CC BY
8
Орипнальна стаття = Original article = Оригинальная статья
Ukr Neurosurg J. 2020;26(3):44-50 doi: 10.25305/unj.204112
Динам1ка 1мунолог1чних показник1в кров1 у хворих з гл1альними пухлинами р1зного ступеня анаплазм
Лсяний М.1., Гнедкова 1.О., Бельська Л.М., Васлович В.В.
У пашен^в з дальними пухлинами pi3Horo ступеня анаплазií мае мюце дисбаланс у складi рiзних субпопуляцiй iмунних клiтин, що призводить як до специфмчно'|' iмуносупресií, так i до стимуляцií пухлинного процесу. Для комплексно!' кл^чноУ оцiнки стану iмунноí системи рекомендують визначити стввщношення абсолютних кiлькостей iмунних клiтин, як iнтегрально вiдображують порушення окремих показниюв вродженого i набутого iмунiтету. Мета: визначити стввщношення абсолютних кiлькостей лiмфоцитiв, нейтрофiлiв i тромбоцитiв у периферичнш кровi при глiальних пухлинах рiзного ступеня анаплазií та на етапах хiрургiчного лiкування. Матерiали i методи. Даш щодо вмiсту лейкоцитiв, нейтроф^в, лiмфоцитiв i тромбоцитiв у периферичнш кровi на етапах лiкування (до операцп, на 5-7-й день тсля операцií i перед повторною операшею) отримано з iсторií хвороби 95 хворих з дальними пухлинами. Первинно прооперовано 71 хворого з дальними пухлинами рiзного ступеня анаплазií (40 - з глюбластомами, 15 - з анапластичними астроцитомами, 16 - з дифузними), повторно - 24 пашен^в. Групу порiвняння (контрольну) утворили 28 хворих з неонколопчними захворюваннями центрально: нервовоí системи. Вiк хворих з пухлинами мозку i пашен^в групи порiвняння становив 35-65 роюв. Для аналiзу iмунологiчних показникiв на автоматичному гематологичному аналiзаторi Mindray 3000 plus визначали абсолютний вмiст у кровi тромбоцитiв, нейтрофiлiв i лiмфоцитiв та розраховували спiввiдношення абсолютних юлькостей нейтрофiлiв i лiмфоцитiв, тромбоцитiв та лiмфоцитiв, тромбоцитiв i нейтрофiлiв.
Результати. При злояксних глiальних пухлинах (глюбластомах та анапластичних астроцитомах) порiвняно з дифузними астроцитомами статистично значущо збшьшуеться величина спiввiдношення абсолютних кiлькостей нейтроф^в i лiмфоцитiв, спостерiгаеться стимуляцiя продукци нейтрофiлiв та гальмування утворення лiмфоцитiв. На 5-ту-7-му добу пiсля операцп не вщновлюеться вмiст субпопуляцiй iмунних клiтин у периферичнiй кровi. При рецидивах дальних пухлин дисбаланс у складi iмунних клiтин у периферичшй кровi зберiгаеться i не залежить вщ ступеня анаплазií пухлин. Висновки. Визначення стввщношення абсолютних кiлькостей iмунних клiтин у периферичнiй кровi е шформативним показником напряму порушень у вродженому та набутому iмунiтетi, що слщ ураховувати при терапií пухлин.
Ключовi слова: гл/альнi пухлини; ступень анаплазИ'; л/мфоцити; нейтрофли; тромбоцити
Dynamics of blood immunological parameters in patients with glial tumors of varying degrees of anaplasia
Mykola I. Lisianyi, Irina A. Gnedkova, Lyudmyla M. Belska, Viktoriya V. Vaslovich
The patients with glial tumors of varying degrees of anaplasia represent an imbalance in the composition of different subpopulations of immune cells, which leads to both specific immunosuppression and stimulation of the tumor process. For a comprehensive clinical assessment of the state of immunity in the blood, it is recommended to determine the ratio of the absolute level of immune cells, which integrally reflects the violation of certain indicators of innate and acquired immunity.
Objective: To determine the relationship between the absolute number of lymphocytes, neutrophils, and platelets in the peripheral blood in glial tumors of varying degrees of anaplasia and at the stages of surgical treatment. Materials and methods. The case histories of 95 patients with glial tumors before surgery, on the 5th-7th day after surgery and before reoperation were studied. There were 71 patients initially operated for glial tumors of varying
Copyright © 2020 Mykola I. Lisianyi, Irina A. Gnedkova, Lyudmyla M. Belska, Viktoriya V. Vaslovich
i^t QJ This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.Org/licenses/by/4.0/
Вщдт нейроiмунологiÏ, 1нститут нейроxiрургiÏ iм. акад. А.П. Ромоданова НАМИ УкраТни, КиТв, УкраТна
Нaдiйшлa дo peдaкцiÏ27.05.2020 Пpийнятa дo публiкaцiÏ 19.07.2020
AApeca для ли^увэння:
Л'1сяний Mикoлa Iвaнoвич, Вддл нeйpoiмунoлoгiÏ, 1нститут нeйpoxipуpгiÏ ím. aкaд. А.П. Рoмoдaнoвa, вул. Плaтoнa Maйбopoди, 32, Ки/'в, 04050, yKpawa, e-mail: nimun.neuro@gmail. com
Department of Neuroimmunology, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine
Received: 27 May 2020 Accepted: 19 July 2020
Address for correspondence:
Mykola I. Lisianyi, Neuroimmunology Department, Romodanov Neurosurgery Institute, 32 Platona Maiborody st., Kyiv, 04050, Ukraine, e-mail: nimun.neuro@gmail. com
degrees of anaplasia, 40 patients with glioblastomas, 15 patients with anaplastic, and 16 patients with diffuse astrocytomas. Twenty-four patients were re-operated. The comparison group (control) consisted of 28 patients with non-cancerous diseases of the CNS. The age of patients with brain tumors and the comparison group ranged from 35 to 65 years. To analyze blood immunologic parameters, hematologic analyzer Mindray 3000 plus was used to identify the absolute number of platelets, neutrophils, and lymphocytes as well as the ratio index of the absolute number of neutrophils to the absolute number of lymphocytes (n/l), the absolute number of platelets to the absolute content of lymphocytes (p/l), the ratio of the absolute number of platelets to the absolute content of neutrophils (p/n).
