrrolo[1,2-a]Indoles // Curr. Org. Synth. - 2015. - Vol. 12(4). - P. 457-465.
3. CarrascoM.P., MachadoM., GonsalvesL., SharmaM., GutJ., LukensA.K., WirthD.F., AndreV., DuarteM.T., GuedesR.C., dosSantosD.J.V.A., RosenthalP.J., MazitschekR., PrudencioM., MoreiraR. // ProbingtheAzaauroneScaffoldagainsttheHepaticandErythroc yticStagesofMalariaParasites // ChemMedChem. - 2016. -Vol. 11(19). - P. 1-12.
4. Campani?o A, Carrasco MP, Njoroge M, Seldon R, Chibale K, Perdigao J, Portugal I, Warner DF, Moreira R, Lopes F. // Azaaurones as Potent Antimycobacterial Agents Active against MDR- and XDR-TB //ChemMedChem. -2019. - Vol. 14(16). - P.1537-1546.
5. Toth S., Szepesi A., Tran-Nguyen V.K., Sarkadi B., Nemet K., Falson P., Di Pietro A., Szakacs G., Boumendjel A. // Synthesis and Anticancer Cytotoxicity of AzaauronesOvercoming Multidrug Resistance // Molecules. -2020. - Vol. 25(3).- 764.
6. Medvedev A.E., Ivanov A.S., Kamyshanskaya N.S., Kirkel A.Z., Moskvitina T.A., Gorkin V.Z., Li N.Y., Marshakov V.Y. // Interaction of indole derivatives with monoamine oxidase A and B. Studies on the structure-inhibitory activity relationship // Biochem. Mol. Biol. Int. - 1995. - Vol. 36(1).
- P. 113-122.
7. Velezheva V.S.,Babii O.L., KhodakA.A., Alekseeva E.A., NelyubinaYu.V., Godovikov I.A., Peregudov A.S., Majorov K.B., Nikonenko B.V. // Novel base-initiated cascade reactions of hemiindigos to produce dipolar g-carbolines and indole-fused pentacycles. // RSC Adv. - 2019. - Vol. 9. - Р. 41402-41408.
8. Hooper M., Pitkethly W.N. 2-Arylmethylideneindolin-3-ones: Stereochemistry and Reduction with Sodium Borohydride // J. Chem. Soc. PerkinTrans. I. - 1972. - P. 1607-1613.
9. ЮшкинД.В., НайденовВ.Э., КнижниковВ.А., ЛопатикД.В //СинтезК-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина // Известия национальной академии наук Беларуси. Серияхимическихнаук. - 2014. N° 4. - С. 62-65.
10. Lyadova I.V., Eruslanov E.B., Khaidukov S.V., Yeremeev V.V., Majorov K.B., Pichugin A.V., Nikonenko B.V., Kondratieva T.K., Apt A.S. Comparative analysis of T lymphocytes recovered from the lungs of mice genetically susceptible, resistant, and hyperresistant to Mycobacterium tuberculosis-triggered disease // J.Immunol. - 2000. -Vol.165(10). - P.5921-5931.
11. SriramD., YogeeswariP., MadhuK. // Synthesis and in vitro and in vivo antimycobacterial activity of isonicotinoylhydrazones // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005.
- Vol. 15(20). - P. 4502-4505.
