CC BY
40
УДК 616-022.7.578.825.17)-03.616.8-07 DOI: 10.22141/2224-0713.16.5.2020.209253
Мальцев Д.В.
1нститут экспериментально! i клУчно!' медицини НМУ iMeHi О.О. Богомольця, м. Ки'в, Украина
Дieнцeфальнi ураження головного мозку гeрпeсвiрусноï eтiологiï у людей: огляд лтератури та клiнiчний випадок (частина II)
Резюме. Даний науковий огляд присвячений анал1зу результат1в клт1чних досл1джень i пов1домлень про miHi4Hi випадки i3 наукометричних електронних баз даних рецензованих перюдичних видань PubMed i Embase та власного архiву автора, присвячених герпесвiрусним ураженням дiенцефального вiддiлу головного мозку i3 вибiрковим або комбтованим залученням гтоталамуса та/або гiпофiза. Детально розглянутi питання етюлоги та патогенезу хвороби, семютики клiнiчних проявiв не-йротфекци залежно вiд виду вiрусу i механизму його проникнення до центральноï нервово'1 системи, валiдованих пiдходiв до дiагностики, принципiв проведення диференщально1' дiагностики, механiзмiв формування типовихускладнень iметодiврацюнально1'терапи. В ктщ статтi наданий опистипового клтчного випадку вiдповiдно до презентованоï теми i-з власно1' медично1' практики автора. Зокрема, йдеться про розвиток енцефалту дiенцефальноï локал1заци HHV-6-етiологiï у патента втом 36 ро^вз первинним дефiцитом мiелопероксидази фагоцитiв (G/A 463МРО het). Вiдзначалося ураження заднього гiпофiза з картиною синдрому неадекватноï секреци антидiуретичного гормона та пере-днього гтоф1за з проявами центральноï форми набутого гтогонадизму. Було проведено противiрусне лкування валганцикловiром в дозi 450мг двiчi на добу перорально протягом 3 мкящв для пригтчення репродукци HHV-6, замкну терапт препаратом тестостерону протягом 1 року для усунення проявiв гiпогонадизму до моменту вiдновлення функци гiпоталамо-гiпофiзарноï вс та базисну iмунотерапiю первинного дефщиту мiелопероксидази фагоцитiв препаратомрекомбтантного гамма-iнтерферону людини в дозi 1 млн МО в/м через день на шч протягом 6 мкящв постль для вiдновлення активностi зазначеного мтробщидного ферменту у кровi згiдно з нацюнальним протоколом надання медично1' до-помоги патентам з дефщитом мiелопероксидази фагоцитiв. Вiдзначалося повне видужання патента без певних залишкових явищ.
Ключовi слова: енцефалт дiенцефальноï локалiзацiï; герпесвiруси; дефщит мiелопероксидази; синдром неадекватноï секреци антидiуретичного гормону; огляд
1NJJ
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПРАКТИКУЮЧОМУ НЕВРОЛОГУ /TO PRACTICING NEUROLOGIST/
HHV-6. Дiенцефальна форма ННУ-6-нейрошфекци' обумовлена ураженням ппоталамуса або заднього ппо-фiза, що мае ектодермальне походження. Мoжливi двi клМчш картини. У першому випадку, що вщзначаеть-ся частше при ураженш ппоталамуса, спостертаеться синдром неадекватно! секреци' антидiуретичнoгo гормона з гiпoнатрiемiею, гiпернатрiурiею, зниженням осмолярност сироватки крoвi i шдвищенням осмоляр-
носл ce4i, а також 3i зростанням концентрацй' вазопре-сину в raa3Mi KpoBi [14]. Можуть вiдмiчатися олiгурiя та порушений ритм сечовипускань. У другому випадку, що формуеться здебтьшого при залученш заднього ri-пофiза, спостериаеться картина центрально!' форми не-цукрового даабету з полiурiею, адипсичною riпернатрiе-мiею, гiпонатрiурiею, тдвищенням осмолярносп кровi i зниженням осмолярносп œ4i [24]. Однак зазначеш
© «Ммнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Мальцев Дмитро Валермович, 1нститут експериментально!' i шмчно? медицини, Нацюнальний медичний ушверситет iменi О.О. Богомольця, бульв. Т. Шевченка, 13, м. Кшв, 02000, Укра'на; e-mail: dmaltsev@ukr.net
For correspondence: Dmytro Maltsev, Institute of Experimental and Clinical Medicine, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, Ukraine; e-mail: dmaltsev@ukr.net
Рисунок 7. КлЫчний перебг НШ-6-1нфекциз картиною центрального нецукрового д1абету в патента, який отримував процедури пересадки клiтин пуповинно/ кров'1 (за Kawamoto S. 3i спвавт.)
Примтки: ACV — ацикловiр, CBT — трансплантата пуповинно/ кровi, div — внутрiшньовенна ш'екц'я крапельним шляхом, FCV — фоскарнет, GCV— ганциклов'р, p.o. — per os, PSL — преднзолон, WBC — кшьюсть лейкоцитв.
вщмшносп не е абсолютними. МРТ головного мозку в конвенцшних режимах i3 фокусуванням у дiенцефаль-нш дтянщ часто дае псевдонегативш результати. В ш-ших випадках втзначаються гшерштенсивш вогнища в дтянщ гшоталамуса або задньо! третини гiпофiза на МР-знiмках у Т2-зваженому режимi i режимi FLAIR. Енцефалгг дiенцефально!' локалiзацi! може поеднувати-ся з лiмбiчним, що видозмiнюе кшшчну i нейровiзуалi-зацiйну картину хвороби [23].
За даними N. Toriumi 3i спiвавт., HHV-6 був причиною синдрому неадекватно! секреци антвддуретичного гормона принаймнi в 35 % випадыв у реципiентiв ало-генних кштин кровi, причому в 59,4 % випадыв — при пересадщ клiтин пуповинно! кровi i у 18,8 % випадыв — при введенш гемопоетичних стовбурових кштин пери-ферично! кровi [53].