Results. In malignant glial tumors (glioblastomas and anaplastic astrocytomas), the level of n/l is significantly increased compared to the diffuse astrocytomas, the stimulation of neutrophil production and inhibition of lymphocyte formation are identified.
On the 5th-7th days after surgery, there is no recovery of subpopulations of immune cells in the peripheral blood. The recurrences of glial tumors are accompanied by the imbalance in the structure of immune cells in peripheral blood that does not depend on the degree of tumors anaplasia.
Conclusions. Determining the ratio of the absolute content of immune cells in the peripheral blood can serve as an informative indicator of the direction of disorders in congenital and acquired immune systems, which should be taken into account in the treatment of tumors.
Keywords: glial tumors; degree of anaplasia; lymphocytes; neutrophils; platelets
Динамика иммунологических показателей крови у больных с глиальными опухолями разной степени анаплазии
Лисяный Н.И., Гнедкова И.А., Бельская Л.Н., Васлович В.В.
У пациентов с глиальными опухолями разной степени анаплазии имеет место дисбаланс в составе различных субпопуляций иммунных клеток, что приводит как к специфической иммуносупрессии, так и к стимуляции опухолевого процесса. Для комплексной клинической оценки состояния иммунной системы рекомендуют определить соотношение абсолютных количеств иммунных клеток, которые интегрально отражают нарушения отдельных показателей врожденного и приобретенного иммунитета. Цель: определить соотношение абсолютных количеств лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в периферической крови при глиальных опухолях разной степени анаплазии и на этапах хирургического лечения. Материалы и методы. Данные относительно содержания лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов в периферической крови на этапах лечения (до операции, на 5-7-й день после операции и перед повторной операцией) получены из историй болезни 95 больных с глиальными опухолями. Первоначально прооперирован 71 больной с глиальными опухолями разной степени анаплазии (40 - с глиобластомами, 15 - с анапластическими астроцитомами, 16 - с диффузными), повторно - 24 пациента. Группу сравнения (контрольную) образовали 28 больных с неонкологическими заболеваниями центральной нервной системы. Возраст больных с опухолями мозга и пациентов группы сравнения составлял 35-65 лет. Для анализа иммунологических показателей на автоматическом гематологическом анализаторе Mindray 3000 plus определяли абсолютное содержание в крови тромбоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов и рассчитывали соотношение абсолютных количеств нейтрофилов и лимфоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Результаты. При злокачественных глиальных опухолях (глиобластомах и анапластических астроцитомах) по сравнению с диффузными астроцитомами статистически значимо увеличивается величина соотношения абсолютных количеств нейтрофилов и лимфоцитов, наблюдается стимуляция продукции нейтрофилов и торможение образования лимфоцитов. На 5-7-е сутки после операции не восстанавливается содержание субпопуляций иммунных клеток в периферической крови. При рецидивах глиальных опухолей дисбаланс в составе иммунных клеток в периферической крови сохраняется и не зависит от степени анаплазии опухолей.
Выводы. Определение соотношения абсолютных количеств иммунных клеток в периферической крови является информативным показателем направления нарушений во врожденном и приобретенном иммунитете, что следует учитывать при терапии опухолей.
Ключевые слова: глиальные опухоли; степень анаплазии; лимфоциты; нейтрофилы; тромбоциты
Отдел нейроиммунологии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
Поступила в редакцию 27.05.2020 Принята к публикации 19.07.2020
Адрес для переписки:
Лисяный Николай Иванович, Отдел нейроиммунологии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова, ул. Платона Майбороды, 32, Киев, 04050, Украина, e-mail: nimun.neuro@ gmail.com
Вступ
Загальнов^омо, що серед пухлин головного мозку на частку дальних пухлин з рiзним ступенем злояюсност припадае понад половини. Глюми IV ступеня анаплазií, або глюбластоми, мають дуже агресивний переб^, середня виживанiсть становить 12,2-18,2 мю, тривалiсть життя пiсля встановлення дiагнозу понад 5 рокiв - менше нiж у 5% пацiентiв [1,2]. Глюми II ступеня анаплазií зазвичай е менш агресивними пухлинами з дуже варiабельним клiнiчним перебiгом. Деяк з них мають повiльний рют, iншi швидко (протягом декiлькох мюящв або року) переходять у злояюсшшу форму [1,3]. Механiзми такоí трансформаци та природу злоякiсних глiальних пухлин недостатньо вивчено, але вщомо, що важливу роль у цих процесах в^грають iмуннi реакцií.
