CC BY
18
УДК 616.379-008.64-616-056.52+616-006.6 DOI: 10.22141/2224-0721.15.3.2019.172107
Вацеба Т.С.
ДВНЗ «Вано-Франквський нац1ональний медичний университет», м. 1вано-Франк1всыс Украна
Активащя внутршньоклггинних ферментних систем шд впливом патогенетичних факторiв канцерогенезу у хворих на цукровий дiабет 2-го типу
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(3):217-222. doi: 10.22141/2224-0721.15.3.2019.172107
Резюме. Актуальнють. У па^енлв ¡з цукровим дабетом (ЦД) доведено тдвищений ризик онколопчних захворювань. Основними чинниками онкогенезу при ЦД визнано ожирння, циток':новий дисбаланс, ппер-¡нсулнемю, ппергл':кем'1ю. Вказан розлади зумовлюють дисфункцю внутр'шньокл'тинних. регуляторних сигнальних шляюв, основним з яких е шлях PI3K/Akt/mTOR. Мета. Дослдження ролi фосфорильовано) Акипроте)'нюнази (фосфо-Akt) у процесах онкогенезу у па^ен^в ¡з ЦД 2-го типу. Матер'али та методи. Об-стежен75 осб. Хвор'1 розподiленi на групи: I — здоров'1, II — паценти з ЦД 2-го типу, Ill—х.вор'1 на рак, IV— х.вор'1 на рак, що виник на mi ЦД 2-го типу. Були залучен паценти з раком молочноi залози (МЗ), ендоме-тр':я (РЕ), п'щшлунково)'залози та кишечника. Визначали р'вень ¡нсулну, ¡нсулнопо^бного фактора росту 1 (IGF-1) та фосфо-Akt. Результати. Паценти II i IVгруп мали декомпенсований ЦД ¡з р':внем НЬА1с > 8,0 %. В'ропдну ппер'мсул'тем'ю виявлено у хворих на ЦД II та IV груп (p < 0,05), а пщвищений рвень IGF-1 — в ус':х. групах дослдження (p < 0,05). Показники фосфо-Akt у па^ен^в III групи були пдвищеними (p < 0,05), а в IV групi — зниженими (p < 0,05). У III групi виявлено ппер'мсул'тем'ю у хворих на РЕ, МЗ i кишечника (p < 0,05) та пдвищення рiвня IGF-1 незалежно вд локал'вацп (p < 0,05). УIV групi п'1двищен'1 р'1вн'1 iнсулiну та IGF-1 виявлен': у хворих на рак МЗ та РЕ (p < 0,05). У жнок III групи, хворих на рак МЗ та РЕ, рвень IGF-1 був вищим вд показниюв IV групи (p < 0,05). У па^ен^в IV групи, як отримували монотерапю метформi-ном, рвень фосфо-Akt був в 'ропдно нижчим (p < 0,05). Виявлено прямий кореляцйний зв'язок мiж фосфо-Akt та IGF-1 у па^ен^в II групи (r = 0,50, p < 0,05) i мiж фосфо-Akt та ¡нсул'мом у III груп (r = 0,45, p < 0,05). Висновки. П та IGF-1 е спльними патогенетичними факторами ЦД 2-го типу та онколопчних захворювань. Пдвищений рвень фосфо-Akt може бути лабораторною ознакою онкоризику в здорових осб. Поеднання ЦД 2-го типу та онколопчних захворювань зумовлюе зниження рiвня фосфо-Akt через конкурентну взае-мо^ю внутр'шньокл'тинних. сигнальних шлях\в. Терап'я метформ'мом сприяе зниженню рiвня фосфо-Akt та може розглядатись як один ¡з засобв протираково) профлактики. Ключовi слова: цукровий дабет; ппер'мсул'мем'я; онкоризик; сигнальн шляхи
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД), серцево-судинш та он-колопчш захворювання (ОЗ) — основш причини смертност населення в усьому свт. Клшчш спо-стереження вказують на часте поеднання цих па-толопчних сташв, а науковi дослщження доводить
наявнють асощативних зв'язюв м1ж ними. За новгг-шми даними, пащенти з ЦД мають пщвищений ризик раку певних лок^зацш: молочно! залози (МЗ), ендометрiя, тдшлунково! залози (ПШЗ), печшки, кишечника, сечовивщного тракту [1—3]. Даш щодо раку передмкурово! залози е неоднозначними [4].
