CC BY
8
УДК 616.379-008.64+616-006.6+612.015.1+615.03 DOI: http://doi.org/10.30978/CEES-2020-1-21
Дисметаболiчнi i внутрiшньоклiтиннi мехажзми асощацп цукрового дiабету 2-го типу та колоректального раку
Т. С. Вацеба
1вано-Франк'1вський нацональний медичний ушверситет
Злояккн новоутворення (ЗН) товстого кишечника та прямо!' кишки (колоректальний рак (КРР)), е одними з найбтьш поширених онкологiчних захворювань. Чинниками ризику пухлин дано''' локалiзацÍ!' визнанi лiтнiй вiк, генетична схильнкть, передраковi захворю-вання, хронiчнi запальн процеси кишечнику. Результати новiтнiх наукових дослщжень доводять пiдвищений ризик КРР у пащенпв з цукровим дГабе-том (ЦД) 2-го типу та з ожирЫням [1, 2].
Тривало некомпенсований ЦД 2-го типу негативно впливае на активысть систем внутрГшньоклГтин-но''' регуляцГ'' метаболiзму через так патогенетичнi чинники, як ожиршня, гiперiнсулiнемiя, пперглГке-мiя та цитокГновий дисбаланс.
Сигнальнi системи (англ. се11 signaling) включають набiр механiзмiв, за допомогою яких клiтина переводить один тип сигналiв в ¡нший та координуе процеси, що визначають типи клiтинних реакцГ'' та вщ-повiдей. Здатнiсть клiтин правильно розтзнати i правильно вiдповiсти на змши умов навколишнього середовища — основа нормального розвитку, реге-нерацп тканин та iмунiтету.
Бiльшiсть процеав передaчi клiтинних сигналiв включають упорядкован послiдовностi бiохiмiчних реaкцiй всерединi клГтини, що здiйснюються ферментами, ят, своею чергою, активують iншi фермен-ти або вториннi месенджери.
В передaчi сигналу зaдiянa велика ктьккть бiлкових молекул, якi зазнають посттрансляцмних модифiкaцiй шляхом фосфорилювання. Фосфорилювання i дефос-форилювання субстрaтiв е одними з найважливГших бiохiмiчних реaкцiй, що регулюють функцюнальну
aктивнiсть протешкшаз, як клaсифiкують на серин/ треонiновi i тирозиновi кiнaзи та фосфатази. Геном людини кодують 868 протеУнтназ [3]. ЗмЫу aктивностi внутрiшньоклiтинних регуляторних систем при ЦД зумовлюють чинники геномного стресу, серед яких важливе мкце посщають продукти дисметaболiзму, накопичення реактивних форм кисню, що спричиня-ють аберацГ'' ДНК та специфiчнi реакцГ'' на молекулярному рiвнi. Для уникнення та лГквщацп молекулярного стресу взаемопов'язан регуляторнi системи повинн своечасно «вщкоригувати» клГтинний метaболiзм, зок-рема через нормaлiзaцiю aнaболiчних процесiв, клн тинних циклГв та вiдновлення енергетичного балансу.
PI3K/Akt/mTOR — один з найважливГших внутрш ньоклГтинних сигнальних шляхГв, головними компонентами якого е ферменти фосфошозитид-3-кГназа (PI3K), кшаза Akt (alpha serine/threonine-protein kinase) i mTOR (mammalian target of rapamycin). Це один з унтерсальних сигнальних шляхГв, притаман-ний бтьшосп людських клГтин, задтний в регуляцГ'' апоптозу, росту, пролферацп та клГтинного метабо-лГзму. Головними активаторами даного шляху визна-н ¡нсулш та ¡нсулшоподГбний фактор росту (IGF), як дГють через субстрат ¡нсулшового рецептора (IRS). Тому цей шлях ще називають ¡нсулшовим [4].
mTOR — ключова кшаза Р!3К/Аки1Г|ТОГ-шляху. Це бток з родини PI3K, який кодуеться геном mTOR, розташованим у людини на короткому плечГ 1-'' хромосоми i локалГзований у цитоплазму ядру мембраш, мГтохондрГях, ендоплазматичному рети-кулумГ, лГзосомах, в апарат ГольджГ та мГкросомах. mTOR реагуе на метаболтш та генотоксичш стреси
Вацеба Тамара Сергмвна, к. мед. н., доцент кафедри ечдокринолог1(. 76008, м. 1вано-Франшськ, вул. Федьковича, 91. E-mail: [email protected]. ORCHID: https://orcid.org/0000-0001-7849-2242
i забезпечуе адаптивн мехаызми пщтримки вижи-BaHOCTi клiтин.
