CC BY
0ДИНАМ1КА Р1ВНЯ Г1СТАМ1НУ В ПЛАЗМ1 КРОВ1 ПРИ АНЕМП ЗЛОЯК1СНОГО НОВОУТВОРЕННЯ В ПАЦ1еНТ1В 13 КОЛОРЕКТАЛЬНИМ РАКОМ
Видиборець С. В., д.мед.н., професор, зав1дувач кафедри гематологи i трансфуз1ологИ' Нащонального утверситету охорони здоров'я Украгни iMeni П.Л. Шутка, Кигв, Украгна, ORCIDID: https://orcid.org/0000-0003-0546-4325
Андрiяка А. О., астрант кафедри гематологи i трансфузiологiг Нацюнального утверситету охорони здоров 'я Украгни iменi П.Л. Шупика, Кигв, Украгна, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4562-5680
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30042021/7539
ABSTRACT
Colorectal cancer is an extremely urgent issue in modern medicine. This disease is often complicated by anemia, which has specific pathogenetics mechanisms of development and forms a mutual burden syndrome of diseases in cancer patients. The anemic syndrome is accompanied by the development of tissue hypoxia, which in turn activates the processes of oxidative stress and leads to increased release of biologically active compounds, in particular, biogenic amines. One of these is histamine. Its high concentrations cause spasm of the arterioles, which exacerbates tissue hypoxia. We have examined (n=153) patients with colorectal cancer without anemia, (n=75) patients with colorectal cancer complicated by malignant tumor anemia, and (n=53) patients with iron deficiency anemia. The content of plasma free serotonin fractions was determined by the fluorometric method proposed by Mikhailychenko B.V., Vydyborets S.V. (1999). The patients with iron deficiency anemia and malignant tumor anemia have shown to have a significant increase in plasma free histamine, compared with the control group and the group of patients with colorectal cancer with out anemia. Plasma free histamine was increasing together with the severity of anemia. The article discusses the feasibility of using the content of plasma free histamine, as an option, to assess the state of compensation of secondary metabolic disorders in iron deficiency anemia and malignant tumor anemia during treatment and its possible differential diagnostic value.
Citation: Stanislav Vydyborets, Artem Andriiaka. (2021) Dynamics of Histamine Level in the Blood Plasma of Malignant Neoplasm Anemia in Patients with Colorectal Cancer. World Science. 4(65). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30042021/7539
Copyright: © 2021 Stanislav Vydyborets, Artem Andriiaka. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Вступ. Щорiчно у свт онколопчш захворювання дiагностуються у понад 6 млн людей i бшьше як 4 млн людей помирають вщ означених захворювань, що становить приблизно 10% вщ загально! кшькосп випадюв смертей. Щодо показника онколопчно! захворюваносп в Укра!ш, то вона характеризусться поступовим зростанням, число вперше виявлених пацденпв становить 304-308 на 100 тис мешканщв [1]. Як свщчать офщшш даш МОЗ Укра!ни, уже при первинному зверненш у 25% пащенпв виявлясться IV стадiя захворювання, що в бшьшост випадюв е причиною вщмови таким пащентам у спецiалiзованiй допомозi та переведення !х на симптоматичне лшування [2].
Накопичення пстамшу е одшею iз перших ланок довгого ланцюга фiзiологiчних i бiохiмiчних процешв, що супроводжують анемiчну гiпоксiю i метаболiчну iнтоксикацiю у
ARTICLE INFO
Received: 12 February 2021 Accepted: 10 April 2021 Published: 30 April 2021
KEYWORDS
colorectal cancer, anemic syndrome, hypoxia, biogenic amines, free histamine, blood plasma.
онколопчних пащенпв. Пстамш - (бета-iмiдазолiн-4(5)-етиламiн) e бюгенним фiзiологiчно активним гетероциклiчним амшом. Hapa3i виявлено i iдентифiковано 12 похщних псташну в тканинах живих ютот. 1х нaявнiсть пояснюють присyтнiстю в молекyлi гiстaмiнy двох реaкцiйно спроможних центрiв: ядра aмiногрyпи (NH-) та бокового ланцюга aмiногрyпи (NH2-), завдячуючи яким i iснye означений спектр похщних гiстaмiнy. Встановлено iснyвaння певно! зaлежностi мiж конформaцieю молекyли гiстaмiнy i 11 бiологiчною aктивнiстю [3].
Пстамш e складовою частиною майже всiх тканин, бiологiчних рiдин i випорожнень тварин i людини. Найбшьше його знаходиться в шкiрi, тканинах травного трaктy, легень, тобто в тканинах, що максимально контaктyють i3 зовнiшнiм середовищем. Чaстiше гiстaмiн визначають в кровi, плaзмi, сечi, слиш, спинномозковiй рiдинi, тканинах, рiдше - волосш, потi, слизi носових ходiв, жовчi. В кровi гiстaмiн локaлiзyeться, в основному, в бaзофiльних i еозинофiльних лейкоцитах. Нормальний вмiст гiстaмiнy в цiльнiй кровi людини становить 4070 нг/мл, a y плaзмi - на 1-2 порядки нижче.
