CC BY
21
УДК 616-092+616-056.52+616.379-008.64+576.175.1+616-006.6 DOI: 10.22141/2224-0721.16.2.2020.201303
Вацеба Т.С.1 , СоколоваЛ.К.2 , Пушкарьов В.М.2 Э
11вано-Франк1вський нацюнальний медичний ун1верситет, м. 1вано-Франк1вськ, Укра'на
2 ДУ «1нститутендокринологИта обмнуречовин 1м. В.П. Комсаренка НАМН Укра'ни», м. Ки!в, Укра'На
Вплив ожиршня на формування онколопчного ризику у пащенпв з цукровим дiабетом 2-го типу (огляд лтератури)
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2020;16(2):161-167. doi: 10.22141/2224-0721.16.2.2020.201303
Резюме. Пщвищений ризик онколопчних захворювань у хворих на цукровий дабет (ЦД) 2-го типу об-грунтовуе актуальн'ють наукових досл'щжень щодо механ'зм'ю асоц'аци цих захворювань. Встановлено, що патогенетичн фактори ЦД 2-го типу спричиняють порушення на р1вн1 сигнальних шляюв, що контролюють процеси внутршньоклтинного метабол'зму та виживаносл. Ожир'мня значно збльшуе онколопчний ризик. Проканцерогенний вплив ожирння вщбуваеться за рахунок поеднання дисметабол'чних i дисгормо-нальних порушень. Доведена роль ппер'мсул'темп, пперглкемП та цитоюнового дисбалансу як факторiв дисметабол':чного впливу. Ппер'мсул'мемЫ спричиняе мтогенний та антиапоптичний ефекти. ПперглЫемЫ через оксидативний стрес зумовлюе хромосомн аберацп та змни експресп регуляторних генiв. Проза-пальн цитокни сприяють формуванню хрончного запалення та сприятливого мкрооточення для виживаност'1 злояксних клтин. Дисметабол'чнi зм'ми, в свою чергу, спричиняють дисгормональнi порушення, що сприяють канцерогенезу в гормонзалежних органах. Ппер'тсул'мемЫ зумовлюе пперестрогенем'ю, а п-перлептинемя порушуе синтез гонадотропних гормошв, сприяючи пперпластичним процесам ендометря. Надм'рна концентрация ¡нтерлейюну-6 та пперлептинем'я стимулюють локальний синтез естрогенв у жиро-вй тканин молочно) залози, активуючи прол'феративн процеси. Ппоадипонектинемiя сприяе пригнчен-ню ¡мунно)' в'щпов'щi та вказуе на потенцйно несприятливий перебг онколопчних. захворювань. Розумння взаемообтяжливого проонкогенного впливу дисметабол'чних i дисгормональних порушень при ожир'мш повинно акцентувати увагу фаюв^в на важливост корекцп маси тла у па^енш з ЦД, а також в осб без порушення вуглеводного обмiну не лише з позицп профлактики серцево-судинних захворювань, але й з метою запобiгання онколопчним захворюванням. Вибр цукрознижуючих препаралв повинен враховувати необхщнють корекцп маси тла па^енлв, а неефективне консервативне лiкування ожирння е приводом до застосування методв бар'атрично)' юрурги за медичними показаннями. Ключовi слова: цукровий дабет 2-го типу; ожирiння; онколопчний ризик
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Ефективне л^вання хворих на цукровий дiабет (ЦД) та онколопчш захворювання (ОЗ) залишаеться приорггетним завданням науково-практично! медици-ни в усьому свт. Зпдно з даними Мiжнародноl дiабе-тично! асощаци (IDF, Diabetes Atlas 9th edition), станом на 2019 рш у свт нараховуеться 463 млн хворих на ЦД [1]. Враховуючи темпи поширеносп, експерти Всесвт
ньо! оргашзаци охорони здоров'я (ВООЗ) прогнозу-ють, що кшькють пащенпв з ЦД до 2040 року зросте до 625 млн [2].
Поряд iз зростанням захворюваносп на ЦД вщзна-чаеться прогресуюче збтьшення частоти ОЗ. Зпдно з прогнозами ВООЗ, упродовж найближчих 20 роив за-хворюванють на рак зросте на 70 %. Щороку ОЗ дiа-
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Вацеба Тамара Сергивна, кандидат медичних наук, доцент кафедри ендокринологи, 1вано-Франшський нацюнальний медичний ушверситет, вул. Галицька, 2, м. 1вано-Франшськ, 76018, Укра'на; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +38 (050) 974-30-07.
For correspondence: Tamara Vatseba, PhD, Associate Professor of the Department of Endocrinology, Ivano-Frankivsk National Medical University, Halytska st., 2, Ivano-Frankivsk, 76018, Ukraine;
e-mail: [email protected]; phone: +38 (050) 974-30-07.
Full list of authors information is available at the end of the article.
гностують приблизно в 14 млн людей у cbítí, у бть-шостi випадыв — у крашах з низьким i середнiм piBHeM доходу [3, 4]. За даними Нацюнального шституту раку, за останнi 10 роив кшьисть хворих зросла на 25 %, за-гальна чисельнiсть населення скоротилася на 4 млн. За показниками нацюнального канцер-реестру, у 2017 р. було зареестровано статистично вiрогiдне зростання загально! захворюваностi на ОЗ: у чоловшв — на 1,6 %, у жшок — на 1,2 % [5].