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Вацеба Тамара Сергивна, кандидат медичних наук, в.о. доцента кафедри ендокринологи, ДВНЗ «1вано-Франшський нацюнальний медичний ушверситет», вул. Га-лицька, 2, м. 1вано-Франшськ, 76018, Укра'на; e-mail: [email protected]; контактний телефон: +38050 974 30 07.
For correspondence: Tamara Vatseba, PhD, Associate Professor at the Department of endocrinology, State Higher Education Institution "Ivano-Frankivsk National Medical University', Halyska st., 2, Ivano-Frankivsk, 76018, Ukraine; e-mail: [email protected]; contact phone: +38050 974 30 07.
Серед MexaHi3MiB поеднання ЦД 2-го типу та ОЗ визначена роль ожиршня, хротчного запалення, цитокiнового дисбалансу, гшершсулшемп (Г1), ш-сулiнорезистентностi (1Р), гшергакемп та оксида-тивного стресу.
Проонкогенний вплив ожиршня особливо актуальний при раку репродуктивно! системи, зокрема МЗ, ендометрiя та яечниюв, що пов'язано з порушенням синтезу статевих гормошв, внасль док активного перетворення андрогешв в естрадь ол у периферичнш жировiй тканинi, а також через хрошчний запальний стан та цитокшовий дисбаланс. Доведено мутацiйнi впливи лептину та про-запальних цитоюшв: iнтерлейкiну-6 i тумор-не-кротичного фактора а, яю стимулюють продукцiю циклооксигенази-2, простагландинiв, активуючи таким чином ешдермальний фактор росту (EGF), фактор росту ендотелш судин (VEGF) та шсуль ноподiбний фактор росту (IGF). На противагу прозапальним цитокiнам, адипонектин (APN) мае прямий шпбуючий вплив на пухлинт клгги-ни [5, 6].
Негативний ефект хрошчно! гшергакемп ре-алiзуеться через перекисне окисления лшщв, на-копичення в1льних радикалiв та внаслщок прямого впливу на синтез шсулшу ПШЗ i опосередковану регуляцго вм1сту IGF-1 [7].
Проте головним фактором канцерогенезу при ЦД 2-го типу визнано Г1, що збшьшуе бюдоступ-н1сть IGF через зниження синтезу IGF-зв'язуючих 61лк1в 1, 2, сприяючи реалiзацГi пролiферативних процеав. Вказат фактори зумовлюють дисрегу-ляторн1 ефекти на р!вш внутр1шньоклГтинних сиг-нальних шлях1в [8—10] (рис. 1).
Сигнальний шлях PI3K/Akt/mTOR — один з основних у регуляцп процесiв клггинно! пролiфе-рацп, апоптозу, чутливостi до шсулшу. За його до-помогою реалiзуються основнi метаболiчнi ефекти шсулшу: стимуляцiя синтезу бiлка, глiкогену, лшь дiв, пригнiчення глюконеогенезу та лiполiзу. В умо-вах Г1 та 1Р iнсулiн взаeмодie з рецепторами IGF-1. Через субстрат iнсулiнового рецептора IGF-1 та ш-сулiн активують протешкшази сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR, зумовлюючи дисрегуляцiю кль тинного метаболiзму та пролiферащI [11].
Пщ впливом шсул^ фосфоiнозитид-3-кiназа (PI3K) активуе каскад серин/треоншових протеш-кiназ, що включае фосфошозитид-залежну кiназу 1 (PDK-1), субстратом яко! е Akt iз родини протеш-кiназ В [12, 13]. Akt е ключовим ферментом сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR, вливае на активнють факторiв транскрипщ! та бiлкiв — регуляторiв кль тинного циклу, апоптозу та виживаносп, а також на транслокацго основного транспортера глюкози (GLUT4) [14, 15]. При багатьох злояюсних захворю-ваннях Akt виступае в ролi онкогена внаслщок фос-форилювання субстратiв, зокрема mTOR. Фосфори-льована Akt-протешкшаза (фосфо-Akt) вщображае внутрiшньоклiтинну пролiферативну активнiсть.