В оргашзмах тварин i людини гiстaмiн синтезyeться i3 бшюв mi при декaрбоксилyвaннi гiстидинy бaктерiями кишечниково! флори групи Е. соП, та частково, в незначних кшькостях, безпосередньо iз mi - екзогенний, та шляхом внутршньокл^инного декaрбоксилyвaння пстидину гiстидиндекaрбоксилaзою - ендогенний.
В свiжих фруктах и овочах (томати, банани, сливи), пстамш мютиться у кшькостях, що не перевищують безпечнi його рiвнi. В той же час, пиво, вино, сир, консервована риба в оли, квашена капуста, консервоваш овочi можуть мiстить токсичнi кшькосп гiстaмiнy.
Гiстaмiн e бiологiчно-активною сполукою, що вивiльнюeться опасистими клiтинaми у рaзi гiпоксичних стaнiв [3]. Пстамш, що вившьнився в кров i тканини, метaболiзyeться трьома шляхами: дезамшрування дiaминоксидaзою або гiстaмiнaзою з утворенням iмiдaзолоцтово! кислоти через 4-имидазолкарбоксиальдегид; метатрування з утворенням 1-метилгiстaмiнy або N-метилпстамшу з допомогою ферменту гiстaмiн-N-метилтрaнсферaзи; aцелiрилювaнням з утворенням 4-(бетa-aцетилaмiноетил)iмiдaзолy за допомогою ферменту ацетилази (e у бактерш, не виявлена у хребетних).
Пстамш e тканинним гормоном, медiaтором у нервовш системi, стимулятором i iнгiбiтором внyтрiшньоклiтинних, тканинних, органних перетворень, а також фармаколопчним препаратом. Реакцп, що викликаються гiстaмiном, нерiдко виходять за меж1 гомеостазу i супроводжуються патолопчними порушеннями як в органах, так i оргaнiзмi в цiломy. Присуттсть його у кiлькостях, що перевищують «фармаколопчш», нерiдко викликають порушення нормально! життeдiяльностi оргaнiзмy. Токсичний ефект псташну посилюсться такими препаратами як шпбгтори моноaмiнооксидaзи, алкоголем, iншими бiологiчно активними aмiнaми.
Не дивлячись на важливу роль пстамшу в пaтогенезi чисельних пaтологiчних процесiв i захворювань, його змши вмiстy при анеми злояюсного новоутворення при коло ректальному раку залишилися поза увагою дослiдникiв, що i спонукало нас до наукового пошуку.
Завданням дослiдження було провести бiохiмiчнi дослiдження вмiстy вшьно! фракцп гiстaмiнy у плaзмi периферично! кровi здорових осiб, хворих на зaлiзодефiцитнy aнемiю (ЗДА) та aнемiю злояюсного новоутворення (АЗН) при колоректальному раку для виявлення можливих специфiчних змш та використання показника його вмюту в клiнiчнiй i диференцiйно-дiaгностичнiй практищ.
Матерiали та методи. З метою виршення поставлено! зaдaчi на бaзi Ки!вського обласного онкологiчного диспансера було проведено дане кшшчне дослщження. У ньому брали участь 392 maiem^, серед яких було 186 (47,45 %) жшок i 206 (52,55%) чоловшв. Мaтерiaлом для дослщження служила плазма кровi 392 пaцieнтiв (58 чоловiкiв i 52 жшок), серед яких обстежено 53 пац^нти (31 жшка i 22 чоловшв) iз ЗДА, вони склали першу (I) групу спостереження та 392 гощсн™ (206 чоловiкiв та 186 жшок) iз колоректальним раком, переб^ основного захворювання у яких обтяжувався АЗН (друга (II) група спостереження. Серед гощсн™, що склали другу (II) групу спостереження було 222 ошб (119 чоловшв та 103 жшки) iз злоякiсними новоутвореннями ободово! кишки (шифр МКХ-10 International Classification of Diseases (ICD) under the code С.18), 29 оаб (16 чоловшв та 13 жшок) iз злояюсними новоутвореннями ректосигмо!дального вiддiлy (шифр МКХ-10 С.19), 138 оаб (82 чоловшв та 56 жiнок) iз злоякiсними новоутвореннями прямо! кишки (шифр МКХ-10 С.20), та 3 m^enm (2 чоловши та 1 жшка) iз злоякiсними новоутвореннями анального каналу (шифр МКХ-10 С.21).
BiK обстежених вщ 22 до 79 роюв. Середнiй вш пацieнтiв становив (63,3 ± 1,2) роюв. У обстежених пацieнтiв при надхoдженнi до стацюнару був наявний анемiчний синдром. Наявшсть колоректального раку III-IV стадп за С.У. Dukes (1956) було визначено гiстoхiмiчнo.
Уш пацieнти oбстеженi до початку призначення будь-якого лiкування. Дiагнoз ЗДА веpифiкували на пiдставi характерно! клшчно! картини (ознак анемiчнoi гшоксп та сидеpoпенiчнoгo синдрому), характерно! гематолопчно! картини периферично! кpoвi та показниюв метабoлiзму залiза.