W. W. Seeley 3i спiвавт. описали 9 випадюв лiмбiчного енцефалпу HHV-6-етiологi! з картиною антероградно!
амнезil, еп1лептичного синдрому, приглушення i дезорь ентацi! в пащенпв, що пройшли процедуру пересадки алогенних гемопоетичних клiтин кровi. У вшх цих випадках вказана форма нейрошфекци комбшувалася з дiенцефальними ураженнями з картиною неадекватно! секреци антидiуретичного гормона. ПЛР лiквору шсля першо! люмбально! пункци демонструвала ДНК HHV-6 ттьки в 6 iз 9 випадкiв. МРТ головного мозку показувала гiперiнтенсивнi вогнища в гачку, гшокам-пах, мигдалеподiбних тiлах, енторинальнш корi в Т2-зваженому режим^ режимах FLAIR i DWI. Лшування проводили ганцикловiром та фоскарнетом. Автопшя головного мозку, що проводилася в одному випадку, продемонструвала ознаки глюзу та втрати нейронiв у дтянщ гшокампа та мигдалеподiбних тiл [49].
S. Kawamoto зi спiвавт. доповти про енцефалгт дь енцефально! локал1защ! HHV-6-етiологi! з вибiрковим ураженням гiпофiза в 60-рiчного пацiента з мiелодис-пластичним синдромом, що пройшов тандемну пересадку алогенних стовбурових кштин пуповинно! кровi на тлi цитостатично! хiмiотерапi!. Вщзначалися полiурiя й адипсична гiпернатрiемiя як прояви нейроiнфекцi! (рис. 7). МРТ не демонструвала патолопчних змiн iз боку гiпоталамуса i гiпофiза, однак вiдзначався гшерш-тенсивний сигнал у режимi FLAIR у проекци обох гшо-капмiв та ос^вщв, що вказувало на розвиток лiмбiч-ного енцефалiту (рис. 8). Ацикловiр був неефективним у лкуванш вiрусно!' iнфекцi!'. Запiзнiле призначення фоскарнету i ганцикловiру дозволило досягти певного устху в противiрусному лiкуваннi, однак пащент зго-дом помер вт бактерiемi!, викликано! метицилшрезис-тентним штамом Streptococcus epidermidis. При автопси головного мозку ознаки запалення та антигени HHV-6 виявили в дтянщ заднього гiпофiза (рис. 9), що вка-зувало на енцефалiт дiенцефально!' локалiзацi! вiрусно!' етiологi! як причину ознак центрального нецукрового дiабету в пащента [24].
M. Hudspeth зi сшвавт. повiдомили про виражене свербiння i гiпотермiю як наслiдок iзольованого ен-
Рисунок 8. Дан1 МРТ головного мозку в патента з одночасним розвитком л1мб1чного i д1енцефального енцефалтв HHV-6-ет'юлогн. A. Зображення в режимi FLAIR на р 'вш ппокамп'в, що показуе гiперiнтенсивнi вогнища та локальне розширення лiкворних шлях'в. B. Зображення в Т1-зваженому режимi на р'вш гiпофiза, що демонструе псевдонегативш результати C. Зображення в режимi FLAIR на р'1вн'1 гiпофiза, що демонструе псевдонегативн результати (за Kawamoto S. з! спвавт.)
Рисунок 9. Результати патоморфолопчнихдослджень головного мозкупатента з одночасним розвитком л1мб1чного iденцефального енцефалтв Н^-6-е^алогй'. A. 1дентиф1кац1я антиген1в HHV-6 в амоновому роз '1 ппокампа за допомогою моноклональних антитл OHV-1 (орипнальне збльшення х 400). B. Виявлення антигенiв HHV-6 у длянц заднього гiпофiза за допомогою моноклональних антиттл MAB8535 (орипнальне збльшення х 400). C. Зображення iз забарвленням гематоксилном та еозином тканини заднього гiпофiза, що демонструе ознаки запалення (орипнальне збльшення х 100) (за Kawamoto S. зт спвавт.)
Примтки: Ant — переднй ппоФтз, Int — промiжна частина, Post — заднй ппоФтз.
цефалггу дГенцефально! локалГзацп HHV-6-eT^orii' в дитини тсля трансплантаци стовбурових кштин пупо-винно! кровГ [20].
S. Mata 3i сшвавт. описали енцефалГт дГенцефально! локалГзацп в поeднаннi з лiмбiчним енцефалггом HHV-6-етiологii з картиною нецукрового дГабету центрального генезу в рецитента стовбурових клiтин пуповинно! кровi з приводу гострого мieлолейкозу [33]. T. Tasaka 3i спiвавт. доповГли про випадок iзольованого розвитку центрально! форми нецукрового дiабету, викликано! HHV-6, у пацieнта з гострим мieлобластним лейкозом пiсля пересадки клiтин пуповинно! кровi [52].
T. Kawaguchi зi спiвавт. повiдомили про комбшова-ну нейрошфекцш: лiмбiчний й енцефалГт дГенцефально! локалГзацп HHV-6-етiологii в 45-рГчно! жшки, яка пройшла процедуру пересадки алогенного кiсткового мозку з приводу гострого лiмфобластного лейкозу. ВГд-значалися приглушення, епiлептичний синдром, гшо-натрieмiя, зниження осмолярностi кровi i тдвищення осмолярностi сечi. Лiкування проводили фоскарнетом i гiпертонiчним розчином хлориду натрш. Пiдвищена осмолярнiсть сечi персистувала протягом 2 мюящв [23].
N. Shimura зi спiвавт. описали iзольований енцефалгт дГенцефально! локалГзацп Гз синдромом неадекватно! секреци антидГуретичного гормона п!д час первинно! HHV-6-iнфекцi! з тяжкими фебрильними судомами [51].
