CC BY
54
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Динамические изменения распространенности вируса гепатита С среди населения Республики Саха (Якутия) за последние 10 лет
1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия
3 ФГБНУ «Федеральный научный центр исследования и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова » РАН, Москва, Россия
4 ФГАУ «Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия
5 ГКУЗ Московской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями», Москва, Россия
6 Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Республике Саха (Якутия), Якутск, Россия
7 ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск, Россия
8 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Цель - определение распространенности и динамики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), среди разных возрастных групп условно здорового населения Республики Саха (Якутия) за последние
10 лет.
Материал и методы. Исследованы 1045 образцов сыворотки крови от условно здорового населения Республики Саха (Якутия), собранные в 2018 г. В исследование включены люди 10 возрастных групп: меньше 1 года, 1-4 , 5-9, 10-14, 15-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, старше 60 лет. Анти-ВГС определяли методом иммуноферментного анализа. В положительных по анти-ВГС образцах сыворотки крови определяли РНК ВГС и антиген ВГС (Ад ВГС) с использованием коммерческих тест-систем. Динамику изменения распространенности ВГС-инфекции оценивали на основании сравнения полученных в текущем исследовании результатов с аналогичными данными от 2008 г. в этом же регионе в тех же возрастных группах условно здорового населения (п=982).
Результаты и обсуждение. Частота выявления анти-ВГС среди условно здорового населения Республики Саха (Якутия) в 2018 г. составила в среднем 2,0%. Данный показатель снизился в 2 раза за 10 лет (4% в 2008 г., р<0,05). Распространенность активной ВГС-инфекции среди условно здорового населения Республики Саха (Якутия) также снизилась (0,6% в 2018 г. по сравнению с 1,4% в 2008 г., р<0,05). Доля людей с активной инфекцией среди позитивных по анти-ВГС составила в 2018 г. 28,6%.
При тестировании образцов сыворотки крови, положительных по анти-ВГС, выявлено совпадение результатов определения РНК ВГС и Ад ВГС в 100% случаев. Снижение распространенности ВГС-инфекции на протяжении 10 лет было связано с уменьшением выявления случаев инфекции среди условно здоро-
Кюрегян К.К.1' 2, Соболева Н.В.2- 3, Карлсен А.А.1- 2, Кичатова В.С.1, 2, Потемкин И.А.1- 2, Исаева О.В.1- 2, Лопатухина М.А.3, Малинникова Е.Ю.1- 2, Гаджиева О.А.4, Баширян Б.А.4, Лебедева Н.Н.5, Серков И .Л.5, Игнатьева М.Е.6, Слепцова С.С.7, Знойко О.О.8, Ющук Н.Д.8, Михайлов М.И.1- 2
вых в возрасте 30-39 лет (0% в 2018 г. против 3,7% в 2008 г. - для активной ВГС-инфекции, p<0,05 и 1,7% в 2018 г. против 9,6% в 2008 г. - для анти-ВГС позитивных, p<0,05 соответственно). Наиболее высокие показатели частоты выявления анти-ВГС и РНК ВГС отмечены среди людей в возрасте 60 лет и старше (9,9 и 4,4% соответственно в 2018 г. и 12,1 и 4,4% соответственно в 2008 г.), что достоверно превышало аналогичные показатели в остальных возрастных группах как в 2008-м, так и в 2018 г. (p<0,05).
Заключение. Среди населения Республики Саха (Якутия) за 10 лет произошло снижение распространенности ВГС-инфекции, связанное в первую очередь с уменьшением доли невыявленных случаев инфекции среди людей в возрасте 30-39 лет. В то же время доля инфицированных среди условно здорового населения в возрастной группе 60 лет и старше остается неизменно высокой, что, по-видимому, связано с недостаточным охватом диагностикой этой возрастной когорты. Именно для людей в возрасте 60 лет и старше целесообразно проводить скрининг на ВГС-инфекцию.
Ключевые слова:
гепатит С, анти-ВГС, РНК ВГС, возрастные когорты, диагностика, скрининг
Для цитирования: Кюрегян К.К., Соболева Н.В., Карлсен А.А., Кичатова В.С., Потемкин И.А., Исаева О.В., Лопатухина М.А., Малинникова Е.Ю., Гаджиева О.А., Баширян Б.А., Лебедева Н.Н., Серков И.Л., Игнатьева М.Е., Слепцова С.С., Знойко О.О., Ющук Н.Д., Михайлов М.И. Динамические изменения распространенности вируса гепатита С среди населения Республики Саха (Якутия) за последние
10 лет // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 16-26. doi: 10.24411/2305-3496-2019-12002.
Статья поступила в редакцию 19.03.2019. Принята в печать 12.04.2019.
Dynamic changes in the prevalence of hepatitis C virus in the general population in the Republic of Sakha (Yakutia) over the last 10 years
Kyuregyan К.К.12, Soboleva N.V.23, Karlsen А.А.12, Kichatova V.S.1'2, Potemkin I.A.1,2, Isaeva O.V.12, Lopatukhina М.А.3, Malinnikova E.Yu.1,2, Gadjieva O.V.4, Bashiryan B.A.4, Lebedeva N.N.5, SerkovI.L.5, Ignatieva М.Е.6, Sleptsova S.S.7, Znoyko O.O.8, Yushchuk N.D.8, Mikhaylov M.I.1,2
1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
2 Scientific Research Institute of Vaccines and Sera named after I.I. Mechnikov, Moscow, Russia
3 Federal Scientific Center for Research and Development of Immune and Biological Products named after M.P. Chumakov, Moscow, Russia
4 N.N. Burdenko National Medical Research Center for Neurosurgery, Moscow, Russia
5 Moscow Regional Center for the Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, Moscow, Russia
6 Administration of the Federal Supervision Agency for Customer Protection and Human Welfare for the Republic of Sakha (Yakutia), Yakutsk, Russia
7 M.K. Ammosov North-Eastern Federal University, Yakutsk, Russia
8 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia
Aim. To determine the prevalence of hepatitis C virus (HCV) infection among all age groups of conditionally healthy population of the Republic of Sakha (Yakutia) and to analyze its changes over the past 10 years.