Ступiнь тяжкoстi перебну анемii визначали за кpитеpiями запропонованими Нацioнальним iнститутoм раку (США) i видiляли: легкий ступiнь анемii - гемоглобш 10 - 12 г/дл; середньо тяжкий - 8 - 10 г/дл; тяжкий - 6,5 - 8 г/дл; такий, що загрожуе життю - нижче 6,5 г/дл. Серед пащенпв iз ЗДА легкий стушнь тяжкoстi пеpебiгу дiагнoстували у 19 ошб, сеpеднiй - у 15, тяжкий -у 11, такий, що загрожуе життю - у 8. Легкий стушнь тяжкосп перебну АЗН дiагнoстували у 29 хворих, середнш - у 12, тяжкий - у 10 ошб, такий, що загрожуе життю - у 6.
Уш до^дження проводили з дотриманням основних положень Конвенцп Ради Свропи про права людини та бioмедицину, Хельсiнськoi деклаpацii Всесвггньо! медично! асoцiацii про етичнi принципи проведення наукових медичних дoслiджень за участю людини (1964 р. з подальшими доповненнями, включаючи веpсiю 2000 р.) та наказу МОЗ Украши № 690 вщ 23.09.2009 р. Ус пацiенти при гoспiталiзацii до стацюнару були обстежеш iз застосуванням клiнiчних, лабораторних, iнстpументальних та спешальних метoдiв дoслiджень, у pазi необхщносп консультувалися фахiвцями сумiжних спецiальнoстей. Обстеження й лiкування хворих проводили вщповщно до Хельсiнськoi деклаpацii Bсесвiтньoi медично! асoцiацii (Сеул, 2008), вiдпoвiдних на^в МОЗ Укpаiни (№ 281 вщ 01.11. 2000 р., № 355 вщ 25.09.2002 р., № 356 вщ 22.05.2009 р. в редакцп наказу МОЗ Укpаiни № 574 вщ 05.08.2009 р, № 1118 вщ 21.12. 2012 р).
Контрольну групу склали 50 здорових первинних дoнopiв, якi не мали в анамнезi вказiвoк на oнкoлoгiчнi чи хрошчш запальнi захворювання. Bсi донори обстежеш в ДУ «Дорожня станшя переливання кpoвi Пiвденнo-Захiднoi залiзницi» вщповщно до вимог «Порядку медичного обстеження дoнopiв кpoвi та (або) ii компоненпв», затвердженого Наказом МОЗ Украши вщ 01.08.2005 р. за № 385 «Про шфекцшну безпеку донорсько! кpoвi та ii компоненпв».
У пашенпв iз колоректальним раком проводили ретельне гiстoлoгiчне дoслiдження пpепаpатiв, при цьому враховували характер меж пухлини з оточуючими тканинами, виpазнiсть шфшьтрацп, наявнiсть пухлинних клiтин у судинах, число мiтoзiв, в тому чи^ атипових. Окpiм означеного, визначали в пухлинах клiтиннi елементи piзнoгo ступеню зpiлoстi (в %) - низько диференцшоваш (НД), пoмipнo дифеpенцiйoванi (ПД), високо дифеpенцiйoванi (ВД) клiтини. За загальноприйнятими кpитеpiями oцiнювали ступiнь злояюсносп та гiстoлoгiчний тип пухлини.
Визначення вшьно! фpакцii гiстамiну в плазмi кpoвi проводили флюорометричним методом за методикою Михайличенко Б. В., Выдыборца С. В. (1999) [4]. Автор i його науковий кеpiвник щиро дякують зав. кафедри судово! медицини i права професора Б. В. Михайличенка за методичну допомогу при проведенш наукового пошуку. Результати дослщжень oпpацьoванi методами ваpiацiйнoi статистики iз вирахуванням t-кpитеpiя вipoгiднoстi Ст'юдента (р<0,05).
Результати та ix обговорення. При аналiзi отриманих даних установлено, що показник концентрацп гемoглoбiну у пашенпв II i Ill груп був дoстoвipнo меншим, нiж у контрольнш та I групах (р<0,001). У контрольнш груш цей показник, у середньому, становив (142,72±4,60) г/л. При цьому у чоловшв вш становив (146,72±4,60) г/л, при iндивiдуальних коливаннях вiд 135 до 164 г/л, а у жшок - (131,06±3,77) г/л, при iндивiдуальних коливаннях вщ 125 до 147 г/л. Показник концентрацп гемoглoбiну у чoлoвiкiв був вищим, нiж у жiнoк (р<0,001), в той же час у пашенпв II i III груп ми не встановили дoстoвipних вщмшностей показника кoнцентpацii гемoглoбiну залежно вщ статi (р>0,05).
Показник кiлькoстi еритроципв у кoнтpoльнiй гpупi, у середньому, становив
12
(4,76±0,15)x10 /л. При цьому даний показник у чоловшв, у середньому, становив 12 12 (4,86±0,15)x10 /л, а у жшок - (4,38±0,13)x10 /л, при шдивщуальних коливаннях у чоловшв 12 12 - вiд 4,4 до 5,0x10 /л, а у жшок - вщ 4,2 до 4,7^10 /л. Кшьюсть еритроципв у чоловшв
контрольно! групи була бшьша, шж у жiнoк (р<0,001). У той же час у пашенпв II i III груп ми
не встановили дoстoвipних вiдмiннoстей показника кшькосн еpитpoцитiв залежно вiд статi
(р>0,05).