У зв'язку з впливом вказаних патогенетичних ме-ханiзмiв на функщонування внутрiшньоклiтинних систем регуляцп процеав пролiферацГl та апоптозу дослщження активност компонентiв сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR може мати дiагностичне та прогностичне значення для ощнки онкологiчного ризику у пащенпв з ЦД 2-го типу.
Мета роботи: дослiдити роль фосфо-Akt у проце-сах онкогенезу у пащенпв iз ЦД 2-го типу.
Рисунок 1. Вплив патогенетичних фактор'в цукрового дiабету на онкогенез [10] Примтки: mTOR — мiшень рапамщину у ссавц'1в; MAPK — мтогенактивована протеУнкназа.
Матерiали та методи
Обстеженi 75 пацieнтiв. XBopi розподiленi на групи: I — здоровi, II — XBopi на ЦД 2-го типу, III — XBopi на рак без ЦД 2-го типу, IV — XBopi на рак, що виник на фош ЦД 2-го типу. XBopi з ОЗ вщповщали II i III клшчним групам та мали рак МЗ, ендoметpiя, ПШЗ та кишечника. Дослщжуваш групи пацieнтiв були oднopiдними за вжом, статтю, тяжкiстю захво-рювання. Цукрознижувальна теpапiя (ЦЗТ) хворих на ЦД мютила piзнi комбшацц таблетованих препа-рапв та iнсулiну. Bei пащенти пщписали шформо-вану згоду на проведення подальшо! дiагнocтичнoI та дослщницько! роботи.
Рiвень глiкoванoгo гемоглобшу (HbAlc) визна-чали методом юнообмшно! хроматографа за до-помогою аналiзатopа BIO-RAD D-10 та pеактивiв фipми Bio-Rad (США). Рiвнi iнсулiну, IGF-1 та фосфо-Akt дослщжували методом iмунoфеpментнo-го аналiзу з використанням дiагнoстичних набopiв Insulin ELISA, EIA-2935 (DRG, Шмеччина), IGF-1 600 ELISA, EIA-4140 (DRG, Нiмеччина), ELISA 85-86046 Akt total/phospho (Invitrogen, США).
Для подання даних використали середню ариф-метичну величину (М) та стандартне вiдхилення (SD), вipoгiднiсть piзницi двох сеpеднiх арифме-
тичних визначали за t-кpитеpiем Стьюдента. Коре-ляцiйний аналiз проводили за коефвдентом nipeo-на (r ).
v xy'
Результати
За отриманими даними виявлено, що пащенти II i IV груп мали ЦД у сташ декомпенсацп, що вщобра-жено у сеpеднiх показниках HbAlc > 8,0 %. Bipo-гщну П дiагнocтoванo у хворих на ЦД II та IV груп (p < 0,05), а тдвищений piвень IGF-1 — в уах гру-пах дocлiдження пopiвнянo з практично здоровими особами (ПЗО) (p < 0,05).
У пащештв III групи з ОЗ без порушення вуглевод-невого oбмiну виявлено пщвищення вмicту фосфо-Akt (p < 0,05), а в IV груш хворих iз поеднанням вка-заних захворювань piвень фосфо-Akt був нижчим пopiвнянo з контрольною групою (p < 0,05) (табл. 1).
