CC BY
33
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ
Диагностика и лечение нарушений гемодинамики у новорожденных1*
By Т.-В., Нури Ш.
Институт плода и новорожденного, Отделение неонатологии, Детская больница Лос-Анджелеса, Отделение педиатрии, Медицинская школа Кека, Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния, США
Нарушения гемодинамики у новорожденных могут развиваться при различных клинических состояниях, включая нарушения адаптации в раннем неонатальном периоде, синдром дегидратации, врожденные пороки сердца, гемодинамически значимый открытый артериальный проток, персистирующую легочную гипертензию новорожденных, системные воспалительные заболевания, такие как сепсис, некротизирую-щий энтероколит.
Несмотря на последние достижения науки в связи с отсутствием доказательств высокого уровня в настоящее время лечение неонатального шока в значительной степени определяется клиническим опытом лечащего врача. Однако признание важности всесторонней и динамической оценки показателей гемодинамики в неонатологии растет. В литературе описано использование функциональной эхокардиографии, ближней инфракрасной спектроскопии и неинвазивной кардиометрии на основе импеданса в дополнение к обычным прикроватным методам мониторинга показателей гемодинамики, таким как измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений.
В этой обзорной статье описывается патофизиология гемодинамических нарушений у новорожденных и предлагается стратегия их коррекции на основании лучшей из имеющейся на сегодня доказательной базы.
Ключевые слова:
гипотензия, инотропный препарат, недоношенные, шок, вазопрессор
Recognition and management of neonatal hemodynamic compromise
Wu T.W, Noori S.
Fetal and Neonatal Institute, Division of Neonatology, Children's Hospital Los Angeles, Department of Pediatrics, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California, USA
Hemodynamic compromise of the neonate can occur in various clinical situations, including but not limited to maladaptation during the early transitional period, sepsis, congenital heart anomalies, hemodynamically significant patent ductus arteriosus, persistent pulmonary hypertension of the newborn, systemic inflammatory diseases such as necrotizing enterocolitis, and dehydration.
Despite the handful of advances in neonatal care through ground-breaking clinical trials, the management of neonatal shock is often dependent on the bedside clinician's experience and training without the aid of high-level evidence. However, the recognition for the importance of comprehensive and serial hemodynamic assessment is growing. There is now a wealth of literature investigating the use of functional echocardiography, nearinfrared spectroscopy, and noninvasive impedance-based cardiometry to complement common bedside hemodynamic measures such as blood pressure and heart rate measurement.
In this review article, the pathophysiology of neonatal hemodynamic compromise is outlined, and concomitant best-evidence management for hemodynamic compromise in the neonate is proposed.
Wu T.W., Noori S. Recognition and management of neonatal hemodynamic compromise.
Pediatr Neonatol. 2021; 62 Suppl 1: S22-9.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2020.12.007
Keywords:
hypotension, inotrope, preterm, shock, vasopressor
1 © Taiwan Pediatric Association, 2021.
* Статья находится в открытом доступе под лицензией CC BY-NC-ND (http://creativecommons.Org/licenses/by-nc-nd/4.0/), которая допускает ее неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии предоставления соответствующих предъявляемым требованиям указаниям об охране прав автора (авторов) и указания первого автора, источника публикации, ссылки на лицензию Creative Commons. Не разрешается использовать материал в коммерческих целях.
Функциональное состояние системы кровообращения имеет решающее значение для адекватной доставки кислорода и питательных веществ с целью удовлетворения региональных метаболических потребностей, удаления углекислого газа и продуктов метаболизма из тканей.
Длительная гипоперфузия или ишемия ткани может привести к митохондриальной дисфункции, энергетической недостаточности и в конечном итоге к гибели клеток и отказу органа. У недоношенных детей гипотензия связана с такими осложнениями, как внутрижелудочковое кровоизлияние, повреждение белого вещества головного мозга и мозжечка, неблагоприятные исходы развития нервной системы [1].
Гипотония может привести к гипоперфузии головного мозга. Хотя лечение гипотензии может улучшить церебральный кровоток (ЦК), необходимо учитывать тот факт, что у критически больных и недоношенных новорожденных с гипотензией обычно нарушена ауторегуляция ЦК и неправильный выбор или титрование вазопрессора/ино-тропа может усилить реперфузионное повреждение. Кроме того, лежащая в основе патология, приводящая к гипотонии, может оказывать прямое негативное влияние на мозг. Поскольку гипотензия обычно подлежит лечению, а данные рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) с группой, не получавшей лечения, отсутствуют, степень индивидуального вклада гипотонии, несоответствующего лечения и лежащей в основе этиологии гипотонии в наблюдаемое повреждение головного мозга неизвестна.
Учитывая небольшое количество РКИ или законченных систематических обзоров по ведению неонатальной гипотензии, стратегии восстановления адекватной функции кровообращения путем выявления лежащей в основе патофизиологии и соответствующей поддержки сердечно-сосудистой функции кажутся разумными. Таким образом, в этой обзорной статье будут рассмотрены детерминанты нормального функционального состояния системы кровообращения, патофизиологические основы нарушений неонатальной гемодинамики и предложен патофизиологически обоснованный подход к их лечению.