Новгтш дослщження доводять пiдвищений ризик раку у хворих з ЦД, значною мiрою пов'язаний з ожи-рiнням [6]. Встановлено, що при ЦД вщбуваеться змь на активностi внутрiшньоклiтинних регуляторних систем — сигнальних шляхiв, що регулюють метаболiзм, а також процеси виживаност та апоптозу клгтин. Функ-цiонування цих систем визначають певнi бiохiмiчнi процеси, зумовленi впливом тригерних механiзмiв, зо-крема впливом патогенетичних факторiв ЦД 2-го типу
[7, 8].
Враховуючи пiдвищений ризик раку певних лока-лiзацiй у пащенпв з ЦД 2-го типу, зумовлений ожи-рiнням, дослiдження механiзмiв формування онколо-гiчного ризику шдтверджуе необхiднiсть монiторингу потенцiйних маркерiв онкогенезу та сприятиме покра-щенню дiагностики й лiкування пацiентiв.
Нами проведений аналiз лiтератури з метою досль дження механiзмiв впливу ожирiння на процеси онкогенезу у хворих на ЦД 2-го типу.
Науковi дослщження та клшчш спостереження доводять значну поширешсть ожирiння у хворих на ЦД 2-го типу, з яких бшьше 90 % мають шдекс маси тiла (1МТ) > 25,0 кг/м2 [9]. Вплив ожиршня на формування онкологiчного фону у пащенпв з ЦД можна пояснити поеднанням та взаемодiею дисметаболiч-них i дисгормональних порушень. Дисметаболiчнi змiни пов'язанi з iнсулiнорезистентнiстю (1Р), гшер-iнсулiнемiею (Г1), гiперглiкемiею та цитокшовим дисбалансом.
Роль гтершсултемп'в онкогенезi. Мехашзм канцерогенезу в умовах Г1 полягае в злояыснш трансформацй' клiтин внаслiдок генетичних мутацш, що виникають на тлi високо! мгтотично! активностi та пригнiчення апоптозу. У низьких концентращях iнсулiн мае пере-важно метаболiчну дiю, а в високих — ще й пролiфе-ративну. Метаболiчнi ефекти призводять до експресй' генiв-активаторiв синтезу ДНК, РНК i тканин — спе-цифiчних бiлкiв. Пролiферативнi ефекти реалiзуються через транспорт, обмiн i депонування амшокислот та iнших молекул, що беруть участь в процесах пролiфе-рацй' й диференцiюваннi тканин [10].
Бюлопчш ефекти iнсулiну (гiпоглiкемiчний, анаболiчний, мiтогенний тощо) реалiзуються пiсля зв'язування гормону з шсулшовим рецептором (IR) на мембранах клiтин. 1снуе двi iзоформи рецептора до iнсулiну: А (IR-А) i В (IR-В). Шсля активацй' IR-В реалiзуеться гiпоглiкемiчний ефект шсулшу, а мгтоген-ний та антиапоптичний проявляються через активацiю IR-А. IR-В — високоспецифiчний рецептор, здатний зв'язуватися ттьки з iнсулiном, а IR-А мае високу спо-рщненють з iнсулiном та iнсулiноподiбними фактора-
ми 1 та 2 (IGF-1 i IGF-2). Шсля зв'язування шсулшу з IR-А вщбуваеться активащя субстрату шсулшово-го рецептора (IRS), який запускае сигнальш шляхи фосфатидилшозитол-3-кшази (PI3K) i мюгенактиво-вано! протешкшази (MAPK). Активацiя PI3K i MAPK сприяе переходу клггин з Gl-перюду в S-перiод кль тинного циклу, пролiферацil клiтини та пригшченню апоптозу [11].
Крiм безпосереднього впливу, Г1 сприяе канцерогенезу опосередковано, через ефекти IGF-1, який мае виражеш анаболiчнi властивостi, активуе синтез бтыв, гальмуе процеси апоптозу. 1нсулш та IGF-1 структурно схож!, мають сптьш рецептори i запускають однаковi ланцюги реакцiй [12]. Механiзм дц IGF, як й iнсулiну, реалiзуеться через сигнальнi шляхи, пов'язанi з актива-цiею PI3K, MAPK та mTOR — одше1 з ключових кiназ, задiяних у канцерогенезi. При Г1 доведена перехрес-на взаемодiя iнсулiну з IGF-рецепторами (IGF-R) i, навпаки, IGF з IR-А [13]. Через IRS-1 обидва росто-вi фактори стимулюють PI3K/Akt/mTOR, PI3K/Akt/ FoxO, Ras/MAPK/ERK1/2 i JAK/STAT сигнальнi шляхи, задiянi в регуляцй' клиинного метаболiзму та канцерогенезу. Надмiрна активацiя компонентiв вказаних регуляторних систем спричиняе !х дисфункцiю й пору-шення контролю над процесами кли-инно! пролiфера-цй' та виживаностi [7].
Роль гтерглжемй'в онкогенезi. Гiперглiкемiя — основна ознака ЦД, а також один з дисметаболiчних насладив ожирiння, вторинний за значимютю, пiсля Г1, фактор канцерогенезу. Вщомо, що злоякiснi клiтини характеризуются пiдвищеним споживанням глюкози для швидкого росту i под1лу, а також використанням енерги, генеровано! шляхом анаеробного глiколiзу (ефект Варбурга), в умовах нестачi кисню, через вiдсут-нють сiтки капiлярiв. Раковi клiтини пристосовуються до гiпоксil завдяки транскрипцiйному фактору, шдуко-ваному гiпоксiею (HIF-1a). Вш стимулюе пiдвищення експресй' генiв тколпичних ферментiв, транспортерiв глюкози (GLUT-1, GLUT-3), а також синтез ендотель ального фактора росту (VEGF), який активуе утворен-ня кровоносних судин у пухлиш [14].