Проведено аналiз дocлiджуваних пoказникiв у пащенпв III i IV груп залежно вщ лoкалiзацп раку. У хворих III групи з раком ендoметpiя, МЗ та кишечника виявлений шдвищений piвень шсуль ну (p < 0,05), при раку ПШЗ вipoгiднoI П не було (p > 0,05). Визначено пщвищений piвень IGF-1 у хворих вказано! групи незалежно вщ лoкалiзацп раку (p < 0,05). У пащенпв iз раком ендoметpiя та
Таблиця 1. PiBeHb нсулну, IGF-1 та фосфо-Akt у пащентв '¡з ЦД 2-го типу та раком
Показник I група (ПЗО), n = 10 II група, n = 10 III група, n = 28 IV група, n = 27
BiK, poKiB 59,13 ± 7,49 58,25 ± 6,39 62,98 ± 11,59 63,52 ± 8,33
1МТ, кг/м2 29,31 ± 4,92 32,09 ± 5,39 30,75 ± 4,10 29,93 ± 5,06
1нсулЫ, мкОД/мл 7,72 ± 2,16 24,38 ± 10,37* 10,41 ± 3,45 15,05 ± 9,40*'**
IGF-1, нг/мл 141,57 ± 31,99 173,78 ± 33,63* 277,23 ± 197,32* 176,95 ± 40,41*7**
фосфо-Akt, од/мл 0,061 ± 0,011 0,059 ± 0,040 0,094 ± 0,042* 0,043 ± 0,021*м*
Група Локалiзацiя раку 1МТ, кг/м2 lнсулiн, мкОД/мл IGF-1, нг/мл Фосфо-Akt, од/мл
1 ПЗО (n = 10) 29,31 ± 4,92 7,72 ± 2,16 141,57 ± 31,99 0,061 ± 0,011
Ill МЗ (n = 8) 31,54 ± 2,02 9,58 ± 1,52* 233,09 ± 43,36* 0,065 ± 0,009
Ендометрм (n = 8) 31,64 ± 4,01* 11,78 ± 2,03* 480,93 ± 293,07* 0,084 ± 0,048
ПШЗ (n = 6) 26,96 ± 2,58 8,73 ± 3,80 205,51 ± 61,21* 0,063 ± 0,013
Кишечник (n = 6) 30,65 ± 4,23 11,27 ± 4,71* 176,15 ± 38,29* 0,080 ± 0,064
IV МЗ (n = 8) 28,78 ± 3,64 17,85 ± 4,00*7** 177,80 ± 30,85*7** 0,041 ± 0,018*/**
Ендометрм (n = 8) 31,85 ± 6,19* 18,10 ± 12,11*м* 189,96 ± 44,02*7** 0,046 ± 0,024*м*
ПШЗ (n = 6) 25,91 ± 2,62 11,24 ± 9,87 158,16 ± 30,69 0,030 ± 0,018*/**
Кишечник (n = 5) 31,78 ± 3,48* 7,35 ± 0,34 172,75 ± 55,60 0,042 ± 0,028*
Примтки: * — р 'зниця в 'рог'щна пор 'вняно з I групою (p < 0,05); ** — р 'зниця в 'рог'щна пор 'вняно з III групою (p < 0,05).
Примтки: * — р 'зниця в 'рог'щна пор 'вняно з I групою (p < 0,05); ** — р 'зниця в 'рог'щна м'1ж показниками III i IV груп.
Таблиця 2. PiBeHb нсулну, IGF-1 та р/t Akt у пац'1ент1в з онколопчними захворюваннями залежно
вщ локал 'зацп раку
Таблиця 3. Активнсть p/t Akt у пащентш з ОЗ та ЦД 2-го типу залежно в 'щ виду ЦЗТ
Терашя Метформш Метформш + похщш сульфонiлсечовини Похщш сульфоншсечовини Монотерапiя iнсулiном
n 10 10 5 5
BiK, poKiB 62,72 ± 7,65 62,30 ± 5,56 64,20 ± 14,86 66,00 ± 8,89
Стаж ЦД, poKiB 4,86 ± 2,36 8,48 ± 3,75* 8,20 ± 9,93* 15,60 ± 15,69*
1МТ, кг/м2 32,69 ± 5,65 29,18 ± 4,23 28,35 ± 5,05 29,32 ± 4,79
фосфо-Akt, од/мл 0,015 ± 0,044 0,045 ± 0,029* 0,035 ± 0,008* 0,041 ± 0,027*
Примтка: * — р 'зниця в 'рог'щна пор'/вняно з показниками пац'1ент'1в на терапн метформном.