1снують два структурно i функцюнально вщмшы багатопроте'1'HOBi комплекси mTOR: mTORCI i mTORC2. mTORC2 мiстить mTOR, Rictor (DEPTOR, Protor У2, mSinl) та mLST8. mTORC2 у ссaвцiв опосе-редковуе просторовий контроль росту ^тин через регулювання цитоскелета актину.
mTORCI мiстить mTOR, Raptor (PRAS40, DEPTOR), FKBP12 та mLST8. mTORCI у ссaвцiв контролюе рiст клiтин шляхом регулювання трансляцп, транскрип-цП', бiогенезу рибосом, транспорту поживних речо-вин та аутофагп. Активаторами mTORCI е ростовi фактори та поживы речовини i, зокрема, амЫокис-лоти. У фiзiологiчних умовах нормальн концентрацп вказаних речовин забезпечують aнaболiчнi процеси через субстрат mTORCI — p70S6K-проте'''нкiнaзу, яка вiдповiдaе за синтез бтка в рибосомах. Окрiм того, p70S6K регулюе рiст, пролiферaцiю, апоптоз, виживaнiсть, метастазування та шваз№ ракових кли тин. p70S6K залучена i до вуглеводневого метaболiз-му, осктьки Ñ' фосфорилювання приводить до дегра-дацп IRS, знижуючи його чутливiсть [5].
За даними багатьох дослщжень нaдмiрнa актив-нiсть mTORCI е одыею з головних причин виникнен-ня раку [6, 7].
PRAS40 е субстратом Akt, а також компонентом i природним шпбп"ором mTORCI. Фосфорилювання PRAS40 приводить до його дисофацп з Raptor та до активацп mTORCI. Тому, вмкт фосфорильованого PRAS40 може слугувати бiохiмiчним маркером акти-вацп mTORCI [8].
Таким чином, PI3K/Akt/mTOR при ЦД зaдiяний в регуляцп не лише метaболiзму, а й процесiв онкогенезу.
Вщомо, що при обох захворюваннях вiдбувaеться aктивaцiя iмунозaпaльно''' системи оргаызму, в якiй безпосередню участь беруть мононуклеари пери-ферично''' кровi (МНПК), лiмфоцити i макрофаги, тому вмкт фосфо-PRAS40 в цих клiтинaх може вщо-бражати aктивнiсть сигнального шляху PI3K/Akt/ mTOR при ЦД i онколопчних захворюваннях.
Мета роботи — дослщити мехaнiзми асофацп ЦД 2-го типу та КРР шляхом визначення вмкту фосфо-PRAS40, iнсулiну та IGF-1.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОД И
Дослщження проведено вiдповiдно до керiвних принцитв Гельсшсько''' декларацп (1975р.) i и пере-глянутого вaрiaнтa 1983 р. Всi пaцiенти пiдписaли
iнформовану згоду на подальшу дiагностичну та дослщницьку роботу.
Обстежено 36 пацieнтiв, яких роздтили на групи: I (контрольну) склали 10 здорових оаб, II — 10 хво-рих на ЦД 2-го типу, III — 8 хворих на рак сигмопо-дiбноï кишки без ЦД, IV — 8 хворих з поеднанням раку сигмоподiбноï кишки i ЦД 2-го типу. В досли дження були залучен хворi хiрургiчних вщдтень та ендокринологiчного вiддiлення ОКЛ м. !вано-Франкiвськ, а також Прикарпатського ключного онкологiчного центру. Терапiя хворих II i IV груп iз ЦД включала рiзнi комбЫацп таблетованих цукро-знижувальних препаратiв (ЦЗП) та Ысулшу. Забiр кровi у хворих на КРР проводили до призначення хiмiо- та променево!' терапп.