Розрiзняють непрямий i прямий проканцероген-нi впливи гшерглшеми. Непрямий ефект зумовлений стимулюванням певних оргашв до синтезу факторiв росту (iнсулiн/IGF-1), запальних цитокiнiв, якi впли-вають на процеси онкогенезу. Прямий ефект — ш-дукцiя мутацш безпосередньо в клииш через оксида-тивний стрес, накопичення реактивних форм кисню (ROS) та активацш сигнальних шляхгв, зокрема шляху ROS/MAPK/mTOR.
Таким чином, гiперглiкемiя зумовлюе пролiфера-тивний, антиапоптичний i метастатичш впливи. Про-лiферативний ефект гшерглшеми обумовлений пiд-вищеною експреаею GLUT-1 i GLUT-3 в пухлинних клiтинах, що сприяе !х живленню [15]. Антиапоптотич-ний ефект е результатом шдвищення рiвня HIF-1a — регулятора виживання ракових клiтин в умовах гшок-сй'. Метастатичний ефект реалiзуеться через VEGF, що забезпечуе швазш злоякiсних клiтин за межг оргашв локалiзацil.
Значения цитоктового дисбалансу. Цитокшовий дисбаланс е проявом хрон1чного запального процесу та ще одним дисметабол1чним ускладненням ожирш-ня. Досл1дження доводять, що ОЗ часто спровокован1 шфекцшними або запальними процесами. Запалення пдвищуе ризик раку через надходження в дтянку ш-фтьтраци б1олог1чно активних молекул, зокрема ци-тоишв, хемокшв, яи формують сприятливе мшросе-редовище для прол1ферацИ кл1тин. Навколопухлинне оточення шдтримуе здатн1сть ракових кл1тин уникати апоптозу, а також змшюе актившсть фермент1в мета-лопроте!наз, як1 зумовлюють нестаб1льн1сть генома, перепрограмування енергетичного обмшу та ухилення в1д 1мунного контролю [16].
При ожиршш зб1льшення розм1р1в адипоцит1в призводить до недостатньо! васкуляризаци жирово! тканини, до гшокси та шфтьтрацп макрофагами й л1мфоцитами, яы продукують велику к1льк1сть цитоы-шв 1з прозапальними властивостями, включаючи фактор некрозу пухлини а (TNF-а), 1нтерлейк1н-6 (IL-6), IL-8, IL-18 та ш. Кожен з цих чинниыв впливае на регуляц1ю злояысно! трансформаций та прогресування раку [17].
Тривалий час вважалось, що TNF-а викликае некроз пухлин. Однак останшм часом роль TNF-а в канцерогенез! переглянуто. Встановлено, що цитоын зад1яний в 1ндукцй' канцерогенезу та пухлиннш про-греси. TNF-а стимулюе утворення циклооксигенази-2 (СОХ-2) — ферменту, який активуе синтез проста-гландин1в (PGE), яы, в свою чергу, стимулюють еш-тел1альний ростовий фактор (EGF), VEGF та IGF-1. Зб1льшення концентраций TNF-а в сироватц1 кров1 асо-ц1юеться 1з зниженням загально! виживаност хворих з ОЗ [18]. TNF-а розтзнаеться двома типами рецепто-р1в: рецептор TNF-aR-1 (повсюдно представлений) i TNF-aR-2 (представлений в 1мунних клггинах). Акти-вац1я TNF-а в1дбуваеться через зв'язування з TNF-а-Rs [19]. Сучасш досл1дження доводять, що TNF-а про-являе проонкогенн1 властивост1 саме при хрошчному запальному процес1 [20].
IL-6 — прозапальний циток1н, який у ф1зюлопчних умовах продукуеться макрофагами та Т-л1мфоцитами й стимулюе дозр1вання В-л1мфоцит1в. При ожир1нн1 р1вень IL-6 збтьшуеться за рахунок синтезу адипоци-тами [21]. Загалом 30 % циркулюючого IL-6 походить 1з жирово! тканини [22]. IL-6 визнаний маркером запалення при вюцеральному ожиршш [23, 24].
Результати дослщжень доводять, що пдвищений р!вень IL-6 збтьшуе ризик виникнення певних форм раку: молочно! залози (МЗ), печ!нки, простати, товсто-го кишечника та стравоходу. IL-6 може шдукувати канцерогенез через власш рецептори (IL-6Ra), активуючи сигнальний шлях IL-6/JAK/STAT, через стимулювання нерецепторних внутршньоклггинних тирозинк1наз (Janus kinases, JAK) та сигнальних б1лк1в — активатор1в транскрипцй' STAT1 та STAT3 (STATs), а також зумов-люючи гшерметилювання ген1в-супресор1в пухлини [25, 26]. Доведена здатшсть IL-6 стимулювати локаль-ний синтез естроген1в у гормонально-залежних органах за рахунок ароматизаци андроген1в [27].