Определение и частота развития гипотензии у новорожденных
Несмотря на отсутствие единого мнения о нормальном диапазоне показателей артериального давления (АД) у недоношенных детей, признано, что АД увеличивается с возрастанием гестационного возраста, массы тела при рождении и постнатального возраста [2].
Согласно классическому определению, гипотония - это аномально низкое АД, ниже определенного процентиля для данного гестационного возраста или массы тела при рождении. Более функциональное и теоретическое определение гипотензии основано на кривой ауторегуляции кровотока головного мозга. На нижнем конце кривой или ниже плато ауторегуляции ЦК уменьшается с понижением АД, что также известно как пассивное давление ЦК. Ограниченные данные позволяют предположить, что среднее АД на уровне
28-30 мм рт.ст. является критическим нижним пределом, при котором пассивное давление ЦК возникает у недоношенных детей в транзиторном периоде [3].
К сожалению, мало что известно об уровне АД, ниже которого нарушается функция органа или происходит повреждение тканей. В частности, пороговые значения, вероятно, различаются для разных пациентов и даже для одного и того же пациента в разных клинических условиях.
Многие неонатологи определяют нижний предел нормального среднего АД в мм рт.ст. как эквивалент гестационного возраста ребенка в неделях [4]. Определение предела среднего АД на основе срока гестации, вероятно, преобладает среди неонатологов ввиду его практичности и удобства. Интересно, что недавнее популяционное исследование (EPIPAGE 2) показало: у тех, кто получал лечение по поводу артериальной гипотонии, определяемой как среднее АД ниже гестационного возраста в неделях, были лучшие краткосрочные результаты - более низкая частота некротического энтероколита и тяжелой внутримозговой патологии по сравнению с когортой с артериальной гипотонией, которая не получала лечения [5].
Без четкого определения неонатальной гипотензии ее истинная частота неясна. Возможно, мы могли бы оценить частоту этого клинического состояния, изучив частоту использования вазопрессоров и инотропов в отделениях интенсивной терапии новорожденных. Основываясь на данных из 6 отделений регионального обсервационного исследования, частота использования вазопрессоров и инотропов в течение первых 24 ч колебалась от 4 до 39% у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении [6].
В 34 больницах, проанализировавших национальную базу данных об использовании ресурсов, частота использования дофамина или добутамина у недоношенных детей или новорожденных с низкой массой тела составила 4,4-38% [7]. В проспективном обсервационном исследовании, проведенном в рамках исследовательской сети, 55% новорожденных, родившихся на сроке от 23 до 26 6/7 нед гестации, получали антигипотензивную терапию. Результаты этих исследований показывают, что порог начала лечения сильно различается в зависимости от отделения и подходов конкретного врача.
Гидродинамика и артериальное давление
С помощью закона Ома о связи электричества и гидродинамике мы можем лучше понять взаимосвязь между АД и кровотоком:
АР (Давление) = 0 (поток) х Я (сопротивление).
Применительно к сердечно-сосудистой физиологии:
Среднее АД - Давление в правом предсердии = Сердечный выброс (СВ) х Системное сосудистое сопротивление (ССС).
Основываясь на приведенном выше уравнении, мы можем лучше понять, что АД является зависимой гемодинамической переменной. Две основные детерминанты артериального
давления: СВ и ССС - в отделениях интенсивной терапии новорожденных не измеряются ни рутинно, ни постоянно. Этот недостаток традиционной гемодинамической оценки приводит к тому, что нарушение кровообращения или шок могут существовать (и быть субклиническими или компенсированными) несмотря на «нормальное» АД.
Одна переменная может компенсировать дефицит другой и привести к нормальному АД. Действительно, корреляция между СВ и АД плохая (г=0,38), особенно у недоношенных детей в транзиторный период [9].
Как уже упоминалось, нижний предел «нормального» АД может варьировать у разных пациентов и даже у одного и того же пациента под воздействием различных патологических состояний. Несмотря на эти ограничения мониторинг АД дает нам ценную информацию о гемодинамическом статусе пациента. За неимением других ориентиров низкое среднее АД может использоваться как маркер недостаточности функции кровообращения. Низкое систолическое и диастолическое АД свидетельствует о низком СВ и ССС соответственно.
Сердечный выброс
СВ, описываемый как объем крови, выбрасываемый из левого желудочка в течение определенного периода времени (мл/мин), является важным гемодинамическим параметром, который обычно не измеряется и не контролируется в отделениях интенсивной терапии новорожденных. Для практических целей нормальный СВ составляет примерно 150-300 мл/кг в минуту.
Неинвазивное прикроватное измерение СВ и его динамики возможно с помощью эхокардиографии и импедансной кардиометрии [10].
СВ - это произведение ударного объема (УО) на частоту сердечных сокращений. Понимание детерминант УО (пред-нагрузка, сократимость и постнагрузка) важно для выяснения этиологии снижения СВ и проведения соответствующего лечения (рис. 1) [11].
Однако важно отметить, что «нормальные» значения СВ не обязательно означают адекватный системный кровоток. Это две разные сущности, особенно в популяции новорожденных, из-за физиологических шунтов. Например, у новорожденных с аортолегочными шунтами, такими как открытый артериальный проток или аортальная регургитация, СВ будет переоценивать системный кровоток, поскольку выброшенная из левого желудочка кровь возвращается в малый круг кровообращения или в левый желудочек соответственно.