Y. Morinaga зГ сшвавт. описали розвиток синдрому неадекватно! секрецГ! антидГуретичного гормона в пацieнта з тяжкою реакцию гГперчутливостГ до сульфасалазот-ридину (DIHS/DRESS) та ГнтерстицГальним пневмонь том, асоцшованими з реактивованою мiкст-iнфекцieю, сформованою HHV-6 i CMV. Дiагноз вГрусно! iнфекцi! пiдтвердили за результатами ПЛР кровГ [37].
Данi останнього систематичного огляду, шдготов-леного N. Victoria зГ спiвавт., пiдтверджують асоцiацiю HHV-6-шфекцп з розладами регуляци сироватково!
концентраций натрiю, вказуючи на те, що дизелектро-лiтемiя, що формуеться на початкових етапах нейрош-фекцй', е предиктором розвитку HHV-6-шдукованого лiмбiчного енцефалпу [56].
Ускладнення. Стан гострого пангшоттуггаризму може призвести до розвитку шоку, що асоцшований i3 високою летальнютю [21].
Понтинний мiелiнолiз внаслiдок тяжкого порушен-ня водно-сольового обмiну е ще одним небезпечним для життя ускладненням дiенцефальних герпесвiрусних енцефалтв у людей [13].
Бактерiальнi суперiнфекцii, включаючи септи-цемiю, викликану метицилiнрезистентним шта-мом Streptococcus epidermidis, також описаш при цих формах нейроiнфекцii як потенцшно тяж-кi ускладнення, що потребують термiнового лшу-вання [24].
Гостра недостатнiсть щитоподiбноi залози та кори надниркових залоз, що розвиваеться в умовах дефщиту тропних гормошв гiпофiза, може бути причиною кри-тичних станiв, асоцiйованих iз несприятливими на-слiдками [21]. Синдром неадекватно!.' секрецй' антидiу-ретичного гормона призводить до феномена отруення водою з розвитком набряку мозку та судом, тодi як при декомпенсованому центральному нецукровому дiабетi формуеться прогресуюча дегiдратацiя та гiповолемiч-ний шок [56].
Вiдомi випадки розвитку постшфекцшного авто-iмунного енцефалпу пiсля герпесвiрусних уражень да-енцеф^ьно!' дiлянки [40].
Диференшальна дiагностика. Ураження гiпофiза та гшоталамуса можливi при iнших iнфекцiях, травмах, iнсультах, пухлинах. H. Komada зi спiвавт. повiдомили про автоiмунний енцефалiт дiенцефальноi локалiзацii, зумовлений продукщею автоантитт до низки антигенiв промiжного мозку (рис. 10, 11) [26].
Рисунок 10. МР-картина синдрому пустого турецького сдла при авто'шунному ураженн д1енцефально/
длянки (за Komada H. 3i ствавт.)
Синдром неадекватно! секреци антвддуретичного гормона е типовим проявом лiмфоriстiоцитозу, шду-кованого EBV [30] i HHV-6 [10]. Слiд враховувати, що полiдипсiя, характерна для центрального нецукрового дiабету герпесвiрусного походження, може бути проявом обсесивно-компульсивного синдрому при ура-женш передньо! поясно! звивини i лiмбiчно! системи мозку, який також може бути асоцшованим i3 реактива-цiею герпесвiрусiв, як показали S.S. Chatterjee 3i ствавт. (рис. 12) [9]. Випадки вiрусiндукованого центрально-
го нецукрового дiабету слщ вiдрiзняти вiд стьвтрача-ючо! нефропати як побiчного ефекту фоскарнету, що застосовуеться для лiкування деяких реактивованих герпесвiрусних iнфекцiй [41]. При дiенцефальному герпесвiрусному енцефалiтi з картиною SIADH проти-показаний вiдарабiн — противiрусний хiмiопрепарат, що може iндукувати гiпонатрiемiю, iмiтуючи тим самим прояви вiрусiндукованого синдрому неадекватно! секреци антидiуретичного гормона [50]. Слiд враховувати, що стшкий больовий синдром шляхом активаци
Рисунок 11. Iдентифiкацiя автоантитл до антигенiв гiпофiза методом iзоелектричного фокусування (позначено стрлками) у патента з авто'мунним енцефалтом д!енцефально)'локал 'зацП
(за Komada H. 3i ствавт.)
кштин стовбурового ядра nucleus tractus solitarius може призводити до посилення секрец!! вазопресину, що слiд враховувати при пошуку причини розвитку синдрому неадекватно! секреци антидiуретичного гормона в па-цieнтiв i3 постгерпетичною невралпею пiсля перенесе-ного оперiзуючого герпесу [57].
Дiагностика. Особливiстю шструментально! дiа-гностики дiенцефальних уражень герпесвiрусно! етю-логп е велика кiлькiсть псевдонегативних результапв МРТ головного мозку, що не повинно вводити в оману клшщиспв [48]. Вiрусну природу гшоталам1чних i/або гiпофiзарних уражень шдтверджують за даними ПЛР лiквору [48], щентифшацп специфiчних IgM у церебросшнальнш рiдинi [22], методу парних сирова-ток [29], аномального iндексу сироваткових/лшворних противiрусних IgG (феномену iнтратекального синтезу антитш) i/або визначення олiгоклональних смуг iму-ноглобулiнiв до збудника [35]. ПЛР сироватки кровi i/або кштин кровi може пiдтвердити факт гематогенного шляху проникнення вiрусу до ЦНС [37]. Визначення концентраци електролтв у сироватцi кровi i лквор^ а також вмiсту основних гормошв гiпофiза i периферич-них ендокринних залоз, що контролюються гшотала-мо-гiпофiзарною дiлянкою, е облiгатним компонентом рацюнально! дiагностики цих форм герпесвiрусних нейрошфекцш [21]. Доцiльною е паралельна оцшка iмунного статусу, зважаючи на опортушстичш власти-востi герпесвiрусiв [32].