Новггш дослiдження рекомендують розглядати IL-6 як терапевтичну цiль при раку. Ведуться клшчш випробування антитш проти IL-6 або IL-6R. Застосу-вання Siltuximab (CNTO 328), моноклональних антитiл проти IL-6, показало обнадiйливi результати для тера-пй' раку легень, яечниыв i простати [28].
Результати наукових дослщжень доводять негатив-ний проонкогенний вплив лептину, концентращя яко-го при ожирiннi (регульована шсулшом) пiдвищуеться. У бiльшостi випадыв ожирiння супроводжуеться зниженням чутливосл гiпоталамiчних рецепторiв до гормону, що викликае компенсаторну гшерлептинемш. Лептин негативно впливае на процеси пролiферацil i диференшаци кпiтин. Активуючи власш рецептори (Lep-R) на поверхнi кштин, лептин стимулюе проль ферацiю, м^ацш та iнвазiю клiтин, а також пригшчуе апоптоз через PI3K, MAPK та STAT3 сигнальш шляхи [29, 30].
Крiм прямого мiтогенного впливу, лептин стимулюе локальний синтез естрогешв за рахунок арома-тизацп андрогенiв безпосередньо в жировiй тканиш МЗ (подiбно до IL-6), а також активуе a-естрогеновi рецептори (ERa) та сприяе пролiферативним ефек-там естрогешв. Встановлено, що гiперлептинемiя знижуе ефектившсть гормонально! терапп раку МЗ через пригшчення протеосомально! деградацп ERa, яку шдукують антагонiсти рецепторiв до естрогешв [31]. У дослщженш V. Bartella та соавт. шдтвердже-ний стимульований шсулшом промоторний вплив лептину як на естрогензалежш, так i на естрогенне-залежш типи злояысних клiтин МЗ [32]. Наявнiсть Lep-R в ракових клгганах МЗ розглядають як маркер несприятливого прогнозу захворювання, що призводить до зниження загально'! та безрецидивно!' вижи-ваност хворих [33].
Гiперлептинемiя через пригшчення синтезу гона-дотропiнiв зумовлюе порушення дозрiвання домшант-ного фолiкула в яечниках, блокуе овуляцiю i сприяе розвитку безплiддя, гiперпластичних процесiв i раку ендометрiя [34]. Доведена роль гшерлептинеми в розвитку раку простати i колоректального раку [35, 36]. Встановлена пряма залежнють лептинеми вiд 1МТ хворих [37].
Адипонектин (APN) — адипоцитокiн, що синтезу-еться винятково адипоцитами i мае виражену протиза-пальну та iнсулiнсенсибiлiзуючу даю, а також прямий iнгiбуючий вплив на пухлинш клiтини, пригнiчуе кль тинну пролiферацiю й посилюе апоптоз, блокуе анпо-генез, пов'язаний з ростом пухлини [38].
APN знижуе ризик ОЗ шляхом зменшення 1Р або безпосереднього впливу на пухлинш кштини. Концен-трацiя APN обернено пропорцшна рiвню iнсулiну та ылькосл жирово! тканини. Протипухлинна активнiсть пов'язана з активашею рецепторiв AdipoRl i AdipoR2, яы експресуються в злоякюних клгганах [39].
Протипухлиннi ефекти APN значною мГрою пов'язанi з аденозинмонофосфатактивованою про-тешыназою (AMPK) — негативним регулятором mTOR. Вщомо, що мшросередовище пухлини харак-теризуеться енергетичним i нутрiентним дефiцитом,
гiпоксieю, що зумовлюе збiльшення спiввiдношення АМФ/АТФ i, як наслiдок, призводить до активацй' AMPK для вiдновлення енергетичного та метабо-лiчного балансу в клггиш [40]. Позитивний ефект активовано! АМРК проявляеться в пригшченш про-лiферацil клiтин через PI3K/Akt/mTOR шляхом зни-ження трансляцп через рибосомальну протешкшазу S6K та фактор шщацп 4Е-зв'язуючого протешу 1 (4E-BP1) через фосфорилювання фактора тубероз-ного склерозу 2 (TSC2) [41]. Позитивний вплив APN на PI3K/Akt-шлях обумовлений також зниженням глiколiзу та лiполiзу i, як наслщок, зниженням негативного впливу оксидативного стресу, що зумовлюе генетичш аберацп в клiтинi. Окрiм того, цитокiн пригнiчуe сигнали позакштинних регуляторних ы-наз 1, 2 (ERK1, ERK2), ядерного транскрипцiйного фактора ß (NF-kB) i JAK2/STAT3, що призводить до зниження синтезу бшшв, рiвня вiльних жирних кислот i пригнiчення росту пухлини [42, 43].
Протипухлинш ефекти APN реалiзуються також через пригнiчення активност сигнальних бiлкiв STAT3, якi здшснюють епiгенетичний вплив на екс-пресш генiв i транскрипцiю генiв безпосередньо. STAT3 активують пролiферацiю пухлинних кштин, !х виживання, ангiогенез та швазш шляхом стимулю-вання проонкогенних запальних шляхiв через NF-kB та IL-6/JAK, а з шшого боку, пригшчуючи протипух-линний iмунiтет через шпбування ефектiв Т-хелперiв. Доведена здатнiсть STAT3 модулювати мiтохондрiаль-нi функцп [44]. Саме мiтохондрiальна дисфункцiя ви-знана одшею з провiдних причин в патогенезi раку на сьогоднi.