Рiвнi iнсулiну та IGF-1 визначали методом iмуно-ферментного аналiзу (IФА) на автоматичному анали заторi Stat fax 303+ (США) з використанням дiагнос-тичних наборiв Insulin ELISA, EIA-2935 та IGF-1 600 ELISA, EIA-4140 виробництва компанп DRG (Нiмеччина). Компенсащю ЦД оцiнювали шляхом визначення рiвня глiкованого гемоглобiну (HbA1c) методом юнообмшно!' хроматографп, використову-ючи аналiзатор BIO-RAD D-10 та реактиви фiрми BIO-RAD (США). Вказан лабораторнi дослiдження виконан в мiжкафедральнiй науковiй лабораторй кафедри внутршньо!' медицини № 1, клЫчноТ iму-нологп та алергологп iменi академiка £. М. Нейка !ФНМУ.
За допомогою методу IФА в МНПК визначали рiвень фосфо-PRAS40, використовуючи дiагностич-ний набiр ELISA КН00421 (Invitrogen, США), на мiкро-планшетному рiдерi фiрми Bio-tek Instruments (США) за довжини хвилi 450 нм, в лабораторй' вщдту фун-даментальних проблем ендокринологп ДУ «Iнститут ендокринологП'та обмiну речовин iм.В. П. Комкаренка НАМН УкраТни» згiдно з угодою про ствпрацю.
Аналiз отриманих даних проводили за допомогою програми Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США). Дан представлен в таблицях як x ± SD (x ± стандартне вiдхилення). Вiдмiнностi мiж значеннями в контрольна i експериментальнш групах визначали, використовуючи t-критерiй Стьюдента. Вiдмiнностi вважали достовiрними при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
За результатами дослiдження було виявлено, що середнш вiк пацiентiв з КРР без ЦД становив (67,3 ± 10,57) року, а хворих з поеднанням обох захворю-вань (65,50 ± 7,96) року, що збкаеться з даними
Таблиця
1МТ, piBeHb iнсулiну, IGF-1, фосфо-РЯАБ40 та HbAlc у пацieнтiв i3 ЦД 2-го типу та КРР
Показник 1 (контрольна)група (n = 10) II група, хворi на ЦД 2-го типу (n = 10) III група, хворi на КРР (n = 8) IV група, хворi з ЦД 2-го типу + КРР (n = 8)
1МТ, кг/м2 28,47 ± 3,82 32,49 ± 6,99 31,18 ± 4,36 32,05 ± 3,13*
1нсулш, мкМО/мл 7,70 ± 2,24 24,50 ± 11,27* 12,36 ± 4,9* 16,21 ± 1,16*
IGF-1, нг/мл 140,00 ± 24,55 177,64 ± 27,65* 205,21 ± 68,43* 180,12 ± 32,60*
Фосфо-PRAS40, од/мл 1,194 ± 0,059 1,591 ± 0,310* 1,623 ± 0,398* 0,451 ± 0,143**
HbAlc, % — # 7,75 ± 1,81 — # 8,02 ± 1,31
Примака. * — показник достс^рно вищий порiвняно з таким у I rpyni (р < 0,05); ** — показник достс^рно нижчий порiвняно з таким у I груП (р < 0,05); # — рiвень HbAlc у хворих без ЦД не визначали.
шших дослщжень, в яких доведене зростання часто-ти раку даноТ локалiзацN в осiб старше 60 рокв [9].
За антропометричними показниками па^енти всiх дослiджуваних груп незалежно вщ статi мали 1МТ > 30 кг/м2, що пiдтверджуе гiпотезу про вплив ожиршня на розвиток раку дано!' локалiзацiТ [10] (таблиця).
Зпдно з висновками М. ВагЬои та ствавт., у чоло-вiкiв з вкцеральним ожирiнням на 30—70 % вищий ризик розитку КРР порiвняно з показником в оаб нормостеычно!' тiлобудови [10]. В шшому досли дженнi доведено, що ожиршня пщвищуе ризик роз-витку КРР у жшок у бтьш ранньому вiцi — до 50 рокв [11].