раком кишечника вмют фосфо-Akt був пщвищений, проте статистично незначимо (p > 0,05), що потре-буе додаткових дослщжень (табл. 2).
Iншi результати отримано в IV rpyni, де ОЗ ви-никли на тлГ ЦД 2-го типу. Пщвищеш рiвнi iнсyлiнy та IGF-1 виявлено у хворих на рак МЗ i рак ендо-метр1я (p < 0,05). Шоказники фосфо-Akt у пащенпв вказано! групи були вiрогiдно нижчими порiвняно з показниками ШЗО та III групи (p < 0,05) (табл. 2).
Шорiвняння отриманих резyльтатiв дослiдження в III i IV групах виявило вiрогiдно вищi рiвнi IGF-1 у ж1нок III групи з раком МЗ та раком ендоме-трiя (p < 0,05), а у пащентш IV групи знижеш рiвнi фосфо-Akt (p < 0,05) (табл. 2).
Проведено порiвняльний аналiз рiвня фосфо-Akt у пащентш IV групи з ЦД 2-го типу та ОЗ залежно вщ виду ЦЗТ. Вiрогiдно нижчу активнiсть фосфо-Akt виявлено лише у груш пащенпв, якi отримували монотератю метформiном (p < 0,05) (табл. 3).
Виявлено прямий кореляцшний зв'язок м1ж фосфо-Akt та IGF-1 у пащенпв II групи (r = 0,50; p < 0,05), а також м1ж фосфо-Akt та шсулшом у III грyпi (r = 0,45; p < 0,05).
Обговорення
Виявлена П у II та IV групах пащенпв пщтвер-джуе стан IP при ЦД 2-го типу. Пщвищений рiвень IGF-1 в уах групах дослiдження вказуе на актива-цiю даного фактора росту як при ЦД 2-го типу, так i при раку. При ОЗ оргашв жжшочо! репродуктивно! системи та кишечника отриманi результати можли-во пояснити ефектом взаемодГ! П, гшерестрогенп та ростових факторiв на фонi ожирiння.
П сприяе зниженню рiвня секс-гормон-зв'язуючого глобулшу, зумовлюючи гшерандро-генiю, що при ожиршш призводить до надмiрного периферичного синтезу естрогешв, здатних акти-вувати клггинш рецептори до IGF-1, стимулюючи пролiферативнi процеси в них [16]. Пщвищений рiвень IGF-1 без вГрогщно! П при раку ПШЗ може свщчити про додатковi механiзми стимуляцп IGF-1 та пщтверджуе гiпотезy про онкогенний вплив локально! штрапанкреатично! П на клiтини ПШЗ [17]. У цьому дослщженш пропонуеться подальше вивчення випадюв раку ПШЗ та ЦД 2-го типу з ро-зумшням можливого iснyвання ЦД як раннього, до-клiнiчного прояву раку ПШЗ [17].
Пщвищення рiвня фосфо-Akt у пащенпв III групи доводить активащю сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR при ОЗ. Отримаш результати збь гаються з даними iнших дослiджень, яю пщтвер-джують значення ще! протешкшази в онкогенезi i розглядають Akt як терапевтичну мшень при лжу-ваннi раку [18, 19].
Зниження рiвня фосфо-Akt у пацiентiв IV групи з поеднанням ЦД 2-го типу та раком можливо пояс-нити позитивними плейотропними ефектами ЦЗП, зокрема здатнютю метформшу збiльшyвати актив-нiсть AMPK — природного шпбггора mTORC1. Iснyе наукове припущення щодо зменшення мета-болГчно! ГмунодепресГ! на rai терапГ! метформiном у пащенпв Гз ЦД 2-го типу, що може розглядатись як один Гз засобГв протираково! профГлактики [16].