Показник кшькосп лейкоцинв у чоловшв контрольно! групи, у середньому, становила
9 . 9
(5,85±1,24)х10/л, при шдивщуальних коливаннях вiд 3,9 до 7,3^10/л, а у жшок -
99
5,83±1,32х10/л, при шдивщуальних коливаннях вiд 3,8 до 8,3^10/л. Ми не встановили достовiрних вщмшностей даного показника у групах обстежених порiвняно iз контролем, як i вiдмiнностей залежно вiд стан (р>0,05).
Кiлькiсть тромбоцитiв у контрольнш групi, у середньому, становила
9
(203,40±13,94)х10/л. При цьому даний показник у чоловшв, у середньому, становив
99
(204,38±15,23)х10/л, а у жшок - (201,67±11,51)х 10 /л, при шдивщуальних коливаннях у
99
чоловшв - вщ 180 до 230x10 /л, а у жшок - вщ 190 до 220x10 /л. Порiвняльний аналiз даного показника показав, що вiн був вищим у пацieнтiв II i III груп порiвняно iз контролем (р<0,001). Даний факт, можливо, пiдтверджуe думку про наявшсть явних чи прихованих кровотеч у пацieнтiв II i III груп iз компенсаторним посиленням кровотворення у мieлоцитарному паростку, зокрема, тромбоцитопоезу
Показник кшькосп ретикулоцитiв у контрольнiй групi, в середньому, становив (0,88±0,05) %о, у чоловiкiв - (0,87±0,05), а у жшок - (0,88±0,04) %о. Нами встановлено, що у пашенпв II групи даний показник був достовiрно нижчим, шж у контрольнiй, I i III групах обстежених (р<0,001), що можна, на наш погляд, пояснити пригшченням еритропоезу у пашенпв iз АЗН дieю гуморальних чинниюв та iнтоксикацiйним синдромом.
Показник МСН у контрольнш груш, в цшому, становив (30,63±0,25) пг, при коливанш показника вiд 27 до 33 пг. У жшок даний показник, в середньому, складав (29,40±0,42) пг, при iндивiдуальних коливаннях вiд 27 до 31 пг, а у чоловшв, вщповщно - (31,13±0,24) пг, при iндивiдуальних коливаннях вiд 28 до 33 пг. Достовiрних вщмшностей показника МСН у обстежених ще! групи залежно вiд статi не виявлено (р>0,05). Порiвняльний аналiз даного показника показав, що вш був нижчим у пащенпв II i III груп порiвняно iз контролем (р<0,001). Даний факт свiдчить про наявшсть порушень синтезу гемоглобiну i дефiциту залiза у пацiентiв II i III груп. Можна припустити, що у III групi обстежених вш виникае за рахунок хрошчних крововтрат, а у пацiентiв II групи, очевидно, за рахунок шдвищення рiвня прозапальних iнтерлейкiнiв i гепсидину.
Показник МСУ у контрольнiй груш, в цшому, становив (93,41±0,91) £1, при коливанш показника вщ вщ 84 до 97 £1. У жшок означений показник, в середньому, складав (94,22±1,69) £1 при iндивiдуальних коливаннях вщ 89 до 97 £1, а у чоловшв, вщповщно - (92,29±1,01) £1, при iндивiдуальних коливаннях вiд 84 до 96 £1. Достовiрних вiдмiнностей показника МСУ у I груш, порiвняно з контрольною, нами не виявлено (р>0,05), в той же час встановили зниження показника у пашеннв II i III груп (р<0,001).
Показник МСНС у контрольнш груш, в цшому, становив (34,38±0,23) %, при коливанш показника вщ 33 до 35 %. У жшок показник МСНС, в середньому, складав (34,35±0,31) % при iндивiдуальних коливаннях вщ 33 до 35 %, а у чоловшв, в середньому, - (34,41±0,41) %, при iндивiдуальних коливаннях показника вщ 33 до 35 %. Достовiрних вщмшностей показника МСНС у пашенпв I групи порiвняно iз контрольною, нами не виявлено (р>0,05). Ми встановили зниження показника МСНС у пашеннв II i III груп (р<0,001), що вщображае наявнiсть порушень обмiну залiза i процесiв еритропоезу та синтезу гемоглобiну.
Iз наведених у табл. 1 даних видно, що вмют ЗС у груш контролю, у середньому, становив (20,04±2,03) мкмоль/л. Даний показник у обстежених чоловтв, у середньому, становив (20,75±1,94) мкмоль/л, при шдивщуальних коливаннях вщ 17,30 до 24,60 мкмоль/л, а у жшок - (18,77±1,53) мкмоль/л, при шдивщуальних коливаннях вщ 16,40 до 21,30 мкмоль/л. Вмют ЗС у чоловтв контрольно! групи був бшьшим, шж у жшок (р<0,01). Iз результатiв нашого дослiдження видно, що у пашеннв II i III груп мало мюце достовiрне зниження показника вмюту ЗС (р<0,001).
Показник ЗЗЗС у контрольнш груш, у середньому, становив (57,25±2,49) мкмоль/л. У чоловтв, у середньому, становив (56,52±2,37) мкмоль/л, а у жшок - (58,55±2,20) мкмоль/л, при iндивiдуальних коливаннях у чоловтв - вiд 52,05 до 61,03 мкмоль/л, а у жшок - вщ 54,87 до 62,05 мкмоль/л. Показник ЗЗЗС у жшок контрольно! групи був бшьшим, шж у чоловтв (р<0,01). Нами встановлено, що у пашеннв II i III груп показник ЗЗЗС був достовiрно нижчим, що вщображае наявшсть порушень обм^ затза (р<0,001).