Враховуючи позитивнi ефекти APN, проведенi чис-леннi дослiдження його ролi в розвитку багатьох форм раку. У переважнш бшьшост результати доводять ri-поадипонектинемiю при ОЗ, зокрема при раку МЗ, ендометрiя та колоректально! локалiзацil у хворих з ожиршням. Пропонуеться розглядати динамiку рiвня цитокшу для монiторингу онкопроцесу та його лшу-вання [45].
Дисгормональш розлади як на^док дисметаболЬз-
му. Дисметаболiчнi порушення при ожирiннi спри-чиняють дисгормональнi змiни, вплив яких доведений при ОЗ оргашв репродуктивно! системи: МЗ, ендометрiю i яечниыв. Пухлини дано! локалiзацil е гормонзалежними. Надмiрне перетворення андро-генних попередниыв в естрадiол, за рахунок поси-лено! активностi ароматази в периферичнш жиро-вiй тканинi, зумовлюе гшерестрогенш — головний фактор онкогенезу при вказаних локалiзацiях. При нормальнiй мам тта 1 % андростендiону перетво-рюеться в естрон, при ожиршш ця цифра в 10 разiв вища. Тривала гiперестрогенiя та дефщит прогестерону сприяють розвитку пролiфератiвних процесiв та раку ендометрiю [46].
Крiм штенсивно! конверсй' андрогенiв в естрогени в периферичнш жировш тканиш, пiдвищений рiвень статевих гормонiв у хворих з ожиршням зумовлений зниженням рiвня глобулшу, що зв'язуе статевi гормо-ни, внаслiдок гшершсулшеми [47].
Доведет мгтогенш й мутагенш ефекти ecTporeHiB, що спричиняють пряме чи опосередковане пошко-дження ДНК, шдукуючи генетичну нecтабiльнicть i мутацй' в клiтинах нормальних i неопластичних тканин МЗ. Доведена пряма залежнють piвня циркулюючих статевих гормошв вiд 1МТ у жшок посткшмактерично-го вiкy Встановлено, що при раку eндoмeтpiя ecтpадioл не ттьки прискорюе пpoлiфepацiю клiтин i пригшчуе апоптоз, але також стимулюе локальний синтез IGF-1 в тканинi eндoмeтpiя [46]. Таким чином, пiд впливом шдвищених кoнцeнтpацiй естрону в ендометрй' збть-шуеться eкcпpeciя IGF-1. 1нсулш та IGF-1 здатнi безпосередньо, без участ ecтpoгeнiв, стимулювати про-лiфepацiю eндoмeтpiю. Кpiм того, i IGF-1, i естрогени можуть одночасно активувати ранш вiдпoвiдi деяких онкогешв, що беруть участь в регуляцй' клiтиннoгo росту, що вказуе на синерпзм ix дй' в шдукци клiтиннoi пpoлiфepацii. Тобто IGF-1 пщтримуе естрогензалежну пpoлiфepацiю в ендометрй' [46].
Встановлено, що в постктмактеричному rop^i естрогени виробляються виключно в жировш тканиш у виглядi естрону, з якого в тканиш МЗ утворюеться 16а-пдрокаестрон, який стимулюе picт i перероджен-ня клiтин залози [46]. Негативний вплив oжиpiння доведений i при раку колоректально'' локал1заци, раку пе-чiнки, пiдшлункoвoi залози та простати [48—50].
Висновки
Розумшня взаемообтяжливого проонкогенного впливу диcмeтабoлiчниx i дисгормональних порушень при oжиpiннi повинно акцентувати увагу фах'вщв на важливост корекцй' маси тiла у пащенпв з ЦД, а також в ошб без порушення вуглеводного обмшу не лише з позицй' профилактики серцево-судинних захворювань, але й з метою запобтання oнкoлoгiчним захворюван-ням. B^ip цукрознижуючих пpeпаpатiв повинен вра-ховувати нeoбxiднicть корекцй' маси тла пацiентiв, а неефективне консервативне лшування oжиpiння е приводом до застосування мeтoдiв баpiатpичнoi хгрур-гй' за медичними показаннями.
Конфлшт iHTepeciB. Автори пoвiдoмляють про вщ-cутнicть конфлшту iнтepeciв при пiдгoтoвцi дано'' стати.
Фшансування. Робота е фрагментом наукового до-cлiджeння на тему «Епщемюлопя oнкoлoгiчниx захворювань в пащентав з цукровим дiабeтoм та вплив цукрознижуючих препарапв на маркери онкогенезу» (номер держреестраци 0117U005263), яке включене в тематику комплексно'' НДР 1вано-Франывського нацioнальнoгo медичного унiвepcитeту «Патогене-тичш мexанiзми розвитку змiн в органах дихально', ендокринно', нервово'' систем при змодельованих па-тoлoгiчниx станах та ix корекщя» (номер держреестраци 0117U001758), без cпeцiальнoгo фiнанcування.
При п^дготовщ cтагтi викopиcтанi матepiали науко-метрично'' бази Укра'ни — Нацюнально'' бiблioтeки Укра'ни iмeнi B.I. Вернадського, мiжнаpoдниx науко-метричних баз даних: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, Росшський iндeкc наукового цитуван-ня (Р1НЦ) за перюд 2002-2020 poкiв.
References
1. International Diabetes Federation (IDF). IDF Diabetes Atlas. 9th ed. Brussels; 2019. 176p.
2. Zimmet PZ. Diabetes and its drivers: the largest epidemic in human history?. Clin Diabetes Endocrinol. 2017;3:1. doi:10.1186/s40842-016-0039-3.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359-E386. doi:10.1002/ijc.29210.