Лжування. При реактивацi! альфа-герпесвiрусiв iз залученням структур промiжного мозку слiд застосову-вати ацикловiр у дозi 5—10 мг/кг тричi на добу в/в кра-плинно з 8-годинними штервалами протягом 14—21 доби поспiль п!д контролем ПЛР лiквору (або шшого валiдованого тесту) [21]. Натомiсть д1енцефальш енце-фалiти, зумовленi бета- i гамма-герпесвiрусами, лiкують за допомогою ганцикловiру в дозi 5—10 мг/кг двiчi на
добу в/в краплинно з 12-годинними iнтервалами протягом 14—21 доби або фоскарнету в дозi 60—90 мг/кг в/в краплинно у виглядi тривало! iнфузi! на тлi достатньо! гiдратацi! одноразово або у виглядi двох введень, роздь лених штервалом 7—14 дiб [49]. При синдромi неадекватно! секреци антидiуретичного гормона важливими е обмеження вживання вiльно! води, введення 1,5 або 3% гшертошчного розчину хлориду натрш для компенсаций гiпонатрiемi! [4] та застосування толваптану в дозi 2—15 мг/добу, антагонюту V2-рецепторiв вазопресину, для блокування бюлопчно! ди антидiуретичного гормона, що перебувае в надлишку в сироватщ кровi таких па-щентав [13]. Натомiсть при центральному нецукровому дiабетi, навпаки, важливими е рацюнальна репдрата-цiя органiзму, зважаючи на стан зневоднення i гшер-натрiемi! в цих пацiентiв, та застосування десмопре-сину в дозi 0,4 мкг/день, що компенсуе недостатнiсть ашвддуретичного гормона в сироватцi кровi [21]. При дефщш! тропних гормонiв гiпофiза може знадобитися проведення замiсно! гормонально! терапп, наприклад призначення L-тироксину при сташ гострого гшоти-реозу внаслщок нестачi ТТГ [55]. Необхiдно усунути iмуносупресiю, що призвела до реактивацй герпесвiрусу з латентного або реактивованого стану, наприклад при-значити високоактивну антиретровiрусну терапiю при iдентифiкацi! В1Л [32] або базисну терапiю виявленого первинного iмунодефiциту (див. нижче).
Кштчний випадок. Пацiент Ш., 36 роив, звернувся по медичну допомогу до 1нституту iмунологi! та алерго-логи з приводу вiдчуття виражено! слабкосп, втомлю-ваностi, зниження працездатностi протягом 2 останшх рокiв. До цього спостериався в рiзних спецiалiстiв iз дiагнозом «синдром хронiчно! втоми». Напередодш останнього звернення перебував у невролопчному в!д-дiленнi з дiагнозом церебрального арахнощиту у зв'язку з гiпертермiею, вiдчуттям нездужання, поглибленням
Рисунок 12. Мехашзм розвитку психогенное полщипсП' як наслщок ураження передньо/ поясно/ звивини та структур л 'мб 'чно/ системи мозку при герпесв 'русному енцефалт, що можуть ¡мтувати ознаки нецукрового д1абетуд1енцефального походження (за Chatterjee S.S. 3i спвавт.)
слабкостi, тяжким цефалгiчним синдромом, олiгурieю, порушеним ритмом сечовипускань. Аналiз дослщжень водно-електролiтного балансу з виписки з icTOpiï хво-роби вказуе на персистуючу гiпонатрieмiю та гшерна-тршурш протягом 3 тижнiв госпiталiзацiï. Був виписа-ний i3 вiддiлення при наближенш рiвня сироватково!' концентраций натрш до нижньо!' межi норми. Однак вимiрювання вмiсту вазопресину в сироватщ кровi на момент звернення показали шдвищення концентраций цього гормона щонайменше на 10 % вiд верхньо!' меж норми, що вказувало на неповну компенсацш пору-шень ендокринного статусу. Крiм того, пацieнт зазна-чав зниження лiбiдо i стан iмпотенцiï, що виникли май-же одночасно з водно-електролггними порушеннями.
Вивчення гормонального профтю дозволило !ден-тифшувати низьку сироваткову концентрацiю тестостерону — на рiвнi 20 % вщ нижньо!' межi норми, iз чим пов'язали еректильну дисфункцiю. Провокацш-на проба зi стимуляцieю шм'яниыв, яка проводилася андрологом, демонструвала швидке, однак тимчасове вщновлення сироватково!' концентрацп' тестостерону, що вказувало на штактнють функци' яечок i дозволяло говорити про центральний генез ендокринопати'.
МРТ головного мозку в конвенцшних режимах iз прицiльним виведенням гiпоталамо-гiпофiзарноï дь лянки демонструвала невелику зону посилення сигналу в режимi FLAIR у нейрогiпофiзi i бiльше за розмiром гiперiнтенсивне вогнище в аденогiпофiзi (рис. 13). 3i-ставлення нейровiзуалiзацшних даних iз клiнiчною симптоматикою дозволило вважати вогнище в задньо-му гiпофiзi вщповщальним за синдром неадекватно!' секреци' антидiуретичного гормона, а вогнище в пере-дньому гiпофiзi — за дефщит гонадотропних гормонiв, що призвiв до зниження сироватково!' концентрацп' тестостерону внаслщок вторинно!' гiпофункцiï перифе-ричних ендокринних залоз.
ПЛР клiтин кровi з видоспецифiчними праймерами герпесвiрусiв рiзних видiв, боррелiй, ентеровiрусiв, аде-новiрусу, токсоплазми, вiрусу кору i червшки, вiрусних гепатитiв А, В, С, D, G i ТТ дозволила щентифшувати ДНК вiрусу герпесу 6-го типу, що вказувало на стан вь русеми'. Цi данi дозволили говорити про гематогенну дисемшацш вiрусу зi слинних залоз до структур про-мiжного мозку через дiенцефальну зону фiзiологiчно пiдвищеноï проникностi гематоенцефал1чного бар'ера.