Material and methods. 1045 samples of blood serum from a conditionally healthy population of the Republic of Sakha (Yakutia), collected in 2018, were tested. Persons from 10 age groups were included in the study: less than 1 year old, 1-4, 5-9, 10-14, 15-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, over 60 years old. Anti-HCV was determined in an ELISA. All anti-HCV positive samples were tested for HCV RNA and HCV antigen (HCV Ag) using commercial test systems. Dynamic changes in the prevalence of HCV infection were assessed on the basis of a comparison of the results obtained in the current study with similar data obtained in 2008 in the same region in the same age cohorts of conditionally healthy population (n=982).
Results and discussion. The detection rate of anti-HCV among the conditionally healthy population of the Republic of Sakha (Yakutia) averaged 2.0%. This indicator decreased by 2 times in the last 10 years (4% in 2008, p<0.05). The prevalence of active HCV infection among the conditionally healthy population of the Republic of Sakha (Yakutia) also decreased over the past 10 years (0.6% in 2018 vs 1.4% in 2008, p<0.05),
while the proportion of individuals with active infection among anti-HCV positives averaged 28.6%. When testing serum samples positive for anti-HCV, the concordance between detection of HCV RNA and HCV Ag was 100%. The observed decrease in the prevalence of HCV infection over the past 10 years was associated with a decrease in prevalence among conditionally healthy people aged 30-39 years (0% in 2018 vs 3.7% in 2008 for active HCV infection, p<0.05; 1.7% in 2018 vs 9.6% in 2008 for anti-HCV, p<0.05). The highest rates of detection of anti-HCV and HCV RNA were found among persons aged 60 years and older (9.9 and 4.4%, respectively, in 2018, and 12.1 and 4.4%, respectively, in 2008), which significantly exceeded the similar indicators in the other age groups both in 2008 and 2018 (p<0.05).
Conclusion. Over the past 10 years, the prevalence of HCV infection has decreased in the general population of the Republic of Sakha (Yakutia), primarily due to a decrease in the proportion of undetected infections among people aged 30-39 years. At the same time, the proportion of infected individuals among the conditionally healthy population in the age group of 60 years and older remains consistently high, which seems to be due to insufficient coverage of the diagnostics of this age cohort. Screening for HCV infection is advisable for persons aged 60 years or older in this region of Russian Federation.
Keywords:
hepatitis C, anti-HCV, HCV RNA, age cohorts, diagnostics, screening
For citation: Kyuregyan K.K., Soboleva N.V., Karlsen A.A., Kichatova V.S., Potemkin I.A., Isaeva O.V., Lopatukhina M.A., Malinni-kova E.Yu., Gadjieva O.V., Bashiryan B.A., Lebedeva N.N., Serkov I.L., Ignatieva M.E., Sleptsova S.S., Znoyko O.O., Yushchuk N.D., Mikhaylov M.I. Dynamic changes in the prevalence of hepatitis C virus in the general population in the Republic of Sakha (Yakutia) over the last 10 years. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019;
8 (2): 16-26. doi: 10.24411/2305-3496-2019-12002. (in Russian) Received 19.03.2019. Accepted 12.04.2019.
Согласно оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на данный момент количество инфицированных вирусом гепатита С (ВГС) в мире достигает около 80 млн человек [1]. Внедрение современных противовирусных препаратов позволяет излечивать примерно 95% людей с ВГС-инфекцией и таким образом снизить риск смерти от рака и цирроза печени, а также число новых случаев заражения [2]. Ранняя диагностика и своевременная терапия хронического гепатита С (ХГС) являются наиболее перспективными мерами в борьбе с эпидемией данной инфекции. Для разработки программы борьбы с ВГС-инфекцией и в первую очередь для оптимизации скрининго-вых программ необходимо понимание распространенности этой инфекции. Поскольку значительная доля инфицированных ВГС людей не относится к так называемым группам повышенного риска инфицирования (потребители инъекционных психоактивных веществ, пациенты на гемодиализе, люди с множественными гемотрансфузиями в анамнезе), ВОЗ рекомендует для оценки нагрузки данной инфекции в целом на население проводить сероэпидемиологические исследования распространенности ВГС-инфекции среди условно здоровых людей [3]. Такие исследования позволяют выявлять наиболее пораженные возрастные группы и определять динамические изменения в распространенности инфекции.