4. World Health Organization (WHO). Global Health Observatory (GHO) data: The data repository. Available from: https://www.who.int/gho/database/en/.
5. National Cancer Institute of Ukraine. Fedorenko ZP, Mi-chailovich YY, Goulak LO, et al., authors; Kolesnik OO, editor. Cancer in Ukraine 2017-2018: incidence, mortality, rates for activity of oncological service: Bulletin of national cancer registry of Ukraine 20. Kyiv; 2019. 82 p.
6. Tsilidis KK, Kasimis JC, Lopez DS, Ntzani EE, Ioannidis JP. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analy-ses of observational studies. BMJ. 2015;350:g7607. doi:10.1136/ bmj.g7607.
7. Pushkarev VM, Sokolova LK, Pushkarev VV, Tronko MD. Biochemical mechanisms connecting diabetes and cancer. Effects of meformine. Endokrynologia 2018;23(2):167-179. (in Ukrainian).
8. Vatseba TS. Activation of intracellular enzyme systems under the influence ofpathogenetic factors of oncogenesis in patients with type 2 diabetes mellitus. Miznarodnij endokrinologicnij zumal. 2019;15(3):217-222. doi:10.22141/2224-0721.15.3.2019.172107. (in Ukrainian).
9. World Health Organization (WHO). Obesity and overweight: Key facts. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. Accessed: March 3, 2020.
10. Nikitin YuP, Openko TG, Simonova GI. Metabolic syndrome and its components as possible modified cancer risk factors (literature review). Siberian Journal of Oncology. 2012;2(50):68-72. (in Russian).
11. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care. 2010;33(7):1674-1685. doi:10.2337/dc10-0666.
12. Alderete TL, Byrd-Williams CE, Toledo-Corral CM, Conti DV, Weigensberg MJ, Goran MI. Relationships between IGF-1 and IGFBP-1 and adiposity in obese African-American and Latino adolescents. Obesity (Silver Spring). 2011;19(5):933-938. doi:10.1038/oby. 2010.211.
13. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J Clin. 2010;60(4):207-221. doi:10.3322/caac.20078.
14. Sanli T, Steinberg GR, Singh G, Tsakiridis T. AMP-activated protein kinase (AMPK) beyond metabolism: a novel ge-nomic stress sensor participating in the DNA damage response pathway. Cancer Biol Ther. 2014;15(2):156-169. doi:10.4161/ cbt.26726.
15. Marín-Aguilar F, Pavillard LE, Giampieri F, Bullón P, Cordero MD. Adenosine Monophosphate (AMP)-Activated Protein Kinase: A New Target for Nutraceutical Compounds. Int J Mol Sci. 2017;18(2):288. Published 2017 Jan 29. doi:10.3390/ ijms18020288.
16. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j. cell.2011.02.013.
17. Misnikova IV. Diabetes mellitus and cancer. RMJ. 2016;24(20):1346-1350. (in Russian).
18. García-Jiménez C, Gutiérrez-Salmerón M, Chocarro-Calvo A, García-Martinez JM, Castaño A, De la Vieja A. From obesity to diabetes and cancer: epidemiological links and role of therapies. Br J Cancer. 2016;114(7):716-722. doi:10.1038/ bjc.2016.37.
19. Chen G, Goeddel DV. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. Science. 2002;296(5573):1634-1635. doi:10.1126/sci-ence.1071924.
20. Landskron G, De la Fuente M, Thuwajit P, Thuwajit C, Hermoso MA. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J Immunol Res. 2014;2014:149185. doi:10.1155/2014/149185.
21. Gnaciñska M, Malgorzewicz S, Guzek M, Lysiak-Szydlowska W, Sworczak K. Adipose tissue activity in relation to overweight or obesity. Endokrynol Pol. 2010;61(2):160-168.
22. Ibrahim MM. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences. Obes Rev. 2010;11(1):11-18. doi:10.1111/j.1467-789X.2009.00623.x.
23. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, Scherer PE, Klein S. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes. 2007;56(4):1010-1013. doi:10.2337/db06-1656.
24. Eder K, Baffy N, Falus A, Fulop AK. The major inflammatory mediator interleukin-6 and obesity. Inflamm Res. 2009;58(11):727-736. doi:10.1007/s00011-009-0060-4.
25. Hodge DR, Hurt EM, Farrar WL. The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer. Eur J Cancer. 2005;41(16):2502-2512. doi:10.1016/j.ejca.2005.08.016.
26. Chen WC, Chen MF, Lin PY. Significance of DNMT3b in oral cancer. PLoS One. 2014;9(3):e89956. doi:10.1371/journal. pone.0089956.
27. Zak KP, Tronko MD, Popova VV, Butenko AK. Sakharnyi diabet. Immunitet. Tsitokiny: monografiia [Diabetes mellitus. Immunity. Cytokines: monograph]. Kyiv: Knyga pljus; 2015. 488 p. (in Russian).
28. Kurzrock R, Voorhees PM, Casper C, et al. A phase I, open-label study of siltuximab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, or Castleman disease. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3659-3670. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-3349.
29. Champ CE, Volek JS, Siglin J, Jin L, Simone NL. Weight gain, metabolic syndrome, and breast cancer recurrence: are dietary recommendations supported by the data?. Int J Breast Cancer. 2012;2012:506868. doi:10.1155/2012/506868.