Теперь сосредоточимся на детерминантах СВ и ССС и их соответствующих нарушениях, которые могут привести к нарушению гемодинамики (рис. 2), а также на лечении, основанном на патофизиологии. Эхокардиографические параметры, которые могут помочь клиницисту точно определить нарушенные детерминанты СВ или ССС, выходят за рамки этого обзора.
Преднагрузка
Преднагрузку лучше всего описывать как степень растяжения волокон сердечной мышцы до того, как произой-
дет сокращение миокарда. Основываясь на описании отношения длины к напряжению по закону Франка-Старлинга, оптимальное растяжение мышечных волокон увеличивает количество актин-миозиновых поперечных мостиков и улучшает УО. Миофибриллы миокарда желудочков перед сокращением растягиваются за счет объема и давления растяжения. Факторы, влияющие на преднагрузку, включают, помимо прочего, объем крови, венозный возврат, внутри-грудное давление, а также систолическую и диастолическую функции сердца. У недоношенных новорожденных в ранний транзиторный период быстрое пережатие пуповины может уменьшить венозный возврат, уменьшить преднагрузку желудочков и снизить СВ [12]. Экстракардиальные эффекты от повышенного внутригрудного давления вследствие высокого среднего давления в дыхательных путях при искусственной вентиляции легких (ИВЛ), напряженного пневмоторакса или тампонады перикарда также могут препятствовать венозному возврату. Абсолютная гиповолемия в результате острой кровопотери и увеличения желудочно-кишечных или почечных потерь относятся к менее частым причинам снижения преднагрузки у новорожденных. Наконец, сердечные миопатии с формированием небольшой полости желудочка, например у новорожденных с гипертрофической кардио-миопатией от матерей с сахарным диабетом, могут иметь диастолическую дисфункцию и снижение наполнения сердца.
Лечение низкой преднагрузки
В ситуациях, когда неадекватная преднагрузка или наполнение желудочков подозревается клинически или предполагается на основании эхокардиографических данных в виде небольшой полости желудочка или уменьшения внутреннего диаметра левого желудочка в конце диастолы, необходимо
Рис. 1. Патофизиология нарушения кровообращения. Понимая лежащую в основе патофизиологию, мы можем индивидуализировать подход к лечению. Нам необходимо определить, чем вызвано нарушение кровообращения: нарушением регуляции сосудистого тонуса или недостаточным сердечным выбросом. Если сердечный выброс нарушен, это связано с проблемами с ритмом, преднагрузкой, сократимостью или постнагрузкой
Вазодилатация
■ Септический шок
■ Системные воспалительные заболевания (например, НЭК)
■ Резистентная к вазопрессорам гипотония
Высокая постнагрузка
- Нарушения процесса адаптации после рождения
- Дилатационная кардиомиопатия
Сердечно-сосудистая недостаточность
Гиповолемия
- Острая кровопотеря
- Снижение плацентарной трансфузии
- Отрыв пуповины
- Кефалогематома
- Неощутимая потеря жидкости
- Полиурия
- Дисфункция правого желудочка
Плохая сократимость
■ Нарушения процесса адаптации после рождения
■ Асфиксия
■ Перинатальная депрессия
■ Септический шок (поздняя стадия)
■ Дилатационная кардиомиопатия
■ Некомпактный левый желудочек
Шунт и аритмия
- Открытый артериальный проток
- Артериовенозная мальформация
- Наджелудочковая тахикардия
Диастолическая дисфункция
- Незрелый миокард
- Напряженный пневмоторакс
- Тампонада сердца
- Гипертрофическая кардиомиопатия (например, новорожденный от матери с сахарным диабетом)
Рис. 2. Причины сердечно-сосудистой недостаточности у новорожденных. Изучение анамнеза, физикальное обследование и диагностические тесты могут определить первичные патофизиологические изменения, лежащие в основе, и классифицировать причину сердечно-сосудистых нарушений у отдельного пациента, что может подобрать соответствующую стратегию лечения
соответствующим образом лечить описанные выше факторы, препятствующие венозному возврату. Эхокардиографиче-ские маркеры гиповолемии у новорожденных изучены недостаточно. Следует разумно подходить к болюсному введению жидкости. Как правило, болюс жидкости 10-20 мл/кг переносится хорошо. Однако, когда есть доказательства плохой сократимости миокарда и дилатации желудочков, быстрое болюсное введение жидкости может ухудшить функцию миокарда и клиническое состояние.
Выбор замещающего раствора тоже важен. В табл. 1 сравниваются содержание электролитов, рН и осмолярность различных замещающих растворов. При наличии клинических показаний свежезамороженная плазма (при коагулопа-тии), эритроциты (при анемии) или 5% альбумин (при значительной гипоальбуминемии) могут устранить специфический дефицит и одновременно восполнить объем. Хотя кристаллоиды недостаточно изучены у новорожденных, они предпочтительнее коллоидов [13, 14].
Наиболее часто используемым кристаллоидом является физиологический раствор (0,9% МаС1) [15]. Высокое содержание хлоридов в физиологическом растворе (см. табл. 1)
может привести к гиперхлоремическому ацидозу, поэтому следует тщательно контролировать кислотно-щелочной статус, когда болюс жидкости превышает 20-30 мл/кг.