ВГС-инфекция является распространенной инфекцией в Российской Федерации. Заболеваемость ХГС в 2009 г. была максимальной (40,8 на 100 тыс. населения) и с тех пор не опускается ниже 32,0-34,0 на 100 тыс. населения. В Республике Саха (Якутия), имеющей население около 1 млн человек, аналогичные показатели значительно превышают среднероссийские - в 2016 г. заболеваемость ХГС
в Якутии составила 51,1; в 2017 г. - 52,1; в 2018 г. - 39,9 на 100 тыс. населения, а с 2007 г. показатели заболеваемости ХГС в регионе превышают показатели заболеваемости хроническим гепатитом В (ХГВ). Регистрируемая официально заболеваемость не отражает истинной распространенности ВГС-инфекции [4, 5], однако свидетельствует о неблагополучии региона по этой инфекции. На фоне сложившейся ситуации следует отметить стабильно высокие показатели заболеваемости первичным раком печени в регионе, в 4-5 раз превышающие среднероссийские показатели на протяжении многих лет [6].
Цель исследования - определение распространенности ВГС-инфекции среди всех возрастных групп условно здорового населения Республики Саха (Якутия) с анализом изменений этого показателя в регионе за последние 10 лет.
Материал и методы
Всего обследованы 1045 человек, что составляет около 0,11% населения Республики (964 330 человек, по данным Росстата 2018 г.). В исследование включены 9 возрастных групп условно здорового населения Республики Саха (Якутия): <1 года (п=69), 1-9 лет (п=208), 10-14 лет (п=125), 15-19 лет (п=99), 20-29 лет (п=117), 30-39 лет (п=119), 40-49 лет (п=101), 50-59 лет (п=111), >60 лет (п=96).
Соотношение полов во всех возрастных когортах было равным. В исследование включали людей, проходящих плановую диспансеризацию; посетителей прививочного кабинета, получавших прививки; пациентов, посещавших поликлинику по причинам, не связанным с инфекци-
онными заболеваниями. Исследование проведено среди жителей наиболее крупных районов Республики Саха (Якутия): г. Якутск, Алданский, Амгинский, Вилюйский, Горный, Мирнинский, Нерюнгринский, Таттинский, Усть-Алданский районы.
От всех участников было получено информированное согласие на проведение исследования, а также данные анкеты о факторах риска инфицирования ВГС (наличие татуировок, переливаний крови и хирургических вмешательств в анамнезе). У каждого участника исследования производили однократный забор крови в объеме около 8 мл у взрослых и около 3 мл у детей моложе 15 лет. Каждый образец сыворотки крови разделяли на аликвоты (4 аликвоты, по 1 мл каждая для взрослых; 4 аликвоты, по 0,5 мл каждая для детей моложе 15 лет). Все аликвоты образцов хранили при температуре -70 °С до проведения тестирования на маркеры ВГС-инфекции.
Все образцы сыворотки крови тестировали на анти-ВГС в тесте Бест Анти-ВГС (ЗАО «Вектор-Бест»). Все пробы, реактивные по анти-ВГС в скрининговом тесте, тестировали в подтверждающем тесте на антитела к структурным и неструктурным белкам ВГС (Бест анти-ВГС-подтверждающий тест, ЗАО «Вектор-Бест») и параллельно на РНК ВГС в двух тестах. Для качественного определения РНК ВГС с аналитической чувствительностью 10 МЕ/мл при выделении нуклеиновых кислот из образцов объемом 1 мл использовали АмплиСенс® HCT-FL (ООО «ИнтерЛабСервис»). Для определения вирусной нагрузки с чувствительностью теста 12 МЕ/мл - Abbott ReaLTime HCV (Abbott Laboratories). В тесте ARCHITECT HCV Ag (Abbott Laboratories) выявляли Ад ВГС. Все исследования выполняли в соответствии с инструкциями производителей соответствующих наборов тест-систем.
Динамические изменения распространенности ВГС-инфекции среди условно здорового населения Республики Саха (Якутия) оценивали на основании полученных в текущем исследовании результатов выявления маркеров ВГС в сравнении с аналогичными данными, полученными в 2008 г. в этом же регионе в тех же возрастных когортах [7].
В 2008 г. были обследованы 982 человека. Возрастной состав был следующим: <1 года (n=89), 1-9 лет (n=183), 10-14 лет (n=97), 15-19 лет (n=75), 20-29 лет (n=118), 30-39 лет (n=136), 40-49 лет (n=115), 50-59 лет (n=78), >60 лет (n=91). У всех обследованных в 2008 г. определяли анти-ВГС и РНК ВГС аналогичными тест-системами, чувствительность выявления РНК ВГС в 2008 г. которых составляла 50 МЕ/мл.
Статистическую обработку данных проводили с использованием вариационной статистики с помощью стандартной программы Excel 2010 и программы статистической обработки данных GraphPad Pism 4. Достоверность различий средних значений показателей в сравниваемых группах оценивали с использованием точного критерия Фишера и распределения х2 с поправкой Йейтса (различия оценивались как достоверные при вероятности 95%, p<0,05).
Результаты и обсуждение
Показатели регистрируемой заболеваемости ХГС в Республике Саха (Якутия) и в Российской Федерации за 20002018 гг., по данным Роспотребнадзора, приведены на рис. 1.
На протяжении практически всего периода наблюдения (2000-2018 гг.) показатели заболеваемости ХГС в Республике Саха (Якутия) превышали общероссийские. В 20152017 гг. этот показатель в Республике Саха (Якутия) превышал российский в 1,4-1,5 раза.