У пашен^в iз злоякiсною глiомою IV ступеня анаплазп, як i у хворих iз злоякiсними пухлинами iншого походження, ^нуе дисбаланс у складi рiзних субпопуляцiй iмунних клiтин, що призводить до специфiчноí протипухлинноí iмуносупресií. Остання зумовлена надмiрною секрецiею клiтинами глюми розчинних факторiв, таких як простагландин E2, трофiчний фактор росту-p, шдолмш-2,3-дюксиге-наза та iнтерлейкiн-10, якi призводять до зниження чутливост Т-клiтин до стимулювальних сигналiв i неефективностi презентацп пухлинних антигенiв iмунним клiтинам [4-6]. Зазначеш медiатори спри-чиняють накопичення в пухлин iмуносупресивних iмунних кл^ин (регуляторних Т-клiтин, мiелоíдних супресорних кл^ин, нейтрофiлiв). В iмунних та шших клiтинах, котрi входять до складу пухлинного вогнища глюми, виникають функцюнальш змши, якi гальмують iмунну вщповщь та експресiю анти-генiв головного комплексу пстосум^ност (major histocompatibility complex (MHC)) I типу на мембран пухлинних клiтин, котрi стають «невидимими» для iмунноí системи [4]. рiзних типiв лiмфоцитiв,
важливу роль у м^рооточенш злоякiсних глiом в^грають iншi iмуннi клiтини, зокрема нейтрофти, макрофаги i тромбоцити.
У пухлинному вогнищi глiальних пухлин вияв-ляють у великiй ктькост нейтрофiли [7-10]. Цi клiтини, як належать до клiтин вродженого iмунi-тету, донедавна вважали простими спостер^ачами в стромi пухлини. 1х роль в онкогенезi детально почали вивчати в останне десятил^тя. Якщо рашше нейтрофiли розглядали як клiтини першо'1' лiнií захисту органiзму переважно з антим^робними функцiями, то нинi встановлено, що вони в^грають певну роль у регуляци iмунноí вiдповiдi та онкогенезу [9]. Нейтрофти розглядають як кл^ини з пухлино-стимулювальною актившстю, оскiльки при багатьох типах раку виявляють тдвищений рiвень нейтрофiлiв на xni зниженого вмiсту лiмфоцитiв у периферичнш кровi, що пов'язують iз поганим прогнозом захворю-вання [11,12].
У пащен^в з рiзними злоякiсними формами раку виявлено збтьшену кiлькiсть нейтрофiлiв у периферичнш кровк Як пухлини шдукують накопичення в кровi нейтрофЫв остаточно невiдомо. Припускають,
що синтез пухлинними ^тинами гранулоцитарно-ма-крофагального колошестимулювального фактора (GM-CSF) е одним з механiзмiв стимуляцií продукцií нейтрофiлiв юстковим мозком [13-15]. Нейтрофiльоз асоцiюеться з поганим прогнозом при рiзних типах раку(раклегеш,меланома, ниркова карцинома тощо) [15,16]. Це стало пщставою для гiпотези про те, що наявшсть великоí кiлькостi нейтрофЫв у кровi або пухлиннiй тканин при злоякiсних новоутвореннях е показником онкостимуляцп i прогресування росту пухлин [17,18].
Залежно вщ фенотипу нейтрофти, так само, як i макрофаги, котрi iнфiльтрують пухлини, можна класиф^увати як Н1 або Н2. Кл^ини Н1 виявляють прозапальну та протипухлинну функцп, а клiтини Н2 мають протуморогенну активнiсть [9,17]. Установлено, що пухлиношфтьтрацшш нейтрофiли вiдрiзняються вщ циркулюючих нейтрофiлiв i грану-лоцитарних G-MDSC у кiстковому мозку та селезшц мишей [18,19]. На пiдставi цих та iнших дослiджень запропоновано ппотезу, згiдно з якою три субпо-пуляцií нейтрофiлiв можуть бути наявш в кровi при раку: нормальш нейтрофiли високоí густини, незрЫ нейтрофiли низькоí густини (G-MDSC) i великi зрiлi нейтрофiли низькоí густини. Ц типи клiтин мають рiзну функцiю, зокрема нейтрофiли високоí густини - протипухлинну, нейтрофти низько!' густини е кланами, здатними стимулювати рiст пухлини [19,20]. Показано, що Тх властивостi можуть змiнюватися пщ впливом рiзних хемокiнiв i цитоюшв, якi мiстяться в мiкрооточеннi пухлини [9,21,22].
Вщомо, що тромбоцити активно стимулюють рiст пухлини, дисеминацiю i ангiогенез, а також супресiю iмунноí вiдповiдi [23,24]. Показано, що тромбоцитоз >400x10 9/л асоцiюеться зi скороченням перюду ремiсií у хворих на рак стравоходу, тодi як вмют тром -боцитiв <205х109/л - з 5^чною виживанiстю [24].