30. Yom CK, Lee KM, Han W, et al. Leptin as a potential target for estrogen receptor-positive breast cancer. J Breast Cancer. 2013;16(2):138-145. doi:10.4048/jbc.2013.16.2.138.
31. Ando S, Catalano S. The multifactorial role of leptin in driving the breast cancer microenvironment. Nat Rev Endocri-nol. 2011;8(5):263-275. doi:10.1038/nrendo.2011.184.
32. Bartella V, Cascio S, Fiorio E, Auriemma A, Russo A, Surmacz E. Insulin-dependent leptin expression in breast cancer cells. Cancer Res. 2008;68(12):4919-4927. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0642.
33. Sánchez-Jiménez F, Pérez-Pérez A, de la Cruz-Merino L, Sánchez-Margalet V. Obesity and Breast Cancer: Role of Leptin. Front Oncol. 2019;9:596. doi:10.3389/fonc.2019.00596.
34. CymbalukA, Chudecka-Glaz A, Rzepka-Górska I. Leptin levels in serum depending on Body Mass Index in patients with endometrial hyperplasia and cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;136(1):74-77. doi:10.1016/j.ejogrb.2006.08.012.
35. Hoda MR, Popken G. Mitogenic and anti-apoptotic actions of adipocyte-derived hormone leptin in prostate cancer cells. BJU Int. 2008,-102(3).'383-388. doi: 10.1111/j.1464-410X.2008.07534.x.
36. Endo H, Hosono K, Uchiyama T, et al. Leptin acts as a growth factor for colorectal tumours at stages subsequent to tumour initiation in murine colon carcinogenesis. Gut. 2011;60(10):1363-1371. doi:10.1136/gut.2010.235754.
37. Kim HR. Obesity-Related Colorectal Cancer: The Role of Leptin. Ann Coloproctol. 2015;31(6):209-210. doi:10.3393/ ac.2015.31.6.209.
38. Vona-Davis L, Rose DP. Adipokines as endocrine, paracrine, and autocrine factors in breast cancer risk and progression. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):189-206. doi:10.1677/ ERC-06-0068.
39. Williams CJ, Mitsiades N, Sozopoulos E, et al. Adipo-nectin receptor expression is elevated in colorectal carcinomas but not in gastrointestinal stromal tumors. Endocr Relat Cancer. 2008;15(1):289-299. doi:10.1677/ERC-07-0197.
40. Xiao B, Sanders MJ, Underwood E, et al. Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP. Nature. 2011;472(7342):230-233. doi:10.1038/nature09932.
41. Engelman JA, Chen L, Tan X, et al. Effective use of PI3K and MEK inhibitors to treat mutant Kras G12D and PIK3CA H1047R murine lung cancers. Nat Med. 2008;14(12):1351-1356. doi:10.1038/nm.1890.
42. Ouedraogo R, Wu X, Xu SQ, et al. Adiponectin suppression of high-glucose-induced reactive oxygen species in vascular endothelial cells: evidence for involvement of a cAMP signaling pathway. Diabetes. 2006;55(6):1840-1846. doi:10.2337/db05-1174.
43. Tan PH, Tyrrell HE, Gao L, et al. Adiponectin receptor signaling on dendritic cells blunts antitumor immunity. Cancer Res. 2014;74(20):5711-5722. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1397.
44. Yu H, Lee H, Herrmann A, Buettner R, Jove R. Revisiting STAT3 signalling in cancer: new and unexpected biological functions. Nat Rev Cancer. 2014;14(11):736-746. doi:10.1038/ nrc3818.
45. Katira A, Tan PH. Evolving role of adiponectin in cancer-controversies and update. Cancer Biol Med. 2016;13(1):101-119. doi:10.28092/j.issn.2095-3941.2015.0092.
46. Chernyshova AL, Kolomiets LA, Yunusova NV, Kondako-va IV, Bulanova AA, Shanshashvili EV. Pathogenetic foundation of metabolic syndrome correction in patients with endometrial hyperplasia and endometrial cancer. Russian Biotherapeutic Journal. 2013;12(1):3-10. (in Russian).
47. Vona-Davis L, Howard-McNatt M, Rose DP. Adiposity, type 2 diabetes and the metabolic syndrome in breast cancer. Obes Rev. 2007;8(5):395-408. doi:10.1111/j.1467-789X.2007.00396.x.
48. Parkin E, O'Reilly DA, Sherlock DJ, Manoharan P, Renehan AG. Excess adiposity and survival in patients with colorectal cancer: a systematic review. Obes Rev. 2014;15(5):434-451. doi:10.1111/obr.12140.
49. Welzel TM, Graubard BI, Zeuzem S, El-Serag HB, Da-vila JA, McGlynn KA. Metabolic syndrome increases the risk of primary liver cancer in the United States: a study in the SEER-Medicare database. Hepatology. 2011 ;54(2):463-471. doi:10.1002/hep.24397.
50. Lavalette C, Tretarre B, Rebillard X, Lamy PJ, Cenee S, Menegaux F. Abdominal obesity and prostate cancer risk: epidemiological evidence from the EPICAP study. Oncotarget. 2018;9(77):34485-34494. doi:10.18632/oncotarget.26128.