60
50
40
30
20
10
45,7
45,9
29,5
29,9
30,7
17,7
33,-
35/
34
51,9
42,6 42,9
35,1 35,8
31,8
37,
39,
51,2
52,4
54,2
40,9
40,2
„„„40,6 39,9 39,1
43,
39,3 39 39,9
51,'
52,
38
36,2
39,9
34,7
32,7
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Годы
■ Республика Саха (Якутия) ■ РФ
Рис. 1. Показатели заболеваемости хроническим гепатитом С в Республике Саха (Якутия) и в Российской Федерации за 20002018 гг. (по данным Роспотребнадзора)
0
Таблица 1. Показатели заболеваемости и пораженности хроническим гепатитом С (ХГС) в Республике Саха (Якутия) в разных возрастных группах
Возрастная 2008 г. | 2017 г. |
группа, заболеваемость ХГС заболеваемость ХГС пораженность ХГС - суммарное
годы (абс./на 100 тыс. населения) (абс./на 100 тыс. населения) число случаев, выявленных с начала регистрации, включая 2017 г. (абс./на 100 тыс. населения)
<20 17/5,8 9/3,2 41/14,4
20-29 77/46,2 43/28,8 446/298,7
30-39 89/64,6 98/63,9 1306/852,1
40-49 76/50,9 108/87,2 1282/1035,0
50-59 97/78,6 136/104,7 1493/1149,3
>60 52/64,4 107/87,7 1601/1313,0
Всего 408/43,0 501/52,1 6169/640,7
В табл. 1 показано распределение показателей заболеваемости ХГС с учетом возрастных групп в 2008 и 2017 гг., а также пораженность населения ХГС в 2017 г.
Во всех старших возрастных группах, начиная с группы 40-49 лет, произошел подъем регистрируемой заболеваемости ХГС, как и в целом по региону. Общее число заболевших к 2017 г. составило 6169 человек.
При проведении сероэпидемиологического исследования среди 1045 людей, относящихся к условно здоровому населению Республики Саха (Якутия), в скрининговом тесте на анти-ВГС было выявлено 33 реактивных образца. В подтверждающем тесте положительный результат был получен для 21 образца, отрицательный - для 10 образцов и неопределенный результат - для 2 образцов. В качестве положительных по анти-ВГС рассматривали образцы сыворотки крови, реактивные в скрининговом тесте, и положительные в подтверждающем тесте. Таким образом, 10 образцов были
интерпретированы как ложноположительные в скрининго-
%
14
12 10 8 6 4 2 0
вом тесте. Специфичность выявления анти-ВГС составила, при исключении из расчета образцов с неопределенным результатом, 99,02% (1012/1022).
В среднем частота выявления анти-ВГС среди условно здорового населения Республики Саха (Якутия) составила 2,0% (21/1045). Распределение мужчин и женщин среди анти-ВГС-позитивных было примерно одинаковым (11 мужчин, 10 женщин). В возрастной группе 20-29 лет не зарегистрировано ни одного случая выявления анти-ВГС. Среди детей в возрасте до года частота выявления анти-ВГС составила 2,9% (2/69). Наибольшая частота выявления анти-ВГС отмечена среди людей старше 60 лет (9,9%, 9/91), что достоверно превышало аналогичные показатели в остальных возрастных группах (р<0,05). Различия между остальными возрастными группами не были статистически значимыми (р>0,05).
Образцы сывороток крови, реактивные в скрининговом тесте на анти-ВГС, включая давшие отрицательный или нео-
<1 года 1-9 лет 10-14 лет 15-19 лет 20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет >60 лет Всего
Возрастные группы
■ 2008 г. 12018 г.
Рис. 2. Частота выявления анти-ВГС среди условно здорового населения Республики Саха (Якутия) в 2008 и 2018 гг.
5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 0
4,4 4,4
0 0 0 0
<1 года 1-9 лет 10-14 лет 15-19 лет 20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет >60 лет Всего
Возрастные группы
■ 2008 г. 12018 г.
Рис. 3. Частота выявления активной ВГС-инфекции (анти-ВГС и РНК ВГС) среди условно здорового населения Республики Саха (Якутия) в 2008 и 2018 гг.
пределенныи результат в подтверждающем тесте, тестировали параллельно на РНК ВГС и Ад ВГС для выявления людей с активной инфекцией. Ни в одном из образцов сыворотки крови с отрицательным или неопределенным результатом в подтверждающем тесте на антитела не было получено положительного результата в тестах на РНК ВГС или в тесте на Ад ВГС. Диапазон величины показателя вирусной нагрузки ВГС в образцах сыворотки крови, полученных от условно здоровых людей в Республике Саха (Якутия), варьировал от 203 346 до 750 944 МЕ/мл, при этом не выявлено ни одного образца с вирусной нагрузкой <10 000 МЕ/мл. Ад ВГС был выявлен во всех образцах, положительных на наличие РНК ВГС. Таким образом, при тестировании образцов сыворотки крови, положительных по анти-ВГС, совпадение результатов при выявлении Ад ВГС и РНК ВГС составило 100%.
Всего выявлено 6 образцов, по результатам лабораторных исследований которых можно судить о наличии активной ВГС-инфекции. Полученные данные позволяют оценить распространенность активной ВГС-инфекции среди условно здорового населения Республики Саха (Якутия) как равную 0,6% (6/1045), при этом доля людей с активной инфекцией среди позитивных по анти-ВГС составила 28,6% (6/21).