Отже, проведене дослщження доводить наявнГсть асощативних зв'язкГв м1ж патогенетичними факторами ЦД 2-го типу та раку, яю реалГзуються через гГперГнсулГнемГю, IGF-1 та ожиршня. ПГдвищення рГвня фосфо-Akt у III груш пащенпв може бути маркером пщвищеного ризику раку в осГб без ЦД.
Кореляцшний зв'язок мГж рГвнем фосфо-Akt та IGF-1 вказуе на важливу роль лабораторного визна-чення та корекцГ! цього показника при ЦД 2-го типу. Зниження вмюту фосфо-Akt при поеднанш раку та ЦД спонукае до аналГзу ЦЗТ пащенпв та впливу Гн-ших регуляторних систем клГтинного метаболГзму, беручи до уваги !х тГсну взаемодГю та конкурентш впливи на рГвнГ клгтинних рецепторГв та субстратГв.
Висновки
1. ПпершсулшемГя та пГдвищений рГвень IGF-1 е патогенетичними факторами ЦД 2-го типу та он-колопчних захворювань.
2. ПГдвищений рГвень фосфо-Akt може бути ла-бораторною ознакою пщвищеного онкоризику в здорових осГб.
3. Зниження рГвня фосфо-Akt у хворих з ОЗ на фош ЦД 2-го типу вказуе на конкурентну взаемодГю внутрГшньоклггинних сигнальних шляхГв.
4. ТерапГя метформГном сприяе зниженню рГвня фосфо-Akt та може розглядатись як один Гз засобГв протираково! профГлактики.
Конфшкг iHTepeciB. Автори заявляють про вГдсут-нГсть конфлГкту ГнтересГв при пщготовщ дано! статтГ.
References
1. Harding JL, Shaw JE, Peeters A, Cartensen B, Magliano DJ. Cancer risk among people with type 1 and type 2 diabetes: disentangling true associations, detection bias, and reverse causation. Diabetes Care. 2015Feb;38(2):264-70. doi: 10.2337/dc14-1996.
2. Oberaigner W, Ebenbichler C, Oberaigner K, Juchum M, Schönherr HR, Lechleitner M. Increased cancer incidence risk in type 2 diabetes mellitus: results from a cohort .study in Tyrol/Austria. BMC Public Health. 2014 Oct 10;14:1058. doi: 10.1186/14712458-14-1058.
3. Vatseba TS, Sokolova LK. Pathogenegenetic mechanisms of oncogenesis in diabetes mellitus and analysis of cancer incidence in patients with diabetes mellitus in the Precarpathian region. En-dokrynologia. 2018;2(23):128-136. (in Ukrainian).
4. Jian Gang P, Mo L, Lu Y, Runqi L, Xing Z. Diabetes mellitus and the risk of prostate cancer: an update and cumulative meta-analysis. Endocr Res. 2015;40(1):54-61. doi: 10.3109/07435800.2014.934961.
5. Ray A, Fornsaglio J, Dogan S, Hedau S, Naik D, De A. Gynaecological cancers and leptin: A focus on the endometrium and ovary. Facts Views Vis Obgyn. 2018Mar;10(1):5-18.
6. Li ZJ, Yang XL, Yao Y, Han WQ, Li BO. Circulating adi-ponectin levels and risk of endometrial cancer: Systematic review andmeta analysis. Exp TherMed. 2016 Jun;11(6):2305-2313. doi: 10.3892/etm.2016.3251.
7. Sun XF, Shao YB, Liu MG, et al. High-concentration glucose enhances invasion in invasive ductal breast carcinoma by promoting Glut1/MMP2/MMP9 axis expression. Oncol Lett. 2017 May;13(5):2989-2995. doi: 10.3892/ol.2017.5843.
8. Chen L, Chen R, Wang H, Liang F. Mechanisms linking inflammation to insulin resistance. Int J Endocrinol. 2015;2015:508409. doi: 10.1155/2015/508409.
9. Jiménez СG, María Salmerón G, Calvo AC, et al. From obesity to diabetes and cancer: epidemiological links and role of therapies. Br J Cancer. 2016 Mar 29;114(7):716-22. doi: 10.1038/ bjc.2016.37.