Раствор Рингер лактат имеет более низкое содержание хлоридов, но его применение в популяции новорожденных изучено недостаточно. Сходство между Плазма-Лит А и плазмой с точки зрения содержания электролитов, рН и осмо-лярности делает этот раствор привлекательным, однако нет опубликованных исследований о использовании плазмо-подобного изотонического раствора в виде болюса у новорожденных. Недавнее РКИ Плазма-Лита А по сравнению с умеренно гипотоническим раствором в качестве поддерживающей/замещающей жидкости у тяжело больных детей (от 6 мес до 12 лет) показало, что в группе Плазма-Лита А риск развития электролитных нарушений был в 6,7 раза выше [16]. У взрослых раствор Рингера лактата улучшает исход при септическом шоке. Недавний вторичный анализ кластерного рандомизированного исследования сбалансированных кристаллоидов (либо Рингер лактат, либо Плазма-Лит А) по сравнению с физиологическим раствором показал более низкую 30-дневную внутрибольничную смертность
Таблица 1. Содержание электролитов, pH и осмолярность в различных замещающих растворах
Тип раствора
< < <
> > >
< < <
+га 1 . - £
z £ + 2 о £
га о
ш J
С
<
н < > о. к < > о
га < о .а S
£ а о S X S с т с о с о
< S о. О £ S
Плазма-Лит А 140 5 98 1,5 27 23 - 7,4 294
0.9% NaCl 154 - 154 - - - - - 5,5 308
Рингера лактат 130 4 110 1,5 28 6,2 275
5% альбумин* 145±15 <2 - - - - - - 6,4-7,4 -
Примечание. Плазма-Лит А (Baxter); 0,9% NaCl (Baxter); Рингера лактат (B. Braun Medical Inc.); 5% альбумин (флексбумин 5%, Takeda Pharmaceutical Company); * - нет данных об осмолярности или содержании электролитов, кроме натрия и калия.
в группе сбалансированных кристаллоидов у взрослых в критическом состоянии с сепсисом [17]. Кроме введения кристаллоидов и коллоидов, вазопрессоры могут увеличить преднагрузку за счет повышения тонуса венозных сосудов. По аналогичному механизму лекарственные препараты или физиологические изменения, снижающие сопротивление легочных сосудов у пациентов с тяжелой легочной гипертен-зией, улучшают преднагрузку левого желудочка.
Сократимость
Сократимость, или сердечная инотропия, - это изометрическая мера внутренней сократительной силы в виде укорочения миокардиальных волокон. Однако физиологически как преднагрузка, так и постнагрузка влияют на сократимость, и сердечную функцию можно полностью оценить в клинических условиях с использованием стандартной эхокардиографии. Незрелость сердечно-сосудистой системы, проявляющаяся повышенным содержанием воды в миокарде, снижением запасов кальция в миокарде из-за отсутствия саркоплазматического ретикулума, меньшим количеством сократительных элементов и относительной недостаточностью надпочечников, предрасполагает недоношенных и доношенных детей к дисфункции миокарда. Новорожденные, перенесшие перинатальную асфиксию, также относятся к группе высокого риска повреждения миокарда и преходящей сердечной дисфункции, требующей инотроп-ной поддержки [18]. В ретроспективном когортном исследовании 62% новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией нуждались в инотропной поддержке в течение более 24 ч для лечения гипотонии [19]. Соответственно, рекомендуется провести эхокардиографическое исследование у новорожденных, рожденных с низкой оценкой по шкале Апгар и/или указанием в анамнезе на перинатальную гипоксию [20].
Лечение плохой сократимости
Некоторые фармакологические агенты обладают ино-тропными свойствами (табл. 2), у новорожденных наиболее часто используют дофамин, добутамин и адреналин [21]. В метаанализе, сравнивающем эффекты дофамина и добу-
тамина у недоношенных детей, дофамин был более эффективен в лечении системной гипотензии, тогда как добутамин улучшал СВ и кровоток в ВПВ [22] без каких-либо различий в исходах, таких как внутрижелудочковое кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция или смерть.
Различное влияние на АД и системный кровоток, вероятно, является вторичным по отношению к вазопрессор-ному свойству дофамина (повышение тонуса сосудов через а-адренорецепторы) в отличие от возможного вазоди-лататорного свойства добутамина (действующего как на а-адренергические, так и на р-адренергические рецепторы) и разница в инотропной активности (добутамин > дофамин) (табл. 3) [23]. Следовательно, при наличии систолической дисфункции миокарда без вазодилатации добутамин может быть предпочтительнее [24]. Однако, когда систолическая дисфункция миокарда и периферическая вазодилатация присутствуют одновременно, например у подгруппы пациентов с септическим шоком, предпочтительны дофамин или адреналин, имеющие как инотропные, так и вазопрессивные эффекты (см. раздел «Лечение низкого системного сосудистого сопротивления»).
Постнагрузка
Постнагрузка - это сила, которую волокна миокарда преодолевают перед выбросом крови из желудочков во время систолы. Эта нагрузка количественно определяется как напряжение стенки левого желудочка и подчиняется закону Лапласа (Р = Толщина х Напряжение / Радиус), который описывает соотношение давления, радиуса и напряжения внутри сферы. Применение этого закона и преобразование уравнения для получения напряжения стенки приводит к следующему:
Напряжение стенки а давление х радиус / толщина стенки.