Среди детей в возрасте до 1 года не выявлено ни одного случая активной ВГС-инфекции, что может свидетельствовать о наличии материнских анти-ВГС у серопозитивных детей в этой группе. Случаи активной ВГС-инфекции были зарегистрированы в возрастных группах 10-14, 50-59 и старше 60 лет. Наиболее высокий показатель распространенности активной ВГС-инфекции выявлен в самой старшей возрастной группе - >60 лет - 4,4% (4/91), он достоверно превышал аналогичные показатели в осталь-
ных возрастных группах (р<0,05). Распространенность активной ВГС-инфекции среди людей в возрасте >50 лет среди условно здорового населения Республики Саха (Якутия) составила 2,4% (5/207). В возрастной группе моложе 50 лет этот показатель был достоверно ниже - 0,12% (1/838), р<0,05. Очевидно, в Республике Саха (Якутия) именно возрастная группа >60 лет является когортой повышенного риска наличия ВГС-инфекции.
Результаты сравнения частоты выявления анти-ВГС в двух сопоставимых выборках условно здорового населения Республики Саха (Якутия) в 2018 и 2008 гг. приведены на рис. 2.
В общей выборке условно здорового населения Республики Саха (Якутия) в 2018 г. выявлено достоверное снижение частоты выявления анти-ВГС по сравнению с результатами популяционного исследования 2008 г. (2,0 и 4,0% соответственно, р<0,01). В ходе сравнения частоты выявления анти-ВГС в отдельных возрастных группах в 2018 г. по сравнению 2008 г. были определены достоверные различия только в возрастной когорте 30-39-летних (1,7 и 9,6% соответственно, р<0,01). Несмотря на то что в возрастных группах 40-49 лет и 50-59 лет частота выявления анти-ВГС снизилась в 2018 г. вдвое по сравнению с данными 2008 г., различия не имели статистической значимости.
Таким образом, основной вклад в различия по частоте выявления анти-ВГС среди условно здорового населения Республики Саха (Якутия) за последние 10 лет дала возрастная группа 30-39 лет.
Результаты сравнения частоты выявления ХГС, подтвержденной обнаружением РНК ВГС в двух сопоставимых выборках условно здорового населения Республики Саха (Якутия) в 2018 и 2008 гг., приведены на рис. 3.
<1 года; 4,3%___1-9 лет; 6,3%
10-14 лет;
.15-19 лет; 8,1%
10 лет среди населения Республики Саха (Якутия) произошло снижение показателя распространенности ВГС-инфекции, и снижение это связано в первую очередь с уменьшением доли невыявленных случаев инфекции среди людей 30-39 лет. В то же время доля инфицированных среди условно здорового населения в возрасте 60 лет и старше остается неизменно высокой.
Результаты анкетирования больных в 2018 г. по выявлению факторов риска инфицирования ВГС (наличие в анамнезе оперативных вмешательств, переливаний препаратов крови, употребления инъекционных наркотиков, нанесение татуировок и пирсинга) показали отсутствие их у большинства пациентов с ХГС, за исключением одной участницы исследования. У данной пациентки в анамнезе присутствовали 5 оперативных вмешательств, перенесенных в 1985-2010 гг.
Результаты выявления факторов риска инфицирования ВГС среди обследованных возрастных групп условно здорового населения Республики Саха (Якутия) в целом и по каждому фактору в отдельности представлены на рис. 4 и 5 соответственно.
Доля людей, имеющих в анамнезе, согласно анкетным данным, факторы риска инфицирования ВГС, резко увеличивается, начиная с возрастной группы 20-29 лет (53,9 против 4,3-8,8% в более младших возрастных группах, р<0,05). В старших возрастных группах также присутствует большая доля людей с наличием факторов риска инфицирования ВГС (55,0-67,2%, различия между группами недостоверны, р>0,05).
Рис. 4. Доля людей, имевших факторы риска инфицирования вирусом гепатита С, в возрастных группах условно здорового населения Республики Саха (Якутия)
Аналогично показателю частоты выявления анти-ВГС число больных ХГС в целом также достоверно снизилось среди условно здорового населения региона за последние 10 лет с 1,4 до 0,6% (р<0,05). Частота выявления ХГС в регионе среди людей старше 60 лет осталась на протяжении 10 лет неизменной и составила 4,4%. Данный показатель снизился в других группах взрослых, однако эта динамика не имеет статистической значимости, а имеет лишь характер тенденции, за исключением группы 30-39-летних. В возрастной группе 30-39 лет частота выявления РНК
ВГС снизилась с 3,7 до 0%. Таким образом, за последние
%
70 -,
60 -
50 -
40 -
30 -
20 -
10 -
<1 года 1-9 лет 10-14 лет 15-19 лет 20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет >60 лет
Возрастные группы
■ Операции ■ Гемотрансфузии ■ Татуировки ■ Пирсинг ■ Инъекционные наркотики
Рис. 5. Частота выявления факторов риска инфицирования вирусом гепатита С на основании анкетных данных в разных возрастных группах условно здорового населения Республики Саха (Якутия)
0
Наиболее частым фактором риска инфицирования ВГС, выявляемым в анкетных данных условно здорового населения региона, является наличие операций в анамнезе. Среди людей старше 20 лет этот фактор установлен у 37,6-62,1% обследованных в зависимости от возрастной группы. Среди людей старше 40 лет вторым по распространенности фактором риска инфицирования ВГС являлось наличие гемотранс-фузий в анамнезе (17,6-23,3%). В возрастной группе от 20 до 40 лет распространенным фактором риска инфицирования ВГС является наличие татуировок (12,6-18,0%) и пирсинга (8,4-12,8%). Эти факторы значительно реже встречались в возрастной группе >40 лет (не более 5%, p<0,05 при сравнении с группами 20-29 и 30-39 лет). Ни в одном случае результаты анкетирования не показали наличия в анамнезе парентерального употребления психоактивных веществ.