10. Pushkarev VM, Sokolova LK, Pushkarev VV, Tronko MD.
Biochemical mechanisms connecting diabetes and cancer. Effects of methormine. Endokrynologia. 2018;23(2): 167-180. (in Ukrainian).
11. Gristina V, Cupri MG, Torchio M, Mezzogori C, Cac-ciabue L, Danova M. Diabetes and cancer: А critical appraisal of the pathogenetic and therapeutic links. Biomed Rep. 2015 Mar;3(2):131-136. doi: 10.3892/br.2014.399.
12. Semple RK. EJE PRIZE 2015: How does insulin resistance arise, and how does it cause disease? Eur J Endocrinol. 2016 May;174(5):R209-23. doi: 10.1530/EJE-15-1131.
13. Pushkarev VM, Sokolova LK, Pushkarev VV, Tronko MD. The role of AMPK and mTOR in the development of insulin resistance and type 2 diabetes. The mechanism of metformin action (literature review). Problemi endokrinnoipatologii. 2016;(57):77-90. (in Russsian).
14. Farese RV, Sajan MP. Metabolic functions of atypical protein kinase C: "good" and "bad" as defined by nutritional status. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Mar;298(3):E385-94. doi: 10.1152/ajpendo.00608.2009.
15. Ong PS, WangLZ, Dai X, Tseng SH, Loo SJ, Sethi G. Judicious toggling of mTOR activity to combat insulin resistance and cancer: current evidence and perspectives. Front Pharmacol. 2016 Oct 25;7:395. doi: 10.3389/fphar.2016.00395.
16. Anisimov VN, Bartke A. The key role of growth hormone-insulin-IGF-1 signaling in aging and cancer. Crit Rev Oncol Hema-tol. 2013Sep;87(3):201-23. doi: 10.1016/j.critrevonc.2013.01.005.
17. Andersen DK, Korc M, Petersen GM, et al. Pancreatogen-ic diabetes andpancreatic cancer. Diabetes. 2017 May;66(5):1103-1110. doi: 10.2337/db16-1477.
18. Mengqiu SA, Bode M, Dong Z, Lee MH. AKT as a therapeutic target for cancer. Cancer Res. 2019 Mar 15; 79(6): 10191031. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2738.
19. Mundi PS, Sachdev J, McCourt C, Kalinsky K. AKT in cancer: new molecular insights and advances in drug development. Br J Clin Pharmacol. 2016 Oct;82(4):943-56. doi: 10.1111/ bcp.13021.
OTpuMaHO 22.04.2019 ■
Вацеба Т.С.
ГВОУ «Ивано-Франковский национальный медицинский университет», г. Ивано-Франковск, Украина
Активация внутриклеточных ферментных систем под влиянием патогенетических факторов канцерогенеза у больных сахарным диабетом 2-го типа
Резюме. Актуальность. У пациентов с сахарным диабетом (СД) доказан повышенный риск онкологических заболеваний. Основными факторами онкогенеза при СД признаны ожирение, цитокиновый дисбаланс, ги-перинсулинемия (ГИ), гипергликемия. Указанные расстройства обусловливают дисфункцию внутриклеточных регуляторных сигнальных путей, основным из которых является путь PI3K/Akt/mTOR. Цель. Исследование роли фосфорилированной АМ-протеинкиназы (фосфо-АМ) в процессах онкогенеза у пациентов с СД 2-го типа. Материалы и методы. Обследованы 75 человек. Больные разделены на группы: I — здоровые, II — пациенты с СД 2-го типа, III — больные раком, IV — больные раком, возникшим на фоне СД 2-го типа. Были задействованы пациенты с раком молочной железы (МЖ), эндометрия
(РЭ), поджелудочной железы и кишечника. Определяли уровни инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и фосфо-Akt. Результаты. Пациенты II и IV групп имели декомпенсированный СД с уровнем HbA^ > 8,0 %. Достоверная ГИ выявлена у больных СД II и IV групп (p < 0,05), а повышенный уровень IGF-1 — во всех группах исследования (p < 0,05). Показатели фосфо-Akt у пациентов III группы были повышенными (p < 0,05), а в IV группе — сниженными (p < 0,05). В III группе выявлена ГИ у больных РЭ, МЖ и кишечника (p < 0,05) и повышение уровня IGF-1 независимо от локализации (p < 0,05). В IV группе повышенные уровни инсулина и IGF-1 выявлены у больных раком МЖ и РЭ (p < 0,05). У женщин III группы, больных раком МЖ и РЭ, уровень IGF-1 был выше показателей IV группы