Оскiльки HHV-6 е опортунютичним агентом, що зазнае реактиваци' з формуванням стану вiрусемiï пере-важно в iмуноскомпрометованих ос16, була проведена оцшка 1мунного статусу. У пащента не було очевидних причин вторинно!' iмуносупресiï. Тести на В1Л були не-гативними. Данi iмунограми демонстрували лише одне суттеве порушення — дефщит м!елопероксидази фаго-цит1в з активнютю м1кро61цидного ферменту на р!вш 9 ум.од. при норм1 18—21 ум.од. У зв'язку з цим проведено вщповщне генетичне тестування та щентифшовано замiну G/A у позици' 463-го гена МРО (рис. 14). Це дозволило говорити про первинний дефщит м!елоперок-сидази фагоципв як причину тривалого реактивованого стану HHV-6.
КлЫчний дiагноз. Первинний парцiальний дефь цит мieлопероксидази фагоципв (G/A 463 МРО het): хрошчна реактивована HHV-6-iнфекцiя (ПЛР кров+) i3 картиною синдрому xpoHÎ4Hoï втоми з розвитком ен-цефалiту дiенцефальноï локалiзацiï i3 залученням ней-рогiпофiзу з картиною синдрому неадекватно! секреци' антидiуретичного гормона й аденогiпофiза з центральною формою набутого гшогонадизму.
Пащент отримав лiкування валiновим ефiром ган-цикловiру в дозi 450 мг двiчi на добу протягом 3 мюя-цiв поспiль до повного усунення ДНК HHV-6 iз клиин кровi за даними ПЛР. Проводилася замюна терапiя препаратом тестостерону протягом 1 року, що призвела до швидкого вщновлення лiбiдо i потенци' вже протягом перших тижшв лiкування. Через 1 рiк замюну гормо-нальну терапiю вiдмiнили у зв'язку з ознаками вщнов-лення належно!' роботи гiпоталамо-гiпофiзарноï вiсi. З приводу дефщиту мieлопероксидази фагоцитiв пащент отримував препарат рекомбiнантного гамма-штерфе-
Рисунок 13. МР-картина д'шнцефального HHV-6-енцефалту з ураженням переднього i заднього г1поф1за та проявами гпогонадизму i синдрому неадекватноïпродукцИ' антидуретичного гормона в патента з первинним дефцитом м'елопероксидази фагоцитв (власне спостереження)
M WVWVWV W V
12 3 4
Рисунок 14. Пол'морф'зм G463A (rs 2333227) гена м'елопероксидази в пацента Ш.
рону людини в дозi 1 млн МО в/м через день на тч про-тягом 6 мюящв поспiль згiдно з чинним нацюнальним протоколом надання медично! допомоги пащентам iз первинним дефiцитом мiелопероксидази фагоцилв [1, 2] iз вiдновленням активносл мiкробiцидного ферменту в кровi вже на третьому мiсяцi iмунотерапif.
Висновки. Дiенцефальнi ураження герпесвiрусно! етюлоги — тяжкi, потенцiйно небезпечнi для життя форми нейрошфекщ!, що призводять до формування низки гострих ендокринопатш, про якi мають бути на-лежним чином поiнформованi неврологи, нейрохiрур-ги, ендокринологи та спецiалiсти з штенсивно! терапi!.
Герпесвiруси майже уах видав можуть викликати ураження структур пром1жного мозку людини в рiзних ком-бiнацiях iз розвитком рiзних за тяжшстю i формою ендо-кринних порушень. Дiенцефальнi енцефалии герпесвь русно! етюлоп! можуть бути iзольованими синдромами або поеднуватися з шшими формами нейрошфекщ!, фор-муючи комбiнованi ураження. Таи ускладнення виника-ють здебтьшого в iмуноскомпрометованих пащентав, од-нак iснують повiдомлення про розвиток подабних форм нейроiнфекцi! в оаб iз нормальним iмунним статусом.
Найтиповшими е розлади водно-електролiтного балансу у зв'язку iз синдромом неадекватно! секреци анти-дiуретичного гормона та центральною формою нецукро-вого дiабетy 1снують видовi вiдмiнностi в характерi дiен-цефальних уражень при реактиваци герпесвiрусiв. Якщо HSV-1 тяше до формування тяжких уражень зi станом гiпопiту!таризму, пангiпопiту!таризму або гшоталамо-гiпофiзарно! недостатностi з формуванням центрально! форми нецукрового дiабету та полiендокринопатil, зумовлено! недостатнiстю периферичних ендокринних залоз, активнiсть яких контролюеться гiпофiзом, то при iнших герпесвiрусних шфек^х переважним е розвиток синдрому неадекватно! секреци антидiуретичного гормона у зв'язку вибiрковим залученням нейрогiпофiза або гшоталамуса i м'якшою цитопатичною дiею збудника на клiтини пром1жного мозку ЦНС.
У лкуванш дiенцефальних енцефалтв герпесвiрус-но! етiологi! застосовують противiруснi хiмiопрепарати з групи ациклiчних аналопв нуклеозидав iз врахуванням видово! чутливосл вiрусiв, заходи з корекцi! порушень водно-електролггаого балансу та замiсну гормональну терапiю для компенсацi! гiпофункцi! периферичних ендокринних залоз, що контролюються гiпофiзом. 1мунос-компрометованi пацiенти додатково потребують прове-дення заходов з усунення порушень iмунного статусу.
Дана оглядова стаття з презентацiею типового кш-нiчного випадку покликана звернути увагу медично! сптьноти до проблеми дiенцефальних енцефалiтiв гер-песвiрусно! етюлоги в Укра!ш, дiагностика яких все ще залишаеться недостатньою.