Одним з пояснень схильносп осiб з ожирiнням до КРР е вплив цитокшового дисбалансу. Жирова тканина через недостатню васкуляриза^ю та гiпоксiю iнфiльтруеться макрофагами i лiмфоцитами, якi про-дукують велику кiлькiсть прозапальних цитокiнiв, включаючи фактор некрозу пухлин альфа (ШР-а), iнтерлейкiн И-6, И-8, И-18 та ш. Кожен з цих чинникв мае вплив на злоякiсну трансформацю та прогресу-вання раку [12].
За отриманими результатами у пащетчв усiх груп дослщження виявлено достовiрну гiперiнсулiнемiю та пщвищений рiвень 1СР-1 порiвняно з такими в оаб контрольно!' групи (р < 0,05) без гендерних вщмшностей (р > 0,05).
Отриман результати також можна пояснити впли-вом ожиршня, цитокшового дисбалансу та дислти демп на рецепторну чутливiсть шсулшозалежних тканин. lнсулiнорезистентнiсть, зумовлена дисмета-болiчними процесами, спричиняе компенсаторну гiперiнсулiнемiю — важливий чинник онкогенезу. У високих концентра^ях шсулш проявляе вираженi мп"отичы та мутацiйнi ефекти. Доведено, що пперш-
сулiнемiя сприяе швидкому переходу ^тин з G1-перiоду в S-перюд iнтерфази клiтинного циклу, стимулюючи процеси подту та пролiферацN [13].
KpiM безпосереднього впливу iнсулiну на здоровi та раковi клiтини, гiперiнсулiнемiя спричиняе канцерогенез через ефекти IGF-1. Ысулш та IGF-I розгля-дають як едину сигнальну систему регуляцп мета-болiзму, процесiв клiтинного росту та диферен^ацп. Бiологiчнi ефекти IGF-I модулюються шiстьма специ-фiчними зв'язувальними бтками. На рiвень IGF-I найбтьшою мiрою впливае вмiст IGF-1-зв'язу-вального бтка (IGF-1BP). Iнсулiн зменшуе вироблен-ня IGF-1BP i збiльшуе бюдоступысть фактора росту.
IGF-I мае бтьш потужн мiтогеннi i антиапоптичнi властивосп порiвняно з iнсулiном i може бути три-герним проонкогенним чинником [14].
Рiвень HbA1c пiдтверджував вщсутысть компен-сацií у хворих з ЦД обох груп i був вище 7,5 % без доа^рноТ рiзницi мiж групами (див. таблицю).
Згiдно з отриманими результатами у па^ен^в II групи з ЦД 2-го типу i III групи з КРР виявлено пщвищений рiвень фосфо-PRAS40 порiвняно з таким в оаб контрольно'!' групи (р < 0,05). У хворих IV групи з поеднанням ЦД та КРР рiвень фосфо-PRAS40 був доо^рно нижчим, ыж в осiб контрольно''' групи (р < 0,05) (див. таблицю).
Пщвищення рiвня фосфо-PRAS40 вказуе на акти-вацiю mTORC1 при обох захворюваннях. Це означае, що хроычний метаболiчний стрес при ЦД 2-го типу е сприятливим чинником i проонкогенним фоном. Таку «схильысть до раку» В. М. Дильман запропону-вав назвати канкрофiлiею. Синдром канкрофтп включае гормонально-метаболiчнi зсуви i порушен-ня в системi iмунiтету, якi пiдвищують вiрогiднiсть злояккно''' трансформацп клiтин пiд впливом екзо-генних чинникв, створюють сприятливi умови для
виживаносп та прогреси пухлинних клонiв. Синдром канкрофтп мае вiдношення до розвитку раку будь-яко''' локалiзацí'' [15, 16].
Комплекс гормонально-метаболiчних порушень, як послiдовно розвиваються при ЦД 2-го типу i вщи грають важливу роль в розвитку синдрому канкрофтп, включае шсулшорезистентысть, ппершсулше-мГю, дислiпiдемiю, стан хроычно''' метаболiчно''' Гму-нодепресп [17].