Известно, что ВОЗ рекомендует проведение массового скрининга на маркеры гепатита С среди групп людей со средней (>2%) или высокой (>5%) распространенностью антител к ВГС (анти-ВГС) [8].
Таким образом, проведение сероэпидемиологических исследований является первым звеном в системе эпидемиологического надзора за ВГС. Основной скрининговый маркер для выявления ВГС-инфекции - наличие антител к вирусу гепатита С (анти-ВГС). В то же время значительная доля людей (до 40-45%) с выявленными в сыворотке крови анти-ВГС не имеют текущей инфекции ВГС и не нуждаются в противовирусной терапии [5]. Для оценки истинной распространенности активной ВГС-инфекции и понимания эпидемиологических особенностей инфекции на разных территориях необходимы сероэпидемиологические исследования, включающие определение доли людей с активной ВГС-инфекцией.
Основной задачей данного исследования было определение распространенности ВГС-инфекции среди населения Республики Саха (Якутия) с оценкой изменения этого показателя за последние 10 лет.
Результаты сравнения частоты выявления анти-ВГС в двух сопоставимых выборках условно здорового населения продемонстрировали, что этот показатель снизился в 2 раза за последние 10 лет: с 4% в 2008 г. до 2% в 2018 г. Доля людей с ХГС, подтвержденным выявлением РНК ВГС, также снизилась в регионе с 1,4% в 2008 г. до 0,6% в 2018 г.
Анализ распределения случаев ВГС-инфекции в разных возрастных группах показал, что снижение доли людей с определенными маркерами этой инфекции за последние 10 лет у обследованной группы населения Республики Саха (Якутия) связано в первую очередь с уменьшением выявления случаев болезни среди людей в возрасте 30-39 лет. В то же время показатели частоты выявления маркеров ВГС-инфекции среди людей в возрасте 60 лет и старше остаются стабильно высокими на протяжении 10 лет, и в настоящее время именно в этой возрастной группе они являются максимальными. Известно, что в зависимости от особенностей проявления эпидемического процесса ВГС-инфекции с учетом территориального и возрастного факторов частота определения маркеров ВГС-инфекции может быть сосредоточена в определенных группах риска и/или возрастных группах населения [9, 10].
В США сероэпидемиологические исследования показали, что до 75% случаев ВГС-инфекции сосредоточены среди людей, рожденных между 1945 и 1965 гг., и именно эту возрастную когорту рекомендуют включать в скрининговые программы [11, 12]. По-видимому, в Республике Саха (Якутия) в настоящее время люди в возрасте 60 лет и старше являются группой повышенного риска наличия у них ВГС-инфекции. Очевидно, именно эта возрастная группа является наиболее важной мишенью для скрининга на маркеры ВГС в регионе.
Отражением этой ситуации служат рост показателей заболеваемости и высокий уровень пораженности ХГС в регионе, наблюдаемые за последние 10 лет. Во всех старших возрастных группах, начиная с группы 40-49 лет, произошел подъем регистрируемой заболеваемости ХГС, как и в целом по региону. В то же время, по данным Роспо-требнадзора, регистрируемая за последние 10 лет заболеваемость острым гепатитом С в Республике Саха (Якутия) составляет не более 1-2 новых случаев заражения ВГС на 100 тыс. человек. Очевидно, эти показатели отражают снижение циркуляции ВГС и позволяют предполагать, что большинство выявляемых в настоящее время в регионе случаев инфекции - результат заражения ВГС более 10 лет назад. В то же время показатели заболеваемости острым гепатитом С следует интерпретировать с осторожностью, поскольку большинство случаев острой инфекции протекает бессимптомно [13] и дифференциальная диагностика острого гепатита С затруднительна [14]. Для более точного понимания динамики распространения ВГС на той или иной территории необходимы данные филодинамического анализа, опирающиеся на знания генетического разнообразия возбудителя в регионе и позволяющие рассчитывать количество случаев инфекции в определенный отрезок времени [15].
По данным Роспотребнадзора, общее число выявленных случаев ХГС в Республике Саха (Якутия) к 2017 г. составило 6169. Данные проведенного исследования показывают, что распространенность ВГС-инфекции среди условно здорового населения региона, т.е. число невыявленных случаев инфекции, составляет 0,6%. Если экстраполировать полученные данные в целом на население Республики Саха (Якутия), составляющее около 1 млн человек, число невыявленных случаев ВГС-инфекции в регионе может составлять около 6000 человек, и примерно половина из них остаются в настоящее время невыявленными. Общее число людей, инфицированных вирусом гепатита С, может составлять, по оценочным данным, около 12 тыс. человек, т.е. расчетный показатель распространенности ВГС-инфекции с учетом невыявленных случаев составляет 1261,9 на 100 тыс. населения.
Разработка программ борьбы с гепатитом С подразумевает, помимо прочих мер, поиск наиболее эффективных стратегий скрининга ВГС-инфекции. Для подтверждения диагноза ХГС используют методы, направленные на выявление вирусной РНК. Альтернативным методом подтверждения активной ВГС-инфекции является обнаружение вирусного антигена в иммунологических тестах [16]. Потребность в расширении скрининговых программ по выявлению активной ВГС-инфекции ставит задачи по внедрению в практику простых, быстрых и чувствительных методов диагностики. В проведенном исследовании было подтверждено предпо-
ложение о возможности применения теста на ВГС Ад для диагностики ХГС в качестве альтернативы выявлению вирусной РНК в молекулярных тестах при проведении скрининго-вых исследований. При тестировании образцов сыворотки крови, положительных по анти-ВГС, совпадение результатов при выявлении РНК ВГС и ВГС Ад составило 100%.