Список лператури
1. Мальцев Д.В. Ефективтсть довготривалог безперервног iмуномодулюючоi терапи за допомогою рекомбiнантного гамма-штерферону у пацieнтiв з клтчно матфестними формами дефщиту мieлопероксидази нейтрофшв. Iмунологiя та алергологiя. 2015. № 1. С. 44-53.
2. Мальцев Д.В. 3i ствавт. УтфКований клтчний протокол первинног, вторинног (спецiалiзованоi) та третинног (високоспецiалiзованоi) медичног допомоги «Дефщит мклопероксидази нейтрофшв». КлШчна iмунологiя, алергологiя, шфектологы. 2017. № 1(98). С. 44-52.
3. Мальцев Д.В., Казмiрчук В.Е., Евтушенко С.К. До питан-ня сучасног клiнiко-вiрусологiчног класифжаци герпесвiрусних нейрошфекцш. Международный неврологический журнал. 2012. № 2(48). С. 14-28.
4. Arzuaga J.A., Estirado E, Roman F. et al. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion and herpes zoster infection: 1. Report of this association in a patient suffering from AIDS. Nephron. 1994. Vol. 68(2). P. 262-264.
5. Au W.Y., Ma S.Y., Cheng V.C. et al. Disseminated zoster, hy-ponatraemia, severe abdominal pain and leukaemia relapse: recognition of a new clinical quartet after bone marrow transplantation. Br. J. Dermatol. 2003. Vol. 149(4). Р. 862-865.
6. Bassi V, Fattoruso O, Santinelli C. Localized herpes zoster infection: a rare cause of syndrome of inappropriate secretion of antidi-uretic hormone. Oxf. Med. Case Reports. 2017. Vol. 2017(11). omx065.
7. Bruyn G.A., Schelfhout L.J. Transient syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in a patient with infectious mono-nucleosis and pure red cell aplasia. Neth. J. Med. 1986. Vol. 29(5). P. 167-169.
8. Canton A., Simo R., Mesa J. Central diabetes insipidus: a complication of herpes simplex encephalitis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1996. Vol. 61(3). P. 325-326.
9. Chatterjee S.S., Ghosal S, Das S, Gowda G.S. "Mind, body, and water!" — Postherpetic polydipsia masquerading as obsessive-compulsive disorder. Indian. J. Psychiatry. 2018. Vol. 60(4). P. 504-506.
10. Csire M, Mikala G, Jako J. et al. Persistent long-term human herpesvirus 6 (HHV-6) infection in a patient with langerhans cell histiocytosis. Pathol. Oncol. Res. 2007. Vol. 13(2). P. 157-160.
11. Dhawan S.S. Herpes zoster ophthalmicus and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Am. J. Med. Sci. 2007. Vol. 333(1). P. 56-57.
12. Drakos P., Weinberger M, Delukina M. et al. Inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) preceding skin manifestations of disseminated varicella zoster virus infection post-BMT. Bone Marrow Transplant. 1993. Vol. 11(5). P. 407-408.
13. Foppiani L. SIADH with Severe Hyponatremia in an Elderly Man with Herpes Zoster Infection: A Causal or Casual Association? Intern. Med. 2018. Vol. 57(23). P. 3393-3398.
14. Fujimaki K, Mori T, Kida A. et al. Human herpesvirus 6 meningoencephalitis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Int. J. Hematol. 2006. Vol. 84(5). P. 432-437.
15. Furuta E, Yasuda M, Yoshioka K. et al. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in elderly patients with rheumatoid arthritis associated with infections: report of two cases. Intern. Med. 1996. Vol. 35(6). P. 478-481.
16. Gabriele G, Raimondi A. Probable ADH inappropriate secretion syndrome in varicella. Pediatr. Med. Chir. 1990. Vol. 12(1). P. 57-95.
17. Gea J., Torres A., Blesa R. Herpes encephalitis and inadequate secretion of antidiuretic hormone. Arch. Neurobiol. (Madr). 1986. Vol. 49(1). P. 40-45.
18. Gribetz A.R., Kasen L, Teirstein A.S. Respiratory distress, pericarditis and inappropriate antidiuretic hormone secretion in a pa-
tient with infectious mononucleosis and Gaucher's disease. Mt. Sinai. J. Med. 1980. Vol. 47(6). P. 589-591.
19. Harberts E, Yao K, Wohler J.E. et al. Human herpesvirus-6 entry into the central nervous system through the olfactory pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2011. Vol. 108(33). P. 13734-13739.
20. Hudspeth M, Brown E, Ragucci D. et al. Severe pruritus and hypothermia as the primary manifestations of human herpes virus-6 encephalitis after pediatric cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012. Vol. 47(1). P. 153-154.
21. Ickenstein G.W, Klotz J.M, Langohr H.D. Virus encephalitis with symptomatic Parkinson syndrome, diabetes insipidus and panhypopituitarism. Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1999. Vol. 67(10). P. 476-481.
22. Kageyama Y., Nakamura M, Sato A. et al. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) associated with Ramsay Hunt syndrome: report of a case and review of the literature. Jpn. J. Med. 1989. Vol. 28(2). P. 219-222.
23. Kawaguchi T, Takeuchi M, Kawajiri C. et al. Severe hyponatremia caused by syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone developed as initial manifestation of human herpesvirus-6-associated acute limbic encephalitis after unrelated bone marrow transplantation. Transpl. Infect. Dis. 2013Apr. Vol. 15(2). E. 54-57.
24. Kawamoto S, Hatanaka K, Imakita M, Tamaki T. Central diabetes insipidus in an HHV6 encephalitis patient with a posterior pituitary lesion that developed after tandem cord blood transplantation. Intern. Med. 2013. Vol. 52(10). P. 1107-1110.
25. Keuneke C, Anders H.J., Schlondorff D. Adipsic hypernatre-mia in two patients with AIDS and cytomegalovirus encephalitis. Am. J. Kidney Dis. 1999. Vol. 33(2). P. 379-382.