Смертшсть у хворих на рак з високим рiвнем лейкоцитiв або тромбоци^в пiсля хiмiотерапií стано-вила 6,9 i 2,9% вiдповiдно, а за наявност також лейкоцитозу i тромбоцитозу - 20% [25].
Для комплексно: кл^чно: оцiнки змiни кiлькостi iмунних клiтин в кровi рекомендовано [17,26-28] визначати не абсолютний вмiст цих ^тин у кровi, а величину стввщношення абсолютних кiлькостей тромбоцитiв i нейтрофiлiв (т/н), тромбоцитiв та лiмфоцитiв (т/л), нейтрофiлiв i лiмфоцитiв (н/л), як iнтегрально вiдображують змiни окремих показниюв вродженого i набутого iмунiтету [8,26,28].
Отже, при злоякiсних пухлинах поряд зi змiнами складу субпопуляцш лiмфоцитiв, про що свiдчать численш дослiдження, спостерiгаються змiни кть-кост нейтрофiлiв i тромбоцитiв у кровi [9,28,29]. Характер та динамiку цих порушень дослiджено недостатньо при дальних пухлинах рiзного ступеня анаплазií та на етапах хiрургiчного лiкування.
Мета: визначити стввщношення абсолютних кiлькостей лiмфоцитiв, нейтрофiлiв i тромбоцитiв у периферичнш кровi при глiальних пухлинах рiзного ступеня анаплазп та на етапах хiрургiчного лiкування.
Стаття м'ютить рисунки, як в'щображаються в друкован'1й версп у в'щт'1нках арого, в електронн'1й — у кольор'1.
Матерiали i методи
Проведено одноцентрове ретроспективне когортне дослщження. Проаналiзовано данi iсторiй хвороби пащен^в, прооперованих в Iнститутi нейро-хiрургií iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украíни в 2015-2017 рр. До групи дослщження залучено 95 хворих з дальними пухлинами головного мозку (Табл. 1). Групу порiвняння (контрольну) утво-рили 28 хворих з неонколопчними захворюваннями центральноí нервовоí системи, як мали ознаки хронiчних невролопчних захворювань (полiрадику-лоневрити, арахноенцефалiти, розаяний склероз тощо). Вiк хворих з пухлинами мозку i пацiентiв групи порiвняння становив 35-65 рокiв.
Ус хворi дали письмову згоду на обстеження та використання у наукових дослщженнях даних, наве -дених в юторм хвороби.
Проведення дослщження затверджене Комiсiею з етики та бюетики 1нституту нейрохiрургií iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украши (протокол №3 вщ 6 червня 2016 р.).
Дизайн дослдження
Дiагноз установлювали на пiдставi даних кл^чних i нейровiзуальних обстежень хворих до операцм та результатiв пстолопчного дослiдження бiопсiйного матерiалу, вилученого тд час операцií, за загальноприйнятою класиф^ашею пухлин головного мозку, яку використовують у патоморфолопчному вiддiлi 1нституту нейрохiрургií [3,29].
Данi щодо абсолютного i вiдносного вмiсту лейко -ци^в, нейтрофiлiв, лiмфоцитiв i тромбоцитiв (кл^ин вродженого та набутого iмунiтету) в периферичнш кровi на етапах лкування (до операцií, на 5-7-й день тсля операци i перед повторною операшею) отримано з iсторiй хвороби пащен^в, яким проводили планове до- i пiсляоперацiйне гематологiчне обстеження. Показники периферично: кровi визначали на автоматичному гематологичному аналiзаторi Mindray 3000 plus. Розраховували н/л, т/л i т/н. Ц вiдноснi показники (шдекси) широко використовують для оцшки стану iмунноí системи та прогнозу захворювання при багатьох пухлинах, зокрема дальних [8,26,28].
Статистичний анал/з
Аналiз проводили з використанням статистичного програмного забезпечення Statists 8.0. Порiвнювали
середш арифметичнi значення iндексiв у рiзних групах та в pi3Hi перюди лiкування. Вiдмiнностi мiж групами визначали за допомогою t-критерiю Стьюдента. Вщмшносп 3i значенням р<0,05 вважали статистично значущими.
Результати та обговорення
Порiвняльний аналiз отриманих даних (Рис. 1) показав, що в дооперацшний перюд у хворих iз глю-мами мали мюце рiзноспрямованi змiни концентрацм iмунних клiтин у кровi залежно вщ ступеня анаплазм. При дифузних астроцитомах, як мають I-II ступшь анаплазм, iндекс н/л практично не змшювався та був подiбним до такого групи порiвняння, iндекси т/н i т/л були статистично незначущо нижчими порiвняно з показниками групи порiвняння, що дае пiдставу стверджувати, що при дифузних астроцитомах вщсутнш дисбаланс у складi iмунних ^тин у пери-феричнiй кровi та iмуномоделювальний гальмiвний чи стимулювальний вплив пухлин низького ступеня анаплазм на рiзнi ланки iмунноï системи. При злоя-кiсних глiомах IV ступеня анаплазм вщзначено стати -стично значуще пiдвищення iндексу н/л та зниження шдексу т/н, що зумовлено значним збтьшенням рiвня нейтрофiлiв та зменшенням кiлькостi лiмфоцитiв у кровм Це узгоджуеться з даними про змши абсолютно!' концентрацiï нейтрофЫв i лiмфоцитiв у кровi при глюмах рiзного ступеня анаплазiï, отриманими в багатьох дослщженнях [8,15,28]. 1ндекс т/н був зниженим, а шдекс т/л не вiдрiзнявся вiд показника групи порiвняння. Отриманi результати свщчать про те, що при злояюсних пухлинах збiльшуеться величина шдексу н/л, що вказуе на дисбаланс у ланках iмунноï системи та рiзноспрямований вплив на iмуннi кл^ини периферичноТ кровi чинникiв злоякiсних пухлин. 1ншм дослiджуванi iндекси (т/н i т/л) суттево не залежали вщ ступеня анаплазм пухлин, хоча статистично незначущо незначно вiдрiзнялися залежно вщ ступеня анаплазм.