Стимулювання патолопчно''' пролiферацi''' при ЦД 2 типу можливо пов'язати також i3 порушенням аутофагП' - процесом, який вiдбуваеться в лiзосомах i спрямований на пщтримку балансу мiж синтезом та деграда^ею клiтинних елементiв шляхом вида-лення зайвих, ушкоджених органел чи старих про-теМв. Це так зване внутршньоклп"инне «прибиран-ня», дефекти його виявлен i при ЦД i при онколопч-них захворюваннях [18]. Гiперiнсулiнемiя iнгiбуе кiназу, що стимулюе аутофагiю ULK1 (unc-5 like autophagy activating kinase 1) [19]. Пригычення аутофагп викликае запалення, загибель клГтин i пошкодження генома [20, 21], а в умовах пперЫсу-лЫемп при ЦД може бути важливим фактором онко-генезу i прогресування раку.
Окрiм того, доведено, що стресовi чинники ЦД, такi як гiперглiкемiя, гiперiнсулiнемiя, високий рiвень IGF-1, ппокая, стрес ендоплазматичного ретикулуму, оксидантний стрес i запальнi фактори, посилюють експресiю стресiндукованого бiлка (Tribbles homolog 3 — TRB3) в багатьох органах. Пригычення аутофагй' через вплив TRB3 вважають сполучною ланкою мiж ЦД i онкологiчними захво-рюваннями [23].
висновки
Дисметаболiчнi порушення у хворих на ЦД 2-го типу — ожиршня, гiперiнсулiнемiя, пiдвищений рiвень IGF-1 та гiперглiкемiя — зумовлюють розви-ток молекулярного стресу та стану канкрофтп — «схильносп до раку». Пщвищений вмкт фосфори-льованого PRAS40 е вщображенням активацГ'' mTORC1 та наслщком хронГчного метаболiчного стресу при ЦД 2-го типу.
Подяка. Автор висловлюе подяку адмМстрацУУ та пра^вникам ОКЛ м. 1вано-Франк'1вськ та Прикар-патського клiнiчного онкологчного центру за спри-яння та допомогу в niдборi пацiентiв для наукового досл'дження, кер'внику та пра^вникам м'жкафе-дральноУ науковоУ лабораторй' 1ФНМУ iменi академка
€. М. Нейка за допомогу в npoeedeHHi лабораторних обстежень хворих, а також KepieHUKy та пра^вни-кам лаборатор'УУ eidd 'my фундаментальних проблем ендокринологУУ ДУ «1нститут ендокринологУУ та обмну речовин iм. В. П. Комсаренка НАМН УкраУни». Конфлiкт iHmepecie. Автор пов'домляе про вiдсyт-нсть конфлкту iнтересiв при написанн статт'!. Робота е фрагментом наукового досл'дження на тему «Епiдемiологiя онкологiчних захворювань у пацн ент 'т з цукровим д'1абетом та вплив цукрознижую-чих препарат'в на маркери онкогенезу» (номер держ-реестрацИ 0117U005263), яке включене в тематику комплексноУ НДР 1вано-Франк'1вського нац'юнального медичного ун'\верситету «Патогенетичн'1 мехашзми розвитку змн в органах дихальноУ, ендокринноУ, нер-вовоУ систем при змодельованих патологчних станах та Ух корекц'ш» (номер держреестрацУУ 0117U001758).
Протокол досл'!дження розглянуто та схвалено Комiсiею з питань етики ВНЗ «1вано-Франювський нац'юнальний медичний университет» (протокол № 97/17 вiд 19.10.2017 р.).
Л^ЕРАТУРА/РЕРЕРЕЫСЕБ
1. Carstensen B, J0rgensen ME, Friis S. The epidemiology of diabetes and cancer. Curr Diab Rep. 2014;14(10):535.
2. Paul JHL Peeters, Marloes T Bazelier, Hubert GM Leufkens et al. The Risk of Colorectal Cancer in Patients With Type 2 Diabetes: Associations With Treatment Stage and Obesity. Diab Care. 2015;38(3):495-502. doi: 10.2337/ dc14-1175.