Следовательно, постнагрузка увеличивается с более высоким желудочковым давлением, большим радиусом и более тонкой стенкой желудочка. Например, при дилата-ционной кардиомиопатии желудочки расширены с тонкими
Таблица 2. Оценка стимулирующего воздействия на сердечно-сосудистые рецепторы инотропов, лузитропов и вазопрессоров
| Адренергические, дофаминергические и вазопрессиновые рецепторы |
«i/«2 02 «1 Р1/Р2 DA1/DA2 Via
сосудистые сосудистые сердечные сердечные сосудистые/сердечные сосудистые
Фенилэфрин ++++ 0 + 0 0 0
Норадреналин ++++ +/0 ++ ++++ 0 0
Адреналин ++++ ++ ++ ++++ 0 0
Допамин ++++ ++ ++ +++ ++++ 0
Добутамин +/0 ++ ++ ++++ 0 0
Изопреналин 0 +++ +++ ++++ 0 0
Вазопрессин 0 0 0 0 0 ++++
Ингибиторы PDE-III 0 0 0 0 0 0
Ингибиторы PDE-V 0 0 0 0 0 0
Примечание. Амринон и милринон - ингибиторы PDE-III, применяемые у новорожденных; силденафил - ингибитор PDE-V, применяемый у новорожденных; Via - рецептор вазопрессина, экспрессирующийся в сосудистой сети; а/а2 и Р/Р2 - подтипы а-и p-адренорецепторов; DA - дофамин; DOB - добутамин; PDE - фермент фосфодиэстераза.
Таблица 3. Механизмы действия энантиомеров и метаболитов добутамина
Энантиомеры, метаболиты Фармакологическая активность Сердце Сосуды
агонист антагонист сила частота тонус
(-) Добутамин «1 т 4 т
(+) Добутамин Рх/Р2 а 1
(+) 3-0-метил-добутамин а1 4 1
(±) Добутамин а/Р/Р, |Н 11 1 0/1
Примечание. Показаны стимулирующие и ингибирующие в отношении адренергических рецепторов эффекты левого (-) и правого (+) вращающихся энантиомеров добутамина и его основного метаболита [(1)-3-0-метил-добутамина]. Форма добутамина, используемая в клинической практике, обозначается как (±) добутамин. Относительный эффект обозначен количеством символов. а1/а2 и Р/Р2, подтипы а- и в-адренорецепторов; 0 - соответственно увеличение, уменьшение или отсутствие влияния на функцию миокарда или тонус сосудов.
стенками (увеличение радиуса, снижение толщины стенки) и, следовательно, подвергаются высокой постнагрузке/ напряжению стенки.
Точно так же высокая постнагрузка может иметь клиническое значение у новорожденных, родившихся после тяжелой хронической анемии и признаков водянки плода. Расширенные желудочки вследствие застойной сердечной недостаточности у этих пациентов делают их особо чувствительными к введению объема. Таким образом, коррекция анемии будет лучше переноситься с помощью изо-волюметрического обменного переливания крови, когда одновременно происходит забор крови и переливание эритроцитов.
Другой клинический сценарий, при котором высокая постнагрузка может привести к нарушению кровообращения -это дезадаптация миокарда в раннем постнатальном транзи-торном периоде. Хотя эта ситуация не вполне типична [25], в подгруппе недоношенных детей с экстремально низкой массой тела миокард может демонстрировать неспособность адаптироваться к увеличению постнагрузки после прекращения плацентарного кровообращения с низким сопротивлением и в результате может возникнуть низкий системный кровоток [26]. Наконец, высокая постнагрузка правого желудочка, например в случаях с повышенным сопротивлением легочных сосудов, может привести к системной гипо-перфузии через межжелудочковую взаимозависимость, как обсуждалось ранее. Важно отметить, что ССС не является синонимом постнагрузки. Из приведенного выше уравнения следует, что ССС является одним из определяющих факторов АД и влияет на давление в полости левого желудочка. Другие определяющие факторы, такие как радиус и толщина стенки, в равной степени важны (см. более подробные пояснения о ССС ниже).
Лечение высокой постнагрузки
Лечение недостаточности кровообращения из-за высокой постнагрузки зависит от основной причины высокой постнагрузки. Обсуждение лечения дилатационной кардио-миопатии (например, диуретиков и ингибиторов ангиотен-зин-превращающего фермента) и повышенного легочного сосудистого сопротивления (например, инсуффляции оксида азота и использования силденафила) выходит за рамки этого обзора. Мы сосредоточимся на лечении постнаталь-ной дезадаптации миокарда к повышенной постнагрузке.
Были протестированы 2 подхода: первый был направлен на улучшение лузитропии и снижение постнагрузки, а второй -на улучшение сократительной способности.