На 5-ту-7-му добу тсля операцм' перед випискою зi стацiонару у хворих зi злоякiсними пухлинами зростала величина шдексу н/л, тодi як при дифузних астроцитомах виявляли лише незначне тдвищення цього показника. 1ндекс т/л у хворих зi злоякiсними пухлинами статистично значущо був вище, а шдекс
Таблица 1. Характеристика хворих групи дослщження
Кшьюсть хворих
Абс. %
Первинно проопероваш 71 74,7
- глюбластоми IV ступеня анаплазй' 40 42,1
- анапластичш астроцитоми III ступеня анаплазм 15 15,8
- дифузш астроцитоми I-II ступеня анаплазм 16 16,8
Проопероваш повторно через продовжений рют пухлини через 1-5 роюв тсля першоТ операцп' 24 25,3
- глюбластоми IV ступеня анаплазм 11 11,6
- анапластичш астроцитоми III ступеня анаплазм 7 7,4
- дифузш астроцитоми I-II ступеня анаплазм 6 6,3
Усього 95 100
Рис. 1. Динамка величини стввщношення абсолютних кшькостей iмунних кл^ин у KpoBi на рiзних етапах лiкування: н/л - нейтрофти^мфоцити; т/л - тромбоцити/лiмфоцити; т/н - тромбоцити/нейтрофти; ГБ - глiобластома; АА - атипова астроцитома; ДА - дифузна астроцитома. Статистично значуща (р<0,05) рiзниця: * - з показником групи порiвняння; # - з показником групи з дифузною астроцитомою
т/н - нижче порiвняно з патентами з астроцитомами, що свщчить про складнi змiни в складi клiтин кровi. Отже, на 5-ту-7-му добу пiсля хiрургiчного видалення дальних пухлин лише при злояюсних пухлинах у кровi зростав шдекс н/л, що вказуе на дисбаланс у складi лiмфоцитiв та нейтрофшв унас-лiдок збiльшення кiлькостi нейтрофЫв i зниження рiвня лiмфоцитiв у кровi [15,28], що свiдчить про вщсутшсть вiдновлення iмунноï системи в цей перюд, незважаючи на видалення основной' маси пухлини та зменшення ÏÏ впливу на рiзнi ланки iмунноï системи. Iншi чинники оперативного лкування (дооперацiйний стрес, наркоз, оперативне втручання, медикамен-тозна терапiя) тд час та пiсля операцiï не впливали на величину шдексу н/л при дифузних астроцитомах, яка практично була однаковою до та тсля операцш-
ного втручання. Отже, зазначеш iмуномоделювальнi чинники, якi виникають тд час хiрургiчного видалення пухлини, не можуть бути причиною зростання шдексу н/л при злояюсних пухлинах.
При рецидивi та продовженому рост пухлин дослщження перед повторною операшею виявлено, що в усiх групах дальних пухлин незалежно вiд ступеня анаплази iндекс н/л пiдвищувався, шдекс т/н - знижувався порiвняно з групою порiвняння, що свiдчить про збереження дисбалансу в складi iмунних клiтин у кровi та виникнення його при пухлинах низького ступеня анаплази ^брилярно-протоплаз-матичних i дифузних астроцитомах).
Таким чином, установлено, що в периферичнш кровi хворих iз дальними пухлинами змшюеться спiввiдношення концентрацш деяких iмунних клiтин
залежно в^ ступеня анаплазм. При злоя^сних пухлинах, таких як глюбластоми та анапластичш астроцитоми, вщбуваеться тдвищення в 1,6-2,0 рази шдексу н/л за рахунок тдвищення в кровi концентрацм нейтрофЫв та зменшення вм^ту лiмфоцитiв [9,26,28]. Iншi дослiджуванi шдекси (т/н i т/л) статистично незначущо змшювалися залежно вщ ступеня анаплазм. 1ндекс н/л при злоякiсних дальних пухлинах певною мiрою вiддзеркалюе рiзноспрямованi порушення в iмуннiй систем^ а саме стимуляцiю продукцiï нейтрофЫв з пухли-ностимулювальними властивостями та гальмування утворення лiмфоцитiв з протипухлинними властивостями низкою гуморальних чинниюв, як синтезуе пухлина [9,18,19].