Показник НЗЗС у чоловшв контрольно! групи, у середньому, становив 35,77±4,07 мкмоль/л, при iндивiдуальних коливаннях вщ 28,05 до 43,37 мкмоль/л, а у жшок -(39,78±3,53) мкмоль/л, при шдивщуальних коливаннях вщ 34,18 до 45,65 мкмоль/л. В цшому у груш контролю показник НЗЗС становив (37,21±4,31) мкмоль/л, у жшок вш був вищим, нiж у чоловiкiв (р<0,01). Як показав аналiз отриманих нами результата, у пацieнтiв II i III груп показник НЗЗС був достовiрно бшьшим, що вiдображаe наявшсть порушень обмiну залiза (р<0,001).
Показник НТЗ у груш контролю, у середньому, становив (35,18±4,90) %. У чоловшв даний показник, у середньому, становив (36,88±4,74) %, а у жшок - (32,17±3,63) %, при iндивiдуальних коливаннях у чоловiкiв - вщ 28,60 до 46,10 %, а у жшок - вщ 26,40 до 38,30 %. Показник НТЗ у чоловтв контрольно! групи був бшьшим, шж у жшок (р<0,01). Нами встановлено, що у пашенпв II i III груп показник НТЗ був достовiрно нижчим, що пщтверджуе наявшсть порушень обмшу залiза (р<0,001).
Вмiст ТФ у сироватщ кровi у контрольнiй груш, у середньому, становив (3,23±0,10) г/л. У чоловшв даний показник, у середньому, становив 3,20±0,09 г/л, а у жшок - (3,28±0,09) г/л, при шдивщуальних коливаннях у чоловшв - вщ 2,23 до 3,38 г/л, а у жшок - вщ 2,24 до 3,42 г/л. Вмют ТФ у сироватщ кровi у жшок контрольно! групи був бшьший, шж у чоловiкiв (р<0,01). Як показав аналiз отриманих нами результапв, у пацiентiв II i III груп змши показника ТФ, порiвняно iз контролем, мали рiзноспрямований характер, у пацiентiв II групи вш достовiрно меншим, а у пащенпв III групи достовiрно бшьшим (р<0,001). Такий характер змiн свщчить про порушення синтезу i обмшу ТФ в умовах пухлинно! штоксикаци.
Показник вмiсту ФН у сироватщ кровi обстежених контрольно! групи чоловшв, у середньому, становив (24,91±2,14) мкг/л, при шдивщуальних коливаннях вщ 20,64 до 30,12 мкг/л, а у жшок - (19,19±1,41) мкг/л, при iндивiдуальних коливаннях вщ 17,15 до 21,82 мкг/л. В цшому, у контрольнш груш вмют ФН становив (22,85±3,36) мкг/л. Показник вмюту ФН у сироватщ кровi чоловтв дано! групи був бшьший, шж у жшок (р<0,001). Нами встановлено, що у пащенпв II i III груп змши показника ФН, порiвняно iз контролем, також мали рiзнонаправлений характер, у пащенпв II групи вш достовiрно бшьшим, а у пащенпв III групи достовiрно меншим (р<0,001). Такий характер змш обумовлений тим, що ФН е гострофазним бшком i умовах пухлинно! штоксикаци його рiвень закономiрно зростае.
Даш про отримаш результати дослiджень вмюту вшьного гiстамiну у плазмi кровi обстежених осiб наводимо в табл. 1.
Таблиця 1. Показник вмюту вшьного гiстамiну у плазмi кровi обстежених (M±m), мкг/л
Показник Групи обстежених Достовiрнiсть рiзницi (р)
Контрольна (n=50) I (перша), (n=53) II (друга), (n=392)
Вшьний 1,00±0,63 1,33±0,80 1,65±0,93 р:< 0,05
гютамш, мкг/л р2< 0,05
р3< 0,05
Примiтки: р1 - достовiрнiсть рiзницi у пащенпв I групи порiвняно iз контрольною групою; р2 -достовiрнiсть рiзницi у пацiентiв II групи порiвняно iз контрольною групою; р3 - достовiрнiсть рiзницi у пацiентiв I i II груп.
Як видно iз наведених у табл. 1 даних, показник вмюту вшьного гiстамiну в плазмi кровi у пащенпв I i II груп обстежених був достовiрно вищим за показник у контрольнш груш (р< 0,05). Слщ вщм^ити, що даний показник був достовiрно найвищим у пащенпв II групи, що може свщчити про порушення його синтезу i процесв вившьнення i iнактивацiï в умовах пухлинно! штоксикаци та анемiчноï гшокси (р< 0,05).
Цiлком закономiрно, що аналiзуючи отриманi данi, ми вважали за необхщне дослiдити як змшюеться показник вiльного гiстамiну у плазмi кровi хворих на злоякюш новоутворення товсто! кишки iз супутньою АЗН, залежно вiд виразностi анемiчного синдрому. Данi представленi у табл. 2.