Лузитропы - это лекарства, которые увеличивают скорость расслабления миокарда. Милринон обладает лузитроп-ным свойством и, по крайней мере у более зрелых младенцев, также увеличивает сократимость миокарда. Кроме того, милринон может вызывать расширение сосудов. Этот уникальный фармакодинамический профиль делает милринон хорошим кандидатом для лечения послеродовой дезадаптации миокарда. Однако РКИ, в котором сравнивали эффекты милринона и плацебо в предотвращении низкого кровотока в верхней полой вене (ВПВ) у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела, не выявило положительных эффектов [27]. Точно так же ни дофамин, ни добутамин не были эффективны в увеличении кровотока ВПВ у недоношенных новорожденных с низким потоком ВПВ в РКИ, хотя добутамин вызывал большее увеличение системного кровотока [28]. В более позднем РКИ добутамина по сравнению с плацебо не было никакой разницы в достижении нормального потока в ВПВ (>41 мл/кг в минуту) [29].
Хотя исследователи тщательно отбирали пациентов с низким потоком ВПВ и титровали добутамин до желаемого эффекта, у исследования были некоторые ограничения. Авторы предположили, что низкую сократимость вызывает низкий поток в ВПВ, следовательно, для лечения был выбран добутамин. К сожалению, сократимость миокарда, объемный статус и ССС не были оценены, а следовательно, отсутствие ответа на добутамин может быть связано с гетерогенными причинами низкого кровотока в ВПВ в исследуемой популяции.
Системное сосудистое сопротивление
Сосудистая система в целом и артериолы в частности создают сопротивление потоку. С помощью гормональных, нейрональных и местных факторов сосудистый тонус арте-риол модулируется для регулирования кровотока в различных тканях. Эти изменения тонуса артериолярных сосудов определяют ССС.
ССС невозможно измерить, но, зная СВ и АД, его можно вычислить, применив закон Ома: ССС = (среднее АД - давление в правом предсердии) / СВ. Кроме того, оценка периферической микроциркуляции с помощью более комплекс-
ных технологий гемодинамического мониторинга, таких как спектроскопия в ближнем инфракрасном или видимом свете и лазерная тканевая допплерография, тоже может пролить свет на состояние ССС.
ССС - это мера сопротивления во всей системе кровообращения, которая является кульминацией различной степени сосудистого тонуса в разных органах. Когда системный кровоток низкий, избирательное сужение сосудов в не жизненно важных органах обеспечивает преимущественный приток крови к жизненно важным органам, таким как мозг, надпочечники и сердце. Общее увеличение ССС может быть адекватным для поддержания перфузионного давления в органе, несмотря на сниженный уровень СВ. Компенсированный шок можно не замечать клинически, поскольку АД остается в воспринимаемом нормальном диапазоне. Низкое ССС вследствие периферической вазодилатации является основной причиной гипотензии и нарушения кровообращения у новорожденных. Септический шок чаще всего проявляется как вазодилататорный шок в неонатальном периоде [30, 31]. Распространенность дисфункции миокарда при неонатальном септическом шоке неизвестна. У детей старшего возраста ~50% пациентов с сепсисом и 75% пациентов с жидкостно- и прессор-резистентным септическим шоком имеют некоторую степень систолической и/или диастоли-ческой дисфункции миокарда [32, 33]. Системные воспалительные заболевания, такие как некротический энтероколит, часто связаны с нарушением регуляции тонуса периферических сосудов; поэтому низкий ССС всегда следует рассматривать как патофизиологию нарушения кровообращения в подобных условиях.
Лечение низкого системного сосудистого сопротивления
Вазопрессоры считаются препаратами выбора для поддержки функции кровообращения, когда периферическая вазодилатация является единственной лежащей в основе патофизиологии нарушения кровообращения в дополнение к лечению основной патологии, вызывающей вазодилата-цию.
Вазопрессор - это синтетическое или эндогенное вещество, которое действует на различные рецепторы (например, на а-адренорецепторы и Vla) гладкомышечных клеток сосудов, инициируя каскад событий, ведущих к повышению уровня внутриклеточного кальция, в свою очередь повышая тонус сосудов.
Наиболее часто используемые в отделении интенсивной терапии препараты (дофамин и адреналин) обладают как вазопрессорными, так и инотропными свойствами, хотя и в разной степени. Дофамин оказывает вазопрессорное действие в низких и средних дозах, а мягкий инотропный эффект в средних и высоких дозах [34]. Доказано, что допа-мин улучшает АД у новорожденных с гипотензией.
Адреналин в низких дозах (<0,1 мкг/кг в минуту) в первую очередь является инотропом. С увеличением дозы сосудистые а1-рецепторы прогрессивно стимулируются, и адреналин становится сильнодействующим сосудосуживающим средством. Сильный вазопрессорный эффект адреналина является одной из причин того, что он редко используется в качестве терапии первой линии при гипотонии из-за чрез-
мерной вазоконстрикции. Другие проблемы - временное повышение уровня лактата в сыворотке и гипергликемия за счет стимуляции его р-рецепторов в печени, мышцах и в поджелудочной железе [35].
Действительно, повышение уровня лактата бывает сложно отличить от последствий чрезмерной вазоконстрик-ции. Однако при тщательном титровании и дофамин, и адреналин могут улучшить АД и увеличить ЦК у недоношенных детей с гипотензией [36]. Аналогичным образом оба препарата, по-видимому, сопоставимы при лечении септического шока у новорожденных [37].