3. Venter JC, Adams MD, Myers EW et al. The sequence of human genome. Science. 2001 ;16;291 (5507):1304- 51. doi: 10.1126/science.1058040.
4. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease [published correction appears in Cell. 2017;169(2):361-371]. Cell. 2017;168(6):960-976. doi:10.1016/j.cell.2017.02.004.
5. Karlsson E, Magic I, Bostner J et al. Revealing Different Roles of the mTOR-Targets S6K1 and S6K2 in Breast Cancer by Expression Profiling and Structural Analysis. PLoS One. 2015;10(12):e0145013. doi:10.1371/ journal. pone.0145013.
6. Tian T, Li X, Zhang J. mTOR Signaling in Cancer and mTOR Inhibitors in Solid Tumor Targeting Therapy. Int J Mol Sci. 2019;20(3):755. doi:10. 3390/ijms20030755.
7. Paquette M, El-Houjeiri L, Pause A. mTOR Pathways in Cancer and Autophagy. Cancers (Basel). 2018;10(1):18. doi:10.3390/cancers10010018.
8. Lv D, Guo L, Zhang T, Huang L. PRAS40 signaling in
tumor. Oncotarget. 2017;8(40):69076-69085. doi:10.18632/oncotarget.17299.
9. Федоренко ЗП, Колеснiк ОО, Михайлович Ю.Й. та iH. Епiдемiологiчнi передумови доцтьносп впрова-дження скринiнгу колоректального раку в УкраТш. Клiнiчна онкологiя. 2018;4 (32):258-263.
10. Bardou M, Barkun AN, Martel M. Obesity and colorectal cancer. Gut; 2013. Jun;62(6):933-47. doi: 10.1136/ gutjnl-2013-304701.
11. Po-Hong Liu, Kana Wu, Kimmie Ng et al. Association of Obesity With Risk of Early-Onset Colorectal Cancer Among Women. JAMA Oncol. 2019;5(1):37-44. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4280.
12. Мисникова ИВ. Сахарный диабет и рак. Роаийский медицинский журнал. 2016;20:1346-1350.
13. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care. 2010;33(7):1674-1685. doi:10.2337/dc10-0666.
14. Журавльова ЛВ, Пивоваров ОВ. lнсулiноподiбний фактор росту 1 та метаболiчнi показники у хворих з поеднаним перебiгом артерiальноï ппертензп' i цукрового дiабету 2 типу. УкраТнський терапевтич-ний журнал. 2016;1:12-18.
15. Никитин ЮП, Опенко ТГ, Симонова ГИ. Метаболический синдром и его компоненты как возможные модифицируемые факторы риска рака (литературный обзор). Сибирский онкологический журнал. 2012;2(50):68-72.
16. Щепотiн 1Б, Зотов ОС, Енгел ОТ. Первинно-множинн злоякiснi пухлини оргаыв жшочоТ репродуктивной' системи. Онколопя. 2009;11(4):249-253.
17. Анисимов ВН. Молекулярные и физиологические механизмы старения. М.: Наука, 2003:468.
18. Takamura A, Komatsu M, Hara T et al. Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors. Genes. Dev. 2011;25(8):795-800. doi:10.1101/ gad.2016211.
19. Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat Cell Biol. 2011;13(2):132-141. doi:10.1038/ ncb2152.
20. Hua F, Yu JJ, Hu ZW. Diabetes and cancer, common threads and missing links. Cancer Lett. 2016;374(1):54-61. doi:10.1016/j.canlet.2016.02.006.
21. Пушкарев ВМ, Соколова ЛК, Пушкарев ВВ, Тронько НД. Биохимические механизмы, связывающие диабет и рак. Действие метформина). Проблеми ендокринноТ патологи. 2018;23(2):167-179.
22. Vatseba TS. Activation of intracellular enzyme systems under the influence of pathogenetic factors of oncogenesis in patients with type 2 diabetes mellitus.