Анализ факторов риска инфицирования ВГС среди условно здорового населения продемонстрировал увеличение доли людей, имеющих в анамнезе эти факторы, начиная с возрастной группы 20-29 лет, при сохранении высокого уровня парентеральных медицинских и немедицинских манипуляций (татуировки, пирсинг) как фактора риска во всех взрослых возрастных группах населения.
Таким образом, для Республики Саха (Якутия) в настоящее время характерна относительно невысокая распространенность ВГС-инфекции среди населения. Люди в возрасте 60 лет и старше являются самой пораженной ВГС возрастной группой населения региона. За последние 10 лет среди населения Республики Саха (Якутия) произо-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
шло снижение заболеваемости ВГС-инфекции, что связано в первую очередь с уменьшением доли невыявленных случаев инфекции среди людей 30-39 лет. В то же время доля инфицированных людей среди условно здорового населения в группе 60 лет и старше остается неизменно высокой, что, по-видимому, связано с недостаточным охватом диагностикой этой возрастной когорты. Именно у людей в возрасте 60 лет и старше целесообразно проводить скрининг на ВГС-инфекцию.
Исследование выполнено в рамках Государственного задания по теме «Оценка нагрузки инфекции вируса гепатита С на популяцию и связанной с ней смертности в Российской Федерации с последующим прогностическим моделированием эпидемиологической ситуации в зависимости от охвата противовирусной терапией больных хроническим гепатитом С».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Кюрегян Карен Каренович (Kyuregyan faren К.) - доктор биологических наук, руководитель отдела изучения вирусных гепатитов Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: karen-kyuregyan@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-3599-117X
Соболева Наталья Васильевна (Soboleva Natalya V.) - младший научный сотрудник лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов ФГБНУ «Федеральный научный центр исследования и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова» РАН, научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: soboleva.natalia@inbox.ru http://orcid.org/0000-0003-4784-7156
Карлсен Анастасия Андреевна (Karlsen Аnastasiya А.) - научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: karlsen12@gmail.com http://orcid.org/0000-0002-6013-7768
Кичатова Вера Сергеевна (Kichatova Vera S.) - научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: vera_kichatova@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-7838-6965
Потемкин Илья Александрович (Potemkin Ilya А.) - научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: axi0ma@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-7559-4219
Исаева Ольга Владиславовна (Isaeva Olga V.) - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: isaeva.06@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2656-3667
Лопатухина Мария Александровна (Lopatukhina Мaria А.) - младший научный сотрудник лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов ФГБНУ «Федеральный научный центр исследования и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова» РАН, Москва, Россия E-maiL: m.Lopatukhina@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0001-6853-4154
Малинникова Елена Юрьевна (Malinnikova Elena Yu.) - доктор медицинских наук, главный внештатный специалист Минздрава России по инфекционным болезням, заведующая кафедрой вирусологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-maiL: maLinacgb@maiL.ru https://orcid.org/0000-0002-5501-5707
Гаджиева Ольга Александровна (Gadjieva Olga V.) - кандидат медицинских наук, заведующая клинико-диагностической лабораторией ФГАУ «Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия E-maiL: ogadjieva@nsi.ru
Баширян Борис Аванесович (Bashiryan Boris A.) - врач клинико-диагностической лаборатории ФГАУ «Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия E-maiL: borisbh@maiL.ru
Лебедева Наталья Николаевна (Lebedeva Natalya N.) - кандидат медицинских наук, врач клинико-диагностической лаборатории ГКУЗ Московской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями», Москва, Россия E-maiL: info@hivmo.ru
Серков Игорь Леонидович (Serkov Igor' L.) - кандидат медицинских наук, заведующий клинико-диагностической лабораторией ГКУЗ Московской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями», Москва, Россия E-maiL: info@hivmo.ru
Игнатьева Маргарита Егоровна (Ignatieva Мargarita Е.) - кандидат медицинских наук, руководитель Управления Роспотреб-надзора по Республике Саха (Якутия), Якутск, Россия E-maiL: yakutia@14.rospotrebnadzor.ru
Слепцова Снежана Спиридоновна (Sleptsova Snezhana S.) - доктор медицинских наук, доцент, заместитель директора по научной работе, заведующая кафедрой инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск, Россия E-maiL: sssLeptsova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-0103-4750
Знойко Ольга Олеговна (Znoyko Olga O.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия E-maiL: oLgaznoyko@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-4965-596X
Ющук Николай Дмитриевич (Yushchuk Nikolay D.) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов, председатель Учебно-методической комиссии по инфекционным болезням Координационного совета по области образования «Здравоохранение и медицинские науки», Москва, Россия E-maiL: prof.uyshuk@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0003-1928-4747
Михайлов Михаил Иванович (Mikhaylov Мikhail I.) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, заведующий лабораторией вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-maiL: michmich2@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6636-6801
ЛИТЕРАТУРА
1. Gower E., Estes C., Blach S., Razavi-Shearer K. et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2014. Vol. 61, N 1. Suppl. P. S45-S57. doi: 10.1016/ j.jhep.2014.07.027
2. Falade-Nwulia O., Suarez-Cuervo C., Nelson D.R., Fried M.W. et al. Oral direct-acting agent therapy for hepatitis C virus infection: a systematic review // Ann. Intern. Med. 2017. Vol. 166, N 9. P. 637-648. doi: 10.7326/ M16-2575
3. Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis 2016-2021. Geneva : WHO, 2016. URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/246177/1/ WH0-HIV-2016.06-eng.pdf?ua=1
4. Shepard C.W., Finelli L., Alter M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection // Lancet Infect. Dis. 2005. Vol. 5, N 9. P. 558-567.