26. Komada H, Yamamoto M, Okubo S. et al. A case of hypothalamic panhypopituitarism with empty sella syndrome: case report and review ofthe literature. Endocr. J. 2009. Vol. 56(4). P. 585-589.
27. Kucukardali Y, Solmazgul E, Terekeci H. et al. Herpes zoster ophthalmicus and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Intern. Med. 2008. Vol. 47(5). P. 463-465.
28. Kupari M, Pelkonen R., Valtonen V. Post-encephalitic hy-pothalamic-pituitary insufficiency. Acta Endocrinol. (Copenh). 1980. Vol. 94(4). P. 433-438.
29. Kuriki A., Ishihara K, Satoh H. et al. Syndrome of inappropriate secretion of anti-diuretic hormone associated with limbic encephalitis due to herpes simplex virus infection — a case report. Rinsho Shinkeigaku. 2008. Vol. 48(3). P. 184-190.
30. Lai C.C, Huang W.C, Cheng S.N. et al. Successful treatment of refractory Langerhans cell histiocytosis by allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Pediatr. Transplant. 2008. Vol. 12(1). P. 99-104.
31. Locatelli C., Vergine G., Ciambra R. et al. Kluver Bucy syndrome and central diabetes insipidus: two uncommon complications of herpes simplex encephalitis. Pediatr. Med. Chir. 2003. Vol. 25(6). p. 442-446.
32. Madhoun Z.T., DuBois D.B., Rosenthal J. et al. Central diabetes insipidus: a complication of herpes simplex type 2 encephalitis in a patient with AIDS. Am. J. Med. 1991. Vol. 90(5). P. 658-659.
33. Mata S, Guidi S, Nozzoli C. et al. Human herpesvirus 6-associated limbic encephalitis in adult recipients of unrelated umbilical cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008. Vol. 42(10). P. 693-695.
34. Maze S.S., Klaff L.J., Yach D. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in association with herpes zoster of the chest wall. A case report. S. Afr. Med. J. 1983. Vol. 63(19). P. 735- 736.
35. McKendall R.R., Sadiq S.A., Calverley J.R. Unusual manifestations of Epstein-Barr virus encephalomyelitis. Infection. 1990. Vol. 18(1). P. 33-35.
36. Mori I., Goshima F, Ito H. et al. The vomeronasal chemo-sensory system as a route of neuroinvasion by herpes simplex virus. Virology. 2005. Vol. 334(1). P. 51-58.
37. Morinaga Y, Abe I., Minamikawa T. et al. A case of drug-induced hypersensitivity syndrome induced by salazosulfapyridine combined with SIADH caused by interstitial pneumonia. Drug. Discov. Ther. 2019. Vol. 13(4). P. 232-238.
38. Moses A.M., Thomas D.G., Canfield M.C., Collins G.H. Central diabetes insipidus due to cytomegalovirus infection of the hypothalamus in a patient with acquired immunodeficiency syndrome: a clinical, pathological, and immunohistochemical case study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88(1). P. 51-54.
39. Mouallem M., Friedman E., Rubinstein E. Inappropriate antidiuretic hormone secretion with infectious mononucleosis. N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311(4). P. 262.
40. Mrad L., Moustakas A., Fuino R., Waheed W. Severe presentation of antibody-negative, postinfectious steroid-responsive encephalitis and atonic bladder after herpes simplex encephalitis. BMJ Case Rep. 2019. Vol. 12(7). pii: e230005.
41. Navarro J.F., Quereda C., Quereda C. et al. Nephrogenic diabetes insipidus and renal tubular acidosis secondary to foscarnet therapy. Am. J. Kidney Dis. 1996. Vol. 27(3). P. 431-434.
42. Ohara F, Kobayashi Y, Akabane D. et al. Abdominal pain and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion as a manifestation of visceral varicella zoster virus infection in a patient with non-Hodg-kin's lymphoma. Am. J. Hematol. 2007. Vol. 82(5). P. 416.
43. Ozisik L., Tanriover M.D., Saka E. Autoimmune Limbic Encephalitis and Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion Associated with Lamotrigine-induced Drug Rash with Eo-sinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. Intern. Med. 2016. Vol. 55(10). P. 1393-1396.
44. Rademakers R.P., Verkijk A., van Hoogenhuijz.e J., de Gra-af P. Polyradiculoneuritis and inappropriate ADHsecretion in infectious mononucleosis. Neth. J. Med. 1990. Vol. 36(5—6). P. 252-254.
45. Rollino C., Balbiano R., Caramello P., Roccatello D. The use of tolvaptan in a case of severe hyponatriemia in SIADH during meningitis. G. Ital. Nefrol. 2013. Vol. 30(6). pii:gin/30.6.8.
46. Rovit R.L., Sigler M.H. Hyponatremia with Herpes Simplex Encephalitis. Possible Relationship of Limbic Lesions and Adh Secretion. Arch. Neurol. 1964. Vol. 10. P. 595-603.
47. Sato H., Kamoi K., Saeki T. et al. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and thrombocytopenia caused by cytomegalovirus infection in a young immunocompetent woman. Intern. Med. 2004. Vol. 43(12). P. 1177-1182.
48. Scheinpflug K., Schalk E, Reschke K. et al. Diabetes insipidus due to herpes encephalitis in a patient with diffuse large cell lymphoma. A case report. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2006. Vol. 114(1). P. 31-34.
49. Seeley W.W., Marty F.M., Holmes T.M. et al. Post-transplant acute limbic encephalitis: clinical features and relationship to HHV6. Neurology. 2007. Vol. 69(2). P. 156-165.
50. Semel J.D., McNerney J.J. Jr. SIADH during disseminated Herpes varicella-zoster infections: relationship to vidarabine therapy. Am. J. Med. Sci. 1986. Vol. 291(2). P. 115-118.