Mlznarodnij endokrinologlcnij zurnal. 2019;15(3):38-43. DOI 10.2214141/2224-0721.15.3.2019.171107 23. Hua F, LiK, Yu JJ et al. TRB3 links insulin/IGF to tumour promotion by interacting with p62 and impeding autophagic/proteasomal degradations. Nat. Commun. 2015;6:7951. doi:10.1038/ncomms8951.
РЕЗЮМЕ
Дисметаболiчнi i внутршньоклггинш механiзми асоцiацíí цукрового дiабету 2-го типу та колоректального раку Т. С. Вацеба
1вано-Франк'1вський нацональний медичний ушверситет
За результатами новп"ых дослщжень встановле-но, що в па^енив з цукровим дебетом (ЦД) 2-го типу пщвищений ризик онколопчних захворювань, у тому числГ колоректального раку (КРР), який е одыею з головних причин смертносп вщ злояккних захворювань серед населення Укра'ни. Некомпен-сований ЦД спричиняе стан хронтного метаболГч-ного стресу, що зумовлюе порушення регуляторних властивостей внутрГшньоклГтинних сигнальних систем та активацю процеав онкогенезу.
Мета роботи — дослщити механГзми асоцГацГ'' ЦД 2-го типу та КРР шляхом визначення ртня фосфо-PRAS40, ¡нсулшу та IGF-1.
Матерiали та методи. Обстежено 36 пацГенпв, яких роздтили на групи: I склали 10 здорових оаб (контрольна група), II — 10 хворих на ЦД 2-го типу, III — 8 хворих на КРР без ЦД, IV — 8 хворих з поед-нанням КРР та ЦД 2-го типу. За допомогою методу ¡муноферментного аналву в сироватц кровГ визна-чали рты ¡нсулшу та IGF-1, а в мононуклеарах пери-ферично''' кровГ — фосфо-PRAS40. Вмкт глГкованого гемоглобшу (HbA1c) визначали методом ¡онообмш-но''' хроматографГ''.
Результати та обговорення. Виявлено, що КРР виникае в оаб старше 60 рокв з ожиршням. У досли джуваних групах дГагностовано достовГрну гГперГнсу-лГнемГю та пщвищений рГвень IGF-1 порГвняно з показниками в оаб контрольно''' групи (р < 0,05) без гендерних вщмшностей (р > 0,05). У пац^нив II групи з ЦД 2-го типу i III групи з КРР виявлено пщвищений ртень фосфо-PRAS40 пороняно з показником в оаб контрольно''' групи (р < 0,05), а у хворих IV групи з поеднанням ЦД та КРР рГвень фосфо-PRAS40 був достовГрно нижчим, ыж в оаб контрольно''' групи (р < 0,05). РГвень HbA1c в хворих II i IV груп ¡з ЦД був вище 7,5 % без достовГрно''' рвниф мГж групами (р > 0,05).
Висновки. Дисметаболiчнi порушення у хворих i3 ЦД 2-го типу: ожирiння, ппершсулше1^я, пщвище-ний piBeHb IGF-1 та пперглке1^я зумовлюють розви-ток молекулярного стресу та стану канкрофтп — «схильносп до раку». Пщвищений вмкт фосфори-льованого PRAS40 е вщображенням активацп mTORCI та наслiдком хроычного метаболiчного стресу при ЦД 2-го типу.
Ключовi слова: цукровий дiабет 2-го типу, PRAS40, колоректальний рак.
РЕЗЮМЕ
Дисметаболические и внутриклеточные механизмы ассоциации сахарного диабета 2-го типа и колоректального рака Т. С. Вацеба
Ивано-Франковский национальный медицинский университет
По результатам новейших исследований установлено, что у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа повышен риск онкологических заболеваний, в том числе колоректального рака (КРР), который является одной из главных причин смертности от злокачественных заболеваний среди населения Украины. Некомпенсированный СД вызывает состояние хронического метаболического стресса, что приводит к нарушению регуляторных свойств внутриклеточных сигнальных систем и активации процессов онкогенеза.
Цель работы — изучить механизмы ассоциации СД 2-го типа и КРР путем определения уровня фосфо-PRAS40, инсулина и IGF-1.