При дослiдженнi величини зазначених шдекав пiсля оперaцiï встановлено, що хiрургiчне видалення пухлини не сприяло вщновленню фiзiологiчного рiвня цих показниюв, а навпаки, пiдвищувaло шдекс н/л у хворих iз злояюсними глiомaми, що свiдчить про тривале порушення вмюту цих клiтин, тодi як при доброякiсних пухлинах цей шдекс не змшювався порiвняно з дооперацшним показником. Цi результати мають важливе значення для розумшня процеав, якi вiдбувaються в iмуннiй системi при злоякiсних глiомaх, коли не лише пухлинш чинники дiють на iмуннi процеси. У системi iмунорегуляцiï, а саме в кiстковому мозку, продукуються чинники, котрi стимулюють продукшю нейтрофiлiв [17,19,20], пiсля оперативного видалення пухлини Тх синтез зберЬ гаеться. При рецидивi пухлинного процесу шдекс н/л при пухлинах рiзного ступеня анаплазм залиша-еться пiдвищеним, що може свщчити про те, що при тривалому клЫчному перебiгу доброяюсних пухлин можливий Тх вплив на iмунорегуляцiю, що призво-дить до розвитку дисбалансу в склaдi нейтрофЫв та лiмфоцитiв у периферичнiй кровк
Отримaнi результати також указують на необхщ-нiсть пошуку нових пiдходiв до iмунотерaпевтичного лiкувaння, спрямованих на корекшю порушень окремо у вродженому (гальмування) та набутому (активашю) iмунiтетi при злоякiсних пухлинах.
Висновки
1. Визначення стввщношення абсолютних кшь-костей нейтрофЫв i лiмфоцитiв у периферичнш кровi залежить вiд ступеня анаплазм дальних пухлин головного мозку та може бути додатковим шфор-мативним показником дисбалансу в склaдi iмунних клiтин у периферичнiй кровi та порушень у вродженому та набутому iмунiтету. Стввщношення iнших iмунних клiтин (тромбоцити i нейтофiлiв, а також тромбоци^в та лiмфоцитiв) не залежало вщ ступеня aнaплaзiï.
2. При злояюсних глiaльних пухлинах (глюб-ластомах та анапластичних астроцитомах) статистично значущо тдвищуеться величина стввщно-шення абсолютних кiлькостей нейтрофiлiв i лiмфо-цитiв порiвняно з доброяюсними пухлинами, що свiдчить про рiзноспрямовaну дiю пухлинних чинникiв на iмунiтет (стимуляцiю продукцiï нейтрофiлiв та гальмування утворення лiмфоцитiв) i може бути додатковим критерiем оцiнки ступеня та характеру порушень iмунноï системи при цих пухлинах.
3. На 5-ту-7-му добу тсля оперативного втру-чання, незважаючи на видалення основноТ маси пухлини тд час операцií, не вщбуваеться змiни спiввiдношення рiвней дослщжених субпопуляцiй iмунних клiтин у периферичнш кров^ що вказуе на роль як пухлинних, так i, можливо, шших позапух-линних чинникiв, як спричиняють змiни в обох ланках iмунноТ системи при злоякiсних глюмах.
4. При продовженому рост та рецидивах дальних пухлин дисбаланс у складi iмунних клiтин у периферичнш кровi змiнюeться залежно вiд ступеня анаплазм: при злояюсних глiальних пухлинах величина стввщношення нейтрофiлiв i лiмфоцитiв зберЬ гаеться на рiвнi як перед першою операцieю. При доброяюсних астроцитомах величина цього шдексу збтьшуеться i наближаеться до показниюв при злоя -кiсних пухлинах, що дае тдставу припустити, що при цих типах новоутворень е пухлинш iмунорегуляторнi чинники, але, ймовiрно, в меншш кiлькостi, нiж при злояюсних пухлинах, дiя яких виявляеться з часом.
5. Величина стввщношення абсолютних кшько-стей нейтрофiлiв i лiмфоцитiв у периферичнiй кровi, може бути додатковим показником особливостей порушень в iмуннiй системi та ступеня анаплазм, та, можливо, для прогнозування пухлинного процесу, а також указуе на напрям iмунотерапiТ для корекцм порушень в окремих ланках iмунiтету.
Розкриття шформацп
Конфликт ¡нтереав
Автори заявляють про вiдсутнiсть конфлiкту штереав.
Етичн/ норми
Всi процедури, виконаш пацiентам в ходi дослщ-ження, в^повщають етичним стандартам шсти-туцшного i нацiонального комiтетiв з етики та Гельсшськш декларацiТ 1964 року i ТТ пiзнiшим поправкам або аналопчним етичним стандартам. Проведення дослщження затверджене Комiсiею з етики та бюетики 1нституту нейрохiрургiТ iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН УкраТни (протокол №3 вщ 6 червня 2016 р.).
1нформована згода
Вщ кожного з пашен^в отримана iнформована згода.
Ф/нансування
Дослщження не мало спонсорськоТ пiдтримки.
References
1. Zozulya YuA, Rozumenko VD, Glavatskiy AYa. Chapter 9. [Modern possibilities of surgical treatment of brain gliomas]. In: Zozulya YuA, editor. [Brain gliomas. Current state of the problem and ways of further research]. Kiev: LLC "ExpressPolygraph"; 2007 P. 307-382. Russian.