Норэпинефрин обладает как вазопрессорными, так и инотропными свойствами, но считается, что он обладает более сильным вазопрессорным действием, чем адреналин. Хотя норадреналин является препаратом выбора для лечения септического шока у взрослых, он недостаточно изучен у новорожденных [38]. Ретроспективное исследование показало улучшение АД, диуреза и потребности в кислороде через 8 ч после начала лечения норадреналином в группе недоношенных детей с септическим шоком и гипотонией, не реагирующими на стандартную терапию, включая дофамин и адреналин [39]. Однако другое ретроспективное исследование у недоношенных детей с сердечно-сосудистой недостаточностью, не реагирующих на инотропы, не показало улучшения рН, уровня лактата или диуреза после начала введения норадреналина, несмотря на улучшение АД [40]. Кроме того, почти половина из 48 пациентов, участвовавших в исследовании, умерли.
Вазопрессин - вазопрессор, не обладающий инотропным действием. Он оказывает системное сосудистое действие через рецептор Vla. В физиологических дозах вазопрессин минимально влияет на системный тонус сосудов, но в фармакологических дозах он достаточно эффективен. Лекарство также действует на легочную сосудистую сеть и вызывает расширение сосудов легких у взрослых. Имеются ограниченные данные о его применении у новорожденных. Пилотное РКИ с участием новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении и гипотонией показало, что вазопрессин сравним с дофамином в улучшении показателей АД [41]. В группе вазопрессина было меньше эпизодов тахикардии и не было других значительных побочных эффектов. Поскольку у новорожденных с гипотензией могут быть разные причины нарушения кровообращения, помимо вазодилатации, использование вазопрессина в качестве терапии первой линии без оценки основной этиологии не рекомендуется. Тем не менее вазопрессин может быть рассмотрен для отдельных групп пациентов, имеющих, например, вазодилататорный септический шок, рефрактерную гипотензию с легочной гипертен-зией и гипертрофическую кардиомиопатию, не реагирующую на объемную нагрузку [42, 43].
Кортикостероиды эффективны при лечении гипотонии, но из-за своих побочных эффектов они не рекомендуются в качестве терапии первой линии. Тем не менее низкие дозы гидрокортизона могут применяться в случае рефрактерной гипотензии. Исчерпывающий обзор кортикостероидов для лечения недостаточности кровообращения выходит за рамки данной статьи, читателям предлагается самостоятельно ознакомиться с недавним обзором по этой теме [44].
Заключение
В наших знаниях о ранней диагностике и лечении сердечно-сосудистой недостаточности у новорожденных, особенно недоношенных, имеются значительные пробелы. Из-за проблем, связанных с проведением РКИ, лечение гипотонии и нарушения кровообращения остается спорным. АД - ценный, но несовершенный показатель оценки функции сердечно-сосудистой системы. АД следует контролировать и интерпретировать вместе с другими показателями функции кровообращения. Прицельная эхокардиография и другие технологии мониторинга, такие как спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне, могут предоставить ценную информацию для терапии сердечно-сосудистой недостаточности.
Гемодинамическая терапия тяжелобольных новорожденных требует знания фундаментальной физиологии, гемодинамики, фармакокинетики и фармакодинамики сердечно-сосудистых препаратов. Анамнез и физикальный осмотр могут указать на вероятную патофизиологию нарушения кровообращения и помочь в выборе подходящего лечения. Прицельная эхокардиография может использоваться для подтверждения или опровержения предполагаемой основной патофизиологии, выбора лекарства с наилучшим профилем для данного состояния и отслеживания реакции на лечение в динамике.
Финансирование. Работа не имела финансовой поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Нури Шахаб (Shahab Noori) - RDCS, отделение неонатологии Детской больницы Лос-Анджелеса, отделение неонатологии, Лос-Анджелес, Калифорния, США Е-таН: snoori@chLa.usc.edu
ДИТЕРАТУРА/РЕГЕРЕ1ЧСЕБ
1. Noori S., Seri I. Evidence-based versus pathophysiology-based approach to diagnosis and treatment of neonatal cardiovascular compromise. Semin Fetal Neonatal Med. 2015; 20: 238-45.
2. Nuntnarumit P., Yang W., Bada-Ellzey H.S. Blood pressure measurements in the newborn. Clin Perinatol. 1999; 26: 981-96.
3. Munro M.J., Walker A.M., Barfield C.P. Hypotensive extremely low birth weight infants have reduced cerebral blood flow. Pediatrics. 2004; 114: 1591-6.
4. Stranak Z., Semberova J., Barrington K., O'Donnell C., Marlow N., Naulaers G., et al. International survey on diagnosis and management of hypotension in extremely preterm babies. Eur J Pediatr. 2014; 173: 793-8.
5. Durrmeyer X., Marchand-Martin L., Porcher R., Gascoin G., Roze J.C., Storme L., et al. Abstention or intervention for isolated hypotension in the first 3 days of life in extremely preterm infants: association with short-term outcomes in the EPIPAGE 2 cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2017; 102: 490-6.
6. Al-Aweel I., Pursley D.M., Rubin L.P., Shah B., Weisberger S., Richardson D.K. Variations in prevalence of hypotension, hypertension, and vasopressor use in NICUs. J Perinatol. 2001; 21: 272-8.