Таблиця 2. Показник вмюту вiльного ricTaMiHy у плазмi KpoBi хворих на злояюсш новоутворення товсто! кишки i3 супутньою АЗН залежно ви ступеню виразносп анемй' (M+m), мкг/л
Групи обстежених, (n) Достовiрнiсть рiзницi (р)
Контрольна(n=50) Злоякiснi новоутворення товсто! кишки iз супутньою АЗН (п=57)
1,00+0,63 легкий перебш анемi! (п=29) 1,25±0,57 р1< 0,05 р2> 0,05 р4> 0,05 р5< 0,05 р6< 0,001
анемiя середнього ступеня важкост (п=12) 1,63±0,85 р1< 0,05 р2< 0,05 рэ> 0,05 р5< 0,05 р6< 0,01
тяжкий перебш анемi! (п=10) 1,83±0,27 р1< 0,05 р2< 0,05 рэ< 0,05 р4< 0,05 р6< 0,01
анемiя, що загрожуе життю (п=6) 1,95±0,56 р1< 0,01 р2< 0,01 рэ< 0,05 р4< 0,01 р5< 0,01
Примiтки: р1 - достовiрнiсть рiзницi порiвняно iз контрольною групою; р2 - достовiрнiсть рiзницi iз пацieнтами II групи; р3 - достовiрнiсть рiзницi iз пацieнтами, якi мали легкий переб^ анемп; р4 - достовiрнiсть рiзницi iз пацieнтами, якi мали середнш перебiг анемп; р5 -достовiрнiсть рiзницi iз пацieнтами, якi мали тяжкий перебш анемп; р6 - достовiрнiсть рiзницi iз пацieнтами, яю мали перебiг анемп, що загрожуе життю.
Як видно iз наведених у табл.2 даних, у хворих на злояюсш новоутворення товсто! кишки iз супутньою АЗН, показник вмюту вшьного гiстамiну у плазмi кровi збiльшувався пропорцiйно зростанню ступеня тяжкост перебiгу анемп. Тобто, ступiнь перебпу анемп, що загрожувала життю при АЗН у пащенпв на злояюсш новоутворення товсто! кишки супроводжуеться найвиразшшим збiльшенням вмiсту вiльного гiстамiну у плазмi кровi, що очевидно, е вщображенням особливостей його обмiну при пухлинному процесi в умовах пухлинно! iнтоксикацi!, анемiчно! гiпоксi! i може свщчити про розбалансування процесiв його синтезу, вившьнення i iнактивацi!.
Адаптащя та виживання органiзму залежить вщ цiлiсностi i збереження регуляторних систем в межах усього оргашзму та ауторегуляторних механiзмiв на рiвнi окремих органiв. В цiлiсному органiзмi юнують метаболiчнi, гуморальнi та нейрогеннi ауто регуляторш механiзми метаболiчного захисту кожного з функщонуючих органiв. Особливо важливу роль в регуляцi! адекватного кровопостачання життево важливих органiв вiдiграють нейрогормони. До останнiх належить i гютамш. 1снуе думка, що прогресування хрошчних захворювань, в значнiй мiрi, обумовлене пагубним впливом порушення бiоритмiв на тканини i органи внаслiдок дефiциту енергi!, що виникае внаслiдок цього. В процес хвороби через виникаючий дефiцит енергi!, через вiдхилення вщ закону «оптимально! конструкцп» i порушення бюритшв в тканинах, виникае новий патогенетичний механiзм, що продовжуе руйнувати тканини, що непошкодженi етiологiчним чинником. Вiдбуваеться вiдокремлення хвороби вiд етюлопчного чинника i продовження !! перебпу навiть тсля повного усунення зовтшньо! пошкоджувально! ди. За розкриття мехашзму циркадних бiоритмiв Д. Холлу, М. Росбашу i М. Янгу в 2017 рощ присуджено Нобелiвську премда. Незважаючи на рiзноманiтнiсть патологi!, юнуе единий патогенетичний механiзм виникнення уах хронiчних хвороб, незалежний вiд причини захворювання. Вiдомо, що при будь-якому захворюваннi, окрiм властивих специфiчних симптомiв, що визначають його нозологiчну належнють, мають мiсце i неспецифiчнi прояви - таю як м'язева слабюсть, в'ялють, втрата працездатностi, може бути субфебриштет, втрата апетиту, маси тша, апатiя, депресiя тощо.
При обговоренш даного питання не може не звертати особливу увагу той факт, що рецептори для пстамшу виявлеш на поверхш кттин рiзних солщних пухлин (карциномах, зокрема, простати, шлунка, молочно! залози, меланомi, лiмфомах, глюмах, нейробластомах тощо [5]. Результати дослщжень рiзних авторiв свiдчать, що рiзнi пухлини вiдрiзняються як за типом гютамшових рецепторiв, так i за ïx афiннiстю, що в кiнцевому результатi визначае i характер впливу л^анд-рецепторно! взаемодiï на рiст пухлини. Отримано чисельш докази, що пстамш е не тiльки стимулятором пролiферацiï, що здiйснюеться через Н2-рецептори, а i хемоаттракантом, що дозволило зробити припущення про участь гiстамiну в мнрацп пухлинних клiтин через Н1-рецептори [5].