5. Durham D.P., Skrip L.A., Bruce R.D., Vilarinho S. et al. The impact of enhanced screening and treatment on hepatitis C in the United States // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 62, N 3. P. 298-304. doi: 10.1093/cid/civ894
6. Слепцова С.С. Парентеральные вирусные гепатиты и их исходы в Республике Саха (Якутия). М., 2017. 208 с.
7. Соболева Н.В. и др. Распространенность вируса гепатита С среди условно здорового населения РФ // Журн. инфектологии. 2017. Т. 9, № 2. С. 56-64.
8. WHO Guidelines on Hepatitis B and C Testing. Geneva : World Health Organization, 2017.
9. Мукомолов С.Л. и др. Современная эпидемиология гепатита С в России // Эпидемиол. и инфекц. бол. Актуальные вопросы. 2012. № 6. С. 21-25.
10. Blach S., Zeuzem S., Manns M. et al. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 2. P. 161-176.
11. Armstrong G.L., Wasley A., Simard E.P., McQuillan G.M. et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002 // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. P. 705-714.
12. Smith B.D., Morgan R.L., Beckett G.A., Falck-Ytter Y. et al.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965 // MMWR Recomm. Rep. 2012. Vol. 61 (No. RR-4). P. 1-32.
13. Wang L.S., D'Souza L.S., Jacobson I.M. Hepatitis C - a clinical review // J. Med. Virol. 2016. Vol. 88, N 11. P. 1844-1855. doi: 10.1002/ jmv.24554
14. Dakic Z., Duric P., Fabri M., O'May F. Validity of hepatitis B and hepatitis C case definitions // J. Infect. Public Health. 2019 Feb 13. pii: S1876-0341(19)30063-2. doi: 10.1016/j.jiph.2019.01.061
15. Калинина О.В., Жебрун А.Б. Филодинамика популяций вируса гепатита С // Вестн. РАМН. 2015. Т. 70, № 5. С. 573-578.
16. Михайлов М.И., Кюрегян К.К., Малинникова Е.Ю. Возможности диагностики гепатита С с помощью выявления антигена вируса гепатита С // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 6 (23). С. 42-52.
REFERENCES
1. Gower E., Estes C., Blach S., Razavi-Shearer K., et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 61 (1): S45-57. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.027
2. Falade-Nwulia O., Suarez-Cuervo C., Nelson D.R., Fried M.W., et al. Oral direct-acting agent therapy for hepatitis C virus infection: a systematic review. Ann Intern Med. 2017; 166 (9): 637-48. doi: 10.7326/M16-2575
3. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. Geneva: WHO, 2016. URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/246177/1/ WH0-HIV-2016.06-eng.pdf?ua = 1
4. Shepard C.W., Finelli L., Alter M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis. 2005; 5 (9): 558-67.
5. Durham D.P., Skrip L.A., Bruce R.D., Vilarinho S., et al. The impact of enhanced screening and treatment on hepatitis C in the United States. Clin Infect Dis. 2016; 62 (3): 298-304. doi: 10.1093/cid/civ894
6. Sleptsova S.S. Parenteral viral hepatitis and their outcomes in the Republic of Sakha (Yakutia). Moscow, 2017: 208 p. (in Russian)
7. Soboleva N.V., Karlsen A.A., Kozhanova T.V., Kichatova V.S., et al. The prevalence of the hepatitis C virus among the conditionally healthy population of the Russian Federation. Zhurnal infektologii [Journal of Infectology]. 2017; 9 (2): 56-64. (in Russian)
8. WHO guidelines on hepatitis B and C testing. Geneva: World Health Organization, 2017.
9. Mukomolov S.L., Levakova I.A., Sulyagina L.G., Sinayskaya E.V., et al. Current epidemiology of hepatitis C in Russia. Epidemiologiya i infekt-
sionnye bolezni. Aktual'nye voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Actual Issues]. 2012; (6): 21-5. (in Russian)
10. Blach S., Zeuzem S., Manns M., et al. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161-76.
11. Armstrong G.L., Wasley A., Simard E.P., McQuillan G.M., et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med. 2006; 144: 705-14.
12. Smith B.D., Morgan R.L., Beckett G.A., Falck-Ytter Y., et al.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965. MMWR Recomm Rep. 2012; 61 (RR-4): 1-32.
13. Wang L.S., D'Souza L.S., Jacobson I.M. Hepatitis C - a clinical review. J Med Virol. 2016; 88 (11): 1844-55. doi: 10.1002/jmv.24554
14. Dakic Z., Duric P., Fabri M., O'May F. Validity of hepatitis B and hepatitis C case definitions. J Infect Public Health. 2019. pii: S1876-0341(19)30063-2. doi: 10.1016/j.jiph.2019.01.061
15. Kalinina O.V., Zhebrun A.B. Philodynamics of hepatitis C virus populations. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk [Annals of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2015; 70 (5): 573-8. (in Russian)
16. Mikhailov M.I., Kyuregyan K.K., Malinnikova E.Yu. Possibilities of diagnosing hepatitis C by detecting the hepatitis C virus antigen. Infekt-sionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2017; 6 (23): 42-52. (in Russian)