51. Shimura N., Kim H., Sugimoto H. et al. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone as a complication of human herpesvirus-6 infection. Pediatr. Int. 2004. Vol. 46(4). P. 497-498.
52. Tasaka T., Matsuhashi Y, Sadhira K et al. Diabetes insipidus following HHV-6 encephalitis after cord blood transplantation in acute myeloid leukemia. Leuk. Res. 2009. Vol. 33(1). P. 202-204.
53. Toriumi N, Kobayashi R.., Yoshida M. et al. Risk factors for human herpesvirus 6 reactivation and its relationship with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion after stem cell transplantation in pediatric patients. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2014. Vol. 36(5). P. 379-383.
54. Torres A.M., Kaz.ee A.M., Simon H. et al. Central diabetes insipidus due to herpes simplex in a patient immunosuppressed by Cushing's syndrome. Endocr. Pract. 2000. Vol. 6(1). P. 26-28.
55. Vesely D.L., Mastrandrea P., Samson C. et al. Postherpes encephalitic anterior pituitary insufficiency with hypo-
thermia and hypotension. Am. J. Med. Sci. 2000. Vol. 320(4). P. 273-277.
56. Victoria N, Phan T, Agarwal K. A Systematic Review of Sodium Disorders in HHV-6 Encephalitis. Biol. Blood. Marrow. Transplant. 2020. pii: S1083-8791(20)30056-2.
57. Wang C.C., Shiang J.C, Chen J.T., Lin S.H. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone associated with localized herpes zoster ophthalmicus. J. Gen. Intern. Med. 2011. Vol. 26(2). P. 216-220.
OTpuMaHo/Received 01.02.2020 Pe^H30BaH0/Revised 08.02.2020 npMMHZTO go gpyKy/Accepted 25.02.2020 ■
Мальцев Д.В.
Институт экспериментальной и клинической медицины НМУ имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Диэнцефальные поражения головного мозга герпесвирусной этиологии у людей: обзор литературы и клинический случай (часть II)
Резюме. Данный научный обзор посвящен анализу результатов клинических исследований и сообщений о клинических случаях из наукометрических электронных баз данных рецензируемых периодических изданий PubMed и Embase и собственного архива автора, посвященных герпесвирусным поражениям диэнцефального отдела головного мозга с избирательным или комбинированным вовлечением гипоталамуса и/или гипофиза. Подробно рассмотрены вопросы этиологии и патогенеза болезни, семиотики клинических проявлений нейроинфекции в зависимости от вида вируса и механизма его проникновения в центральную нервную систему, валидированных подходов к диагностике, принципов проведения дифференциальной диагностики, механизмов формирования типичных осложнений и методов рациональной терапии. В конце статьи приведено описание типичного клинического случая в соответствии с представленной темой из собственной медицинской практики автора. В частности, речь идет о развитии диэнцефально-го энцефалита HHV-6-этиологии у пациента в возрасте 36 лет с первичным дефицитом миелопероксидазы фагоцитов (G/A 463 МРО het). Отмечалось поражение заднего гипо-
физа с картиной синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и переднего гипофиза с проявлениями центральной формы приобретенного гипогонадизма. Были проведены противовирусное лечение валганцикловиром в дозе 450 мг дважды в сутки перорально на протяжении 3 месяцев для подавления репродукции ННУ-6, заместительная терапия препаратом тестостерона в течение 1 года для устранения проявлений гипогонадизма до момента восстановления функции гипоталамо-гипофизарной оси и базисная иммунотерапия первичного дефицита миелопероксида-зы фагоцитов препаратом рекомбинантного гамма-интерферона человека в дозе 1 млн МЕ в/м через день на ночь в течение 6 месяцев подряд для восстановления активности указанного микробицидного фермента в крови в соответствии с национальным протоколом оказания медицинской помощи пациентам с дефицитом миелопероксидазы фагоцитов. Отмечалось полное выздоровление пациента без определенных остаточных явлений.
Ключевые слова: диэнцефальный энцефалит; герпесвиру-сы; дефицит миелопероксидазы; синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона; обзор
D.V. Maltsev
Institute of Experimental and Clinical Medicine at the Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Diencephalic brain lesions of herpesvirus etiology in humans: a literature review and a clinical case
Abstract. This research review focuses on the analysis of clinical trial results and case reports from scientometric electronic databases of peer-reviewed journals PubMed and Embase and the author's own archive on herpesvirus lesions of the diencephalic brain with selective or combined hypothalamus and/or hypophysis involvement. Issues of etiology and pathogenesis of the disease, semiotics of clinical manifestations of neuroinfection depending on the type of virus and mechanism of its penetration into the CNS, validated approaches to diagnosis, principles of differential diagnosis, mechanisms of formation of typical complications and methods of rational therapy are considered in detail. At the end of the article, a typical clinical case is described following the presented topic from the author's own medical practice. In particular, the development of the diencephalic encephalitis of HHV-6 etiology in a 36-year-old patient with a primary deficiency of myeloperoxidase phagocytes (G/A 463 MPO het) is considered. There was a lesion of the poste-
rior pituitary with a picture of the syndrome of inadequate secretion of antidiuretic hormone and anterior pituitary with manifestations of the central form of acquired hypogonadism. Antiviral treatment with valganciclovir at a dose of 450 mg twice daily orally for 3 months to suppress the reproduction of HHV-6, substitution therapy with testosterone for 1 year to eliminate the manifestations of hypogonadism until the restoration of hypothalamic-hypophysis axis and background immunotherapy with human interferon-gamma at a dose of 1 million IU day after day IM overnight for 6 consecutive months to restore the activity of the specified microbicidal enzyme in blood according to the National protocol of medical care to patients with a myeloperoxidase deficiency of phagocytes. There was complete recovery of the patient without certain residual defects. Keywords: diencephalic encephalitis; herpesviruses; myeloperoxidase deficiency; syndrome of inadequate secretion of antidiuretic hormone; review