Цiкавим е факт, що ряд пухлинних клтган, не тшьки мають рецептори для гiстамiна, а i мютять цей медiатор внутршньокштинно. Вивчення означеного факту в системах in vitro дозволило припустити, що пстамш посилюе рiст пухлин через Н2-рецептори. Подальше вивчення показало, що рют трансплантованих клiтин меланоми iмунодефiцитним мишам пригнiчуеться антагонiстом Н2-рецепторiв - циметидином. Поряд з цим шший блокатор Н2-рецепторiв ранiтидин при iзольованому застосуваннi мав слабко виразний iнгiбiторний ефект [6].
Для вияснення ролi ендогенного гiстамiна, що мютиться в пухлинних клiтинаx, було використано рiзнi моделi пухлинного росту у мишей iз генетичним зниженням вмiсту гiстидиндекарбоксилази. Аналiз результатiв введення у рiзниx модифiкацiяx дослiдiв дефщитним мишам мутантних клiтин, що стабшьно експресували гiститдиндекарбоксилазу, дозволив авторам зробити висновок, що ендогенний гiстамiн в пухлинних клпинах локально супресуе протипухлинний iмунiтет i посилюе рiст пухлини через Н2-рецептори [7].
Окреслилися також i деяю шдходи до вивчення взаемозв'язку мiж експресiею рецепторiв для пстамшу i ступенем диференщювання пухлини.
У функцюнуванш макрофагiв суттеву роль вщграе гiстамiн, рецептори для якого експресують мононуклеарнi фагоцити. Найбiльш вивченими у цьому аспект е моноцити периферично].' кровi [8]. Пстамш i серотонш активують альвеолярнi i перитонеальш макрофаги. Недавно було продемонстровано, що макрофаги поглинають гiстамiн i таким чином включаються в нейтралiзацiю його негативних ефектiв у дшянщ запалення [9]. Гiстамiн, разом iз ПГЕ2 i катеxоламiнами, регулюе вроджений i набутий iмунiтет, посилюючи взаемодда мiж моноцитами i iншими клпинами [10].
Порiвняно недавно, на нейтрофшах i макрофагах, а також на лейкоцитах, моноцитах, опасистих клпинах, Т^мфоцитах було виявлено поверхневий глiкопротеïн - CD200 (OX2) та iдентифiковано ген, що вщповщае за його експресю. Установлено, що CD200 вiдноситься до смейства регуляторних бiлкiв i кшерних iмуноглобулiн залежних рецепторiвiз можливiстю виконання активацiйниx i iнгiбiтор них функцш. Остання властивiсть дозволяе CD200 виконувати важливi функцiï у iмунорегулюваннi [11].
Одним iз важливих меxанiзмiв цитотоксичност макрофагiв е продукцiя оксиду азоту (NO). Останнiм часом значно розширилися уявлення щодо його бiологiчноï роль Наразi вiдомо, що NO синтезуеться за участю NO-синтетази (NOS), про яку вщомо, що вона юнуе як мiнiмум у трьох iзоформаx: e, n, i. I саме iNOS присутня у дiлянкаx запалення, включаеться в регуляцiю цитокiнiв i шдукуеться в макрофагах, гепатоцитах i шших клiтинаx пiд дiею бактерiальниx агентiв [12]. Цитостатична дiя NO макрофапв, зокрема при iнфiльтрацiï ними пухлини, по вщношенню до клпин пухлини здiйснюеться шляхом пригнiчення пролiферацiï клпин-мiшеней, що вiдбуваеться внаслщок блокування синтезу ДНК, насамперед за рахунок взаемодп iз залiзомiсткими бшками клiтини (присутнiсть залiза здатна гальмувати цитотоксичну активнiсть NO по вщношенню до клiтин пухлини [13]. Доведено, що при наявност кисню утворюються активш метаболiти NO, якi можуть спричинювати пряму цитотоксичну дiю. Пперпродукщя NO супроводжуеться гальмуванням глiколiзу, i, як наслщок цього, порушенням енергетичного метаболiзму клiтини-мiшенi.
Оцiнюючи вiрогiднiсть цитотоксично1' дiï NO пiд дiею iNOS макрофагами, слщ зазначити, що юнуе i шша точка зору, зпдно яко1' NO може вироблятися пухлинними клiтинами i нерiдко високий рiвень його продукцiï асоцiюеться iз пухлинною прогресiею [14]. За даними ряду дослщжень в умовах iшемiï кишечника спостериаеться також i значне збшьшення рiвня серотонiну в плазмi кровi за рахунок збiльшення його вившьнення пошкодженими клiтинами кишечника. На фош iшемiчниx змiн в кишечнику внаслщок збiльшення кiлькостi серотонiн-
продукуючих кттин та !х пролiферaцi!, значно aктивiзyсться синтез серотонiнy [15-17]. Даний процес супроводжуеться i збiльшенням синтезу i вивiльнення гiстaмiнy iз опасистих кл^ин, що посилюе процеси атерогенезу. Пщвищена концентрaцiя серотонiнy i гiстaмiнy призводить до прогресування вже iснyючиx патолопчних змiн.
Висновки.
1. У пащенпв iз ЗДА i колоректальним раком, що супроводжуеться aнемiею злоякiсного новоутворення, мають мiсце порушення обмiнy гютамшу, що проявляеться достовiрним збiльшенням його вмюту у плaзмi кровi.