2. Shamaev MI, Nosov AT, Malysheva TA. Chapter 6. [Modern views on the pathomorphology of brain gliomas]. In: Zozulya YuA, editor. [Brain gliomas. Current state of the problem and ways of further research]. Kiev: LLC "ExpressPolygraph"; 2007 P. 173-234. Russian.
3. Melin BS, Barnholtz-Sloan JS, Wrensch MR, Johansen C, Il'yasova D, Kinnersley B, Ostrom QT, Labreche K, Chen Y, Armstrong G, Liu Y, Eckel-Passow JE, Decker PA, Labussiere M, Idbaih A, Hoang-Xuan K, Di Stefano AL, Mokhtari K, Delattre JY, Broderick P, Galan P, Gousias K, Schramm J, Schoemaker MJ, Fleming SJ, Herms S, Heilmann S, Nöthen MM, Wichmann HE, Schreiber S, Swerdlow A, Lathrop M, Simon M, Sanson M, Andersson U, Rajaraman P, Chanock S, Linet M, Wang Z, Yeager M; GliomaScan Consortium, Wiencke JK, Hansen H, McCoy L, Rice T, Kosel ML, Sicotte H, Amos
CI, Bernstein JL, Davis F, Lachance D, Lau C, Merrell RT, Shildkraut J, Ali-Osman F, Sadetzki S, Scheurer M, Shete S, Lai RK, Claus EB, Olson SH, Jenkins RB, Houlston RS, Bondy ML. Genome-wide association study of glioma subtypes identifies specific differences in genetic susceptibility to glioblastoma and non-glioblastoma tumors. Nat Genet. 2017 May;49(5):789-794. doi: 10.1038/ng.3823. PMID: 28346443; PMCID: PMC5558246.
4. Zagzag D, Salnikow K, Chiriboga L, Yee H, Lan L, Ali MA, Garcia R, Demaria S, Newcomb EW. Downregulation of major histocompatibility complex antigens in invading glioma cells: stealth invasion of the brain. Lab Invest. 2005 Mar;85(3):328-41. doi: 10.1038/labinvest.3700233. PMID: 15716863.
5. Berghoff AS, Kiesel B, Widhalm G, Rajky O, Ricken G, Wöhrer A, Dieckmann K, Filipits M, Brandstetter A, Weller M, Kurscheid S, Hegi ME, Zielinski CC, Marosi C, Hainfellner JA, Preusser M, Wick W. Programmed death ligand 1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Neuro Oncol. 2015 Aug;17(8):1064-75. doi: 10.1093/neuonc/nou307. PMID: 25355681; PMCID: PMC4490866.
6. Nduom EK, Wei J, Yaghi NK, Huang N, Kong LY, Gabrusiewicz K, Ling X, Zhou S, Ivan C, Chen JQ, Burks JK, Fuller GN, Calin GA, Conrad CA, Creasy C, Ritthipichai K, Radvanyi L, Heimberger AB. PD-L1 expression and prognostic impact in glioblastoma. Neuro Oncol. 2016 Feb;18(2):195-205. doi: 10.1093/neuonc/nov172. PMID: 26323609; PMCID: PMC4724183.
7. Glass R, Synowitz M. CNS macrophages and peripheral myeloid cells in brain tumours. Acta Neuropathol. 2014 Sep;128(3):347-62. doi: 10.1007/s00401-014-1274-2. PMID: 24722970.
8. Pyonteck SM, Akkari L, Schuhmacher AJ, Bowman RL, Sevenich L, Quail DF, Olson OC, Quick ML, Huse JT, Teijeiro V, Setty M, Leslie CS, Oei Y, Pedraza A, Zhang J, Brennan CW, Sutton JC, Holland EC, Daniel D, Joyce JA. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1264-72. doi: 10.1038/nm.3337. PMID: 24056773; PMCID: PMC3840724.
9. Lisianyi NI, Gnedkova IA, Shmeleva AA, Vaslovych VV, Fedirko VO, Lisianyi AN, Gnedkova MA. [Ratios of cells relating to innate and adaptive immune system in secondary (metastatic) and primary glial cerebral tumors]. Oncology. 2019;21(4):316-322. Russian. doi: 10.32471/oncology.2663-7928.t-21-3-2019-g.8143.
10. Mantovani A, Cassatella MA, Costantini C, Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2011 Jul 25;11(8):519-31. doi: 10.1038/nri3024. PMID: 21785456.
11. Shen M, Hu P, Donskov F, Wang G, Liu Q, Du J. Tumor-associated neutrophils as a new prognostic factor in cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014 Jun 6;9(6):e98259. doi: 10.1371/journal.pone.0098259. PMID: 24906014; PMCID: PMC4048155..
12. Templeton AJ, McNamara MG, Seruga B, Vera-Badillo FE, Aneja P, Ocana A, Leibowitz-Amit R, Sonpavde G, Knox JJ, Tran B, Tannock IF, Amir E. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2014 May 29;106(6):dju124. doi: 10.1093/jnci/dju124. PMID: 24875653.
13. Galdiero MR, Garlanda C, Jaillon S, Marone G, Mantovani A. Tumor associated macrophages and neutrophils in tumor progression. J Cell Physiol. 2013 Jul;228(7):1404-12. doi: 10.1002/jcp.24260. PMID: 23065796.