Материалы и методы. Обследованы 36 пациентов, которых разделили на группы: I составили 10 здоровых лиц (контрольная группа), II — 10 больных СД 2-го типа, III — 8 больных КРР без СД, IV — 8 больных с сочетанием КРР и СД 2-го типа. С помощью метода иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли уровни инсулина и IGF-1, а в мононуклеарах периферической крови — фосфо-PRAS40. Содержание гликированного гемоглобина (HbAlc) определяли методом ионообменной хроматографии.
Результаты и обсуждение. Выявлено, что КРР возникает у лиц старше 60 лет с ожирением. В исследуемых группах определены достоверная гиперинсулинемия и повышенный уровень IGF-1 в сравнении с покателями у лиц контрольной группы (р < 0,05) без гендерных различий (р > 0,05).
У пациентов II группы с СД 2-го типа и III группы с КРР выявлен повышенный уровень фосфо-PRAS40 в сравнении с показателем у лиц контрольной группы (р < 0,05), а у больных IV группы с сочетанием СД и КРР уровень фосфо-PRAS40 был достоверно ниже, чем в контрольной группе (р < 0,05). Уровень HbA1c у больных II и IV групп с СД был выше 7,5 % без достоверной разницы между группами (р > 0,05).
Выводы. Дисметаболические нарушения у больных СД 2-го типа: ожирение, гиперинсулин-емия, повышенный уровень IGF-1 и гипергликемия обусловливают развитие молекулярного стресса и состояния канкрофилии — «предрасположенности к раку». Повышенное содержание фосфорилиро-ванного PRAS40 является отражением активации mTORC1 и следствием хронического метаболического стресса при СД 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, PRAS40, колоректальный рак.
SUMMARY Dysmetabolic and intracellular mechanisms of type 2 diabetes mellitus and colorectal cancer association T. S. Vatseba
Ivano-Frankivsk National Medical University
According to the results of modern research, patients with diabetes mellitus (DM) have an increased risk of oncological diseases, including colorectal cancer (CRC) that is one of the main reasons of mortality from malignant diseases among the population of Ukraine. Uncompensated diabetes is a reason of chronic metabolic stress, which causes defections of regulatory properties of intracellular signalling systems and activation of oncogenesis processes.
Objective — to investigate the mechanisms of association between type 2 DM and colorectal cancer by determining the content of phospho-PRAS40, insulin and IGF-1.
Materials and methods. 36 persons were examined. Patients were divided into groups: I — healthy (control group) (n = 10), II — patients with type 2DM (n = 10), III — patients with CRC without DM (n = 8), IV — patients with a combination CRC and type 2DM (n = 8). Using enzyme-linked immunosorbent assay the levels of insulin and IGF-1 in serum, and phospho-PRAS40 levels in peripheral blood mononuclear cells were determined. The level of glycosylated haemoglobin (HbA1c) was determined using ion exchange chromatography.
Results and discussion. It was found that CRC occurs in people with obesity older than 60 years. Significant hyperinsulinemia and increased IGF-1 levels were found in the study groups compared to the control group (p < 0.05), with no gender differences (p > 0.05). Patients of group II with type 2 DM and group III with CRC had an increased level of phospho-PRAS40 compared to the control group (p < 0.05); in patients of group IV with combination of DM and CRC the level of phospho-PRAS40 was significantly lower than in the control group (p < 0.05). The level of HbAlc in patients with DM of the II and IV groups was
more than 7.5 %, with no significant difference between these two groups (p > 0.05).
Conclusions. Dysmetabolic disorders by type 2 DM,namely obesity, hyperinsulinemia, elevated IGF-1 levels, and hyperglycemia cause the development of molecular stress and syndrome of cancrophilia (a «cancer susceptibility») in patients with type 2 DM. The increased level of phosphorylated PRAS40 is a reflection of mTORCI activation and a consequence of chronic metabolic stress caused by type 2 diabetes.
Key words: type 2 diabetes mellitus, PRAS40, colorectal cancer.
flama HadxodxeHHn do peda^'i 12.01.2020 p.