2. Оскшьки на етaпi встановлення дiaгнозy мае мiсце початкове збiльшення вмюту пстамшу в плaзмi кровi при анемп злоякюного новоутворення, обyмовленiй колоректальним раком, перспективним напрямком наукових i клiнiчниx дослiджень е дослiдження динaмiки вмiстy дано! бiологiчно активно! сполуки в процесi лiкyвaння для використання показника його вмiстy як додаткового критерда оцiнки ступеня компенсацл метaболiчниx процесiв при лiкyвaннi пaцiентiв.
3. Показник вмюту вшьного гiстaмiнy в плaзмi кровi у пaцiентiв iз aнемiею злоякiсного новоутворення при колоректальному раку е достовiрно вищим, шж у пaцiентiв iз зaлiзодефiцитною aнемiею, тому, очевидно, його можна використовувати i як додатковий диференцiйно дiaгностичний критерiй розмежування означених захворювань.
4. На наш погляд перспективним напрямком дослщжень у пащенпв iз колоректальним раком, що супроводжуеться aнемiею злоякюного новоутворення, е дослщження вмiстy вшьного гютамшу i вiльного серотонiнy в плaзмi кровi в динaмiцi лшування залежно вiд редукцп анемп та подальшого виду лiкyвaння основного захворювання.
Л1ТЕРАТУРА
1. Федоренко ЗП, Колесшк ОО, Гулак ЛО. [та ствав.] Рак в Украш, 2017-2018. Захворювашсть, смертшсть, показники д1яльност1 онколопчно! служби. Бюлетень Нацюнального канцер-реестру Укра!ни. 20. ПП Пол1ум, 2019. 102.
2. Ушфжований клшчний протокол первинно!, вторинно! (спец1ал1зовано!), третинно! (високоспец1ал1зовано!) медично! допомоги та медично! реабштацп. Колоректальний рак. Наказ Мшютерства охорони здоров'я Украши, 12.07.2016, № 703.
3. Клшчна б1ох1м1я : [подручник] / за заг. ред. ГГ. Луньово!. - К. : Атжа, 2013. 1156.
4. Михайличенко БВ, Видиборець СВ. Метод одночасного флуориметричного визначення бюгенних амшв в анал1зован1й проб1 бюсубстрату. Лабораторна д1агностика. 1999; 2: 58-66.
5. Kodama T, Takeda K, Shimozato O. [et al.] Perforin-dependent NK ctll cytotoxicity is sufficient for anti-metastatic effect of IL-12. Eur. J. Immunol. 1999; 29(4): 1390 - 1396.
6. Robertson MJ, Williams BT, Christopherson K. Regulation of human natural killer cell migration and proliferation by the exodus subfamily of CC chemokines. Cell Immunol. 2000; 199(1): 8-14.
7. Gan X, Zhang L, Solomon GF, Bonavida B. Mechanism of norepinephrine-mediated inhibition of human NK cytotoxic functions: inhibition of cytokine secretion, target binding, and programming for cytotoxicity. Brain, Behav and Immun. 2002; 16(3): 227 - 246.
8. Smart LM, Kay AB. Histamine receptors on human peripheral blood leukocytes. Clin. Exp. Immunol. 1981; 44(3): 581-586.
9. Kondomerkos DJ, Kalamidas SA, Kotoulas OB. In vitro effects of hormones and autacoids on the activity of acid phosphatase in the lysates of endotoxin-activated rat peritoneal and bronchoalveolar macrophages. Histol. Histopathol. 2003;18(4):1103-1113.
10. Nishibori M, Takahashi HK, Mori S. The regulation of ICAM-1 and LFA-1 interaction by autacoids and statins: a novel strategy for controlling inflammation and immune responses. Pharmacol. Sci. 2003;92(1): 7-12.
11. Garrido F, Ruiz-Cabello F, Cabrera T. [et al.]. Implications for immunosurvellance of altered HLA class I phenotypes in human tumors. Immunol. Today. 1997; 18(2): 89-95.
12. Jadeski LC, Lala PK. Nitric oxide syntethase inhibition by N(G)-nitro-L-arginine methyl ester inhibits tumor-induced angiogenesis in mammary tumors. Amer. J. Pathol. 1999; 155(4): 1381-1390.
13. Harhaji L, Vuckovic O, Miljikovic D. [et al.]. Iron down-regulates macrophage antitumor activity by bloking nitric oxide production. Clin. Exp. Immunol. 2004; 137(1): 109-116.
14. Timoshenko AV, Lala PK, Chakraborty C. PGE2-mediated upregulation of iNOS in murine breast cancer cells through the activation of EP4 receptors. Int. J. Cancer. 2004; 108(3): 384-389.
15. Jang SH, Kwon YM, Chang MC. Serotonin syndrome in stroke patients. Journal of Rehabilitation Medicine. 2015; 3: 282-285.
16. Martin AM, Young RL, Leong L, [et al.]. The diverse metabolic roles of peripheral serotonin. Endocrinology. 2017; 5: 1049-1063.
17. Yabut JV, Crane JD, Green AE, [et al.]. Emerging roles for serotonin in regulating metabolism: New implications for an ancient molecule. Endocrine reviews. 2019; 4: 1092-1107.