14. Fridlender ZG, Sun J, Kim S, Kapoor V, Cheng G, Ling L, et al. Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-beta: "N1" versus "N2" TAN. Cancer Cell. 2009 Sep 8;16(3):183-94. doi: 10.1016/j.ccr.2009.06.017. PubMed PMID: 19732719; PubMed Central PMCID: PMC2754404.
15. Atzpodien J, Reitz M. Peripheral blood neutrophils as independent immunologic predictor of response and long-term survival upon immunotherapy in metastatic renal-cell carcinoma. Cancer Biother Radiopharm. 2008 Feb;23(1):129-34. doi: 10.1089/cbr.2007.0429. PMID: 18298337.
16. Bellocq A, Antoine M, Flahault A, Philippe C, Crestani B, Bernaudin JF, Mayaud C, Milleron B, Baud L, Cadranel J. Neutrophil alveolitis in bronchioloalveolar carcinoma: induction by tumor-derived interleukin-8 and relation to clinical outcome. Am J Pathol. 1998 Jan;152(1):83-92. PMID: 9422526; PMCID: PMC1858104.
17. Brandau S, Dumitru CA, Lang S. Protumor and antitumor functions of neutrophil granulocytes. Semin Immunopathol. 2013 Mar;35(2):163-76. doi: 10.1007/s00281-012-0344-6. PMID: 23007469.
18. Almand B, Clark JI, Nikitina E, van Beynen J, English NR, Knight SC, Carbone DP, Gabrilovich DI. Increased production of immature myeloid cells in cancer patients: a mechanism of immunosuppression in cancer. J Immunol. 2001 Jan 1;166(1):678-89. doi: 10.4049/jimmunol.166.1.678. PMID: 11123353.
19. Peranzoni E, Zilio S, Marigo I, Dolcetti L, Zanovello P, Mandruzzato S, Bronte V. Myeloid-derived suppressor cell heterogeneity and subset definition. Curr Opin Immunol. 2010 Apr;22(2):238-44. doi: 10.1016/j.coi.2010.01.021. PMID: 20171075.
20. Mishalian I, Bayuh R, Levy L, Zolotarov L, Michaeli J, Fridlender ZG. Tumor-associated neutrophils (TAN) develop pro-tumorigenic properties during tumor progression. Cancer Immunol Immunother. 2013 Nov;62(11):1745-56. doi: 10.1007/s00262-013-1476-9. PMID: 24092389.
21. Fridlender ZG, Albelda SM. Tumor-associated neutrophils: friend or foe? Carcinogenesis. 2012 May;33(5):949-55. doi: 10.1093/carcin/bgs123. PMID: 22425643.
22. Sionov RV, Fridlender ZG, Granot Z. The Multifaceted Roles Neutrophils Play in the Tumor Microenvironment. Cancer Microenviron. 2015 Dec;8(3):125-58. doi: 10.1007/s12307-014-0147-5. PMID: 24895166; PMCID: PMC4714999.
23. Li Z, Yang F, Dunn S, Gross AK, Smyth SS. Platelets as immune mediators: their role in host defense responses and sepsis. Thromb Res. 2011 Mar;127(3):184-8. doi: 10.1016/j.thromres.2010.10.010. PMID: 21075430; PMCID: PMC3042496.
24. Menter DG, Tucker SC, Kopetz S, Sood AK, Crissman JD, Honn KV. Platelets and cancer: a casual or causal relationship: revisited. Cancer Metastasis Rev. 2014 Mar;33(1):231-69. doi: 10.1007/s10555-014-9498-0. PMID: 24696047; PMCID: PMC4186918.
25. Connolly GC, Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Francis CW, Lyman GH. Leukocytosis, thrombosis and early mortality in cancer patients initiating chemotherapy. Thromb Res. 2010 Aug;126(2):113-8. doi: 10.1016/j.thromres.2010.05.012. PMID: 20684071; PMCID: PMC3635827.
26. Han S, Liu Y, Li Q, Li Z, Hou H, Wu A. Pre-treatment neutrophil-to-lymphocyte ratio is associated with neutrophil and T-cell infiltration and predicts clinical outcome in patients with glioblastoma. BMC Cancer. 2015 Sep 4;15:617. doi: 10.1186/s12885-015-1629-7. PMID: 26341881; PMCID: PMC4559944.
27. Auezova R, Ryskeldiev N, Doskaliyev A, Kuanyshev Y, Zhetpisbaev B, Aldiyarova N, Ivanova N, Akshulakov S, Auezova L. Association of preoperative levels of selected blood inflammatory markers with prognosis in gliomas. Onco Targets Ther. 2016 Oct 11;9:6111-6117. doi: 10.2147/OTT. S113606. PMID: 27785058; PMCID: PMC5067007.
28. Bambury RM, Teo MY, Power DG, Yusuf A, Murray S, Battley JE, Drake C, O'Dea P, Bermingham N, Keohane C, Grossman SA. The association of pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio with overall survival in patients with glioblastoma multiforme. J Neurooncol. 2013 Aug;114(1):149-54. doi: 10.1007/s11060-013-1164-9. PMID: 23780645.
29. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, Von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P, Ellison DW. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun;131(6):803-20. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1. PMID: 27157931.