OTpuMaHo/Received 04.11.2019 Pe^H30BaH0/Revised 03.12.2019 npuMHATO go gpyKy/Accepted 03.02.2020 ■
Information about authors
Tamara Vatseba, PhD, Associate Professor of the Department of Endocrinology, Ivano-Frankivsk National Medical University, Ivano-Frankivsk, Ukraine; e-mail: [email protected]; contact tel. +38 (050) 974-30-07; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0001-7849-2242
Liubov Sokolova, MD, PhD, DSc, Head of the Department of Diabetology, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Kyiv, Ukraine; e-mail: HYPERLINK "mailto:[email protected]~liubov_sokolova0ukr.net; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0003-0011-0106
Vladimir Pushkarev, MD, PhD, DSc, Chief Research Fellow at the Department of fundamental and applied problems of endocrinology, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine, e-mail: [email protected]; ORCID iD: https://orcid.org/HYPERLINK "https://orcid.org/0000-0003-0347-7771" 0000-0003-0347-7771
Вацеба Т.С.1, СоколоваЛ.К.2, Пушкарев В.М.2
1 Ивано-Франковский национальный медицинский университет, г. Ивано-Франковск, Украина
2 ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Влияние ожирения на формирование онкологического риска у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (обзор литературы)
Резюме. Повышенный риск онкологических заболеваний у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа подтверждает актуальность научных исследований механизмов ассоциации данных заболеваний. Установлено, что патогенетические факторы СД 2-го типа вызывают нарушения на уровне сигнальных путей, которые контролируют процессы внутриклеточного метаболизма и выживаемости. Ожирение значительно увеличивает онкологический риск. Проканце-рогенное влияние ожирения происходит за счет сочетания дисметаболических и дисгормональных нарушений. Доказана роль гиперинсулинемии, гипергликемии и цитокино-
вого дисбаланса в качестве факторов дисметаболического влияния. Гиперинсулинемия вызывает митогенный и анти-апоптичный эффекты. Гипергликемия через оксидативный стресс способствует возникновению хромосомных аберраций и изменению экспрессии регуляторных генов. Прово-спалительные цитокины способствуют формированию хронического воспаления и благоприятного микроокружения для выживаемости злокачественных клеток. Дисметабо-лические изменения, в свою очередь, вызывают дисгормо-нальные нарушения, которые способствуют канцерогенезу в гормонзависимых органах. Гиперинсулинемия приводит
к гиперэстрогенемии, а гиперлептинемия нарушает синтез гонадотропных гормонов, способствуя гиперпластическим процессам эндометрия. Избыточная концентрация интер-лейкина-6 и гиперлептинемия стимулируют локальный синтез эстрогенов в жировой ткани молочной железы, активируя пролиферативные процессы. Гипоадипонектинемия способствует подавлению иммунного ответа и указывает на потенциально неблагоприятное течение онкологических заболеваний. Понимание взаимоотягощающего проонко-генного влияния дисметаболических и дисгормональных нарушений при ожирении должно акцентировать внимание
специалистов на важности коррекции массы тела у пациентов с СД, а также у лиц без нарушения углеводного обмена не только с позиции профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, но и с целью профилактики онкологических заболеваний. Выбор сахароснижающих препаратов должен учитывать необходимость коррекции массы тела пациентов, а неэффективное консервативное лечение ожирения является поводом к применению методов бариатрической хирургии при медицинских показаниях. Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; ожирение; онкологический риск
T.S. Vatseba1, L.K. Sokolova2, V.M. Pushkarev2
11vano-Frankivsk National Medical University, Ivano-Frankivsk, Ukraine
2 State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
The effect of obesity on the formation of cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus (literature review)
Abstract. The increased risk of cancer in patients with type 2 diabetes mellitus substantiates the relevance of scientific researches on the mechanisms of association of these diseases. It was found that pathogenetic factors of type 2 diabetes mellitus cause disorders at the level of signaling pathways that control the processes of intracellular metabolism and survival. Obesity significantly increases cancer risk. The procarcinogenic effect of obesity is due to a combination of metabolic and hormonal disorders. The role of hyperinsulinemia, hyperglycemia and cy-tokine imbalance as factors for dysmetabolic influence has been proved. Hyperinsulinemia causes mitogenic and anti-apoptotic effects. Hyperglycemia due to oxidative stress determines chromosomal aberrations and changes in regulatory gene expression. Proinflammatory cytokines promote the formation of chronic inflammation and microenvironment conducive for the survival of malignant cells. Dysmetabolic changes, in turn, cause hormonal disorders that promote carcinogenesis in hormone-dependent organs. Hyperinsulinemia leads to hyperoestrogen-
emia, and hyperleptinemia disrupts the synthesis of gonadotropic hormones, contributing to hyperplastic endometrial processes. Excessive concentrations of interleukin-6 and hyperlep-tinemia stimulate local oestrogen synthesis in adipose tissue of the mammary gland, activating proliferative processes. Hypoa-diponectinemia promotes suppression of the immune response and indicates a potentially unfavourable course of cancer diseases. Understanding the mutually confounding pro-oncogenic effects of metabolic and hormonal disorders in obesity should emphasize the importance of body weight correction in patients with diabetes mellitus, as well as in individuals without carbohydrate metabolism disorders, from the standpoint of preventing not only cardiovascular diseases, but also cancer. The choice of antidiabetic drugs should take into account the need for correction of the body weight of patients, and ineffective conservative treatment of obesity is a pretext for the use of bariatric surgery methods according to medical indications. Keywords: type 2 diabetes mellitus; obesity; cancer risk