(p < 0,05). У пациентов IV группы, получавших монотерапию метформином, уровень фосфо-Akt был достоверно ниже (p < 0,05). Обнаружена прямая корреляционная связь между фосфо-Akt и IGF-1 у пациентов II группы (г = 0,50; p < 0,05) и между фосфо-Akt и инсулином в III группе (г = 0,45; p < 0,05). Выводы. ГИ и повышение IGF-1 являются общими патогенетическими факторами СД 2-го типа и онкологических заболеваний. Повышенный уровень фосфо-Akt может служить лабораторным
признаком онкологического риска у здоровых лиц. Сочетание СД 2-го типа и онкологических заболеваний приводит к снижению уровня фосфо-Ак из-за конкурентного взаимодействия внутриклеточных сигнальных путей. Терапия метформином способствует снижению уровня фосфо-Ак и может рассматриваться как одно из средств противораковой профилактики. Ключевые слова: сахарный диабет; гиперинсулинемия, онкологический риск; сигнальные пути
T.S. Vatseba
Ivano-Frankivsk National Medical University, Ivano-Frankivsk, Ukraine
Activation of intracellular enzyme systems of oncogenesis in patients
Abstract. Background. It is proved that patients with diabetes mellitus (DM) have an increased risk of cancer. The main factors of oncogenesis in DM are obesity, cytokine imbalance, hyperinsulinemia (HI), hyperglycemia. These disorders cause dysfunction of the intracellular regulatory signaling pathways, the main of which is PI3K/Akt/mTOR. The purpose of the work was to study the role of phosphorylated Akt-protein kinase (phospho-Akt) in the oncogenesis processes in patients with type 2 DM. Materials and methods. Seventy-five people were examined. Patients were divided into groups: I — healthy, II — persons with DM type 2, III — patients with cancer, IV — patients with cancer and DM type 2. Patients with breast, en-dometrial, pancreatic and intestinal cancer were included in the study. The levels of insulin, insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and phospho-Akt were determined. Results. Patients of groups II and IV had a decompensated DM with HbAlc level > 8.0 %. Reliable HI was found in patients with DM in groups II and IV (p < 0.05), IGF-1 level was increased in all study groups (p < 0.05). Levels of phospho-Akt in patients from groups II and III were elevated (p < 0.05) and in group IV — reduced (p < 0.05). In the third group, HI in patients
under the influence of pathogenetic factors with type 2 diabetes mellitus
with breast, endometrial and intestinal cancer (p < 0.05) was detected, as well as elevation of IGF-1 regardless of localization (p < 0.05). In group IV, increased content of insulin and IGF-1 were detected in patients with breast and endometrial cancer (p < 0.05). In women from group III with breast and endometrial cancer, the level of IGF-1 was higher than that of group IV (p < 0.05). In patients treated with metformin monotherapy, phospho-Akt level was significantly lower (p < 0.05). There was a direct correlation between phospho-Akt and IGF-1 in patients of group II (r = 0.50; p < 0.05) and between phospho-Akt and insulin in group III (r = 0.45; p < 0.05). Conclusions. HI and IGF-1 are common pathogenetic factors of type 2 DM and cancer. The elevated level of phospho-Akt can serve as a laboratory indicator of cancer risk in healthy individuals. The combination of type 2 DM and cancer causes a decrease in phospho-Akt due to the competitive interaction of intracellular signaling pathways. Metformin therapy helps to reduce phospho-Akt level and can be considered as one of the ways to prevent cancer.
Keywords: diabetes mellitus; hyperinsulinemia; risk of cancer; signaling pathways