7. Lasky T., Greenspan J., Ernst F.R., Gonzalez L. Dopamine and dobu-tamine use in preterm or low birth weight neonates in the premier 2008 database. Clin Ther. 2011; 33: 2082-8.
8. Batton B., Li L., Newman N.S., Das A., Watterberg K.L., Yoder B.A., et al. Use of antihypotensive therapies in extremely preterm infants. Pediatrics. 2013; 131: e1865-73.
9. Kluckow M., Evans N. Relationship between blood pressure and cardiac output in preterm infants requiring mechanical ventilation. J Pediatr. 1996; 129: 506-12.
10. Hsu K.H., Wu T.W., Wu I.H., Lai M.Y., Hsu S.Y., Huang H.W., et al. Electrical cardiometry to monitor cardiac output in preterm infants with patent ductus arteriosus: a comparison with echocardiography. Neonatology. 2017; 112: 231-7.
11. Noori S., Seri I. Neonatal blood pressure support: the use of inotropes, lusitropes, and other vasopressor agents. Clin Perinatol. 2012; 39: 221-38.
12. Wu T.W., Azhibekov T., Seri I. Transitional hemodynamics in preterm neonates: clinical relevance. Pediatr Neonatol. 2016; 57: 7-18.
13. Oca M.J., Nelson M., Donn S.M. Randomized trial of normal saline versus 5% albumin for the treatment of neonatal hypotension. J Perinatol. 2003; 23: 473-6.
14. Lynch S.K., Mullett M.D., Graeber J.E., Polak M.J. A comparison of albumin-bolus therapy versus normal saline-bolus therapy for hypotension in neonates. J Perinatol. 2008; 28: 29-33.
15. Keir A.K., Karam O., Hodyl N., Stark M.J., Liley H.G., Shah P.S., et al. International, multicentre, observational study of fluid bolus therapy in neonates. J Paediatr Child Health. 2019; 55: 632-9.
16. Lehtiranta S., Honkila M., Kallio M., Paalanne N., Peltoniemi O., Pokka T., et al. Risk of electrolyte disorders in acutely ill children receiving commercially available plasmalike isotonic fluids: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2021; 175 (1): 28-35.
17. Brown R.M., Wang L., Coston T.D., Krishnan N.I., Casey J.D., Wanderer J.P., et al. Balanced crystalloids versus saline in sepsis. A secondary analysis of the SMART clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 200: 1487-95.
18. Giesinger R.E., Bailey L.J., Deshpande P., McNamara P.J. Hypoxi-cischemic encephalopathy and therapeutic hypothermia: the hemody-namic perspective. J Pediatr. 2017; 180: 22-30.e2.
19. Shah P., Riphagen S., Beyene J., Perlman M. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: F152-5.
20. Mertens L., Seri I., Marek J., Arlettaz R., Barker P., McNamara P., et al. Targeted neonatal echocardiography in the neonatal intensive care unit: practice guidelines and recommendations for training. Writing group of the American society of echocardiography (ASE) in collaboration with the European association of echocardiography (EAE) and the association for European pediatric cardiologists (AEPC). J Am Soc Echocardiogr. 2011; 24: 1057-78.
21. Rios D.R., Moffett B.S., Kaiser J.R. Trends in pharmacotherapy for neonatal hypotension. J Pediatr. 2014; 165: 697-701.e1.
22. Subhedar N.V., Shaw N.J. Dopamine versus dobutamine for hypotensive preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 3: CD001242.
23. Noori S., Friedlich P., Seri I. Pharmacology review: The use of dobutamine in the treatment of neonatal cardiovascular compromise. Neoreviews. 2004; 5: e22-6.
24. Robel-Tillig E., Knupfer M., Pulzer F., Vogtmann C. Cardiovascular impact of dobutamine in neonates with myocardial dysfunction. Early Hum Dev. 2007; 83: 307-12.
25. Noori S., McCoy M., Anderson M.P., Ramji F., Seri I. Changes in cardiac function and cerebral blood flow in relation to peri-/intraventricular hemorrhage in extremely preterm infants. J Pediatr. 2014; 164: 264-70. e1-3.
26. Kluckow M., Evans N. Low superior vena cava flow and intraventricular haemorrhage in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000; 82: F188-94.
27. Paradisis M., Evans N., Kluckow M., Osborn D. Randomized trial of milrinone versus placebo for prevention of low systemic blood flow in very preterm infants. J Pediatr. 2009; 154: 189-95.
28. Osborn D., Evans N., Kluckow M. Randomized trial of dobutamine versus dopamine in preterm infants with low systemic blood flow. J Pediatr. 2002; 140: 183-91.
29. Bravo M.C., Lopez-Ortego P., Sanchez L., Riera J., Madero R., Cabanas F., et al. Randomized, placebo-controlled trial of dobutamine for low superior vena cava flow in infants. J Pediatr. 2015; 167: 572-578.e1-2.
30. de Waal K., Evans N. Hemodynamics in preterm infants with late-onset sepsis. J Pediatr. 2010; 156: 918-922.e1.
31. Saini S.S., Kumar P., Kumar R.M. Hemodynamic changes in preterm neonates with septic shock: a prospective observational study. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15: 443-50.
32. Raj S., Killinger J.S., Gonzalez J.A., Lopez L. Myocardial dysfunction in pediatric septic shock. J Pediatr. 2014; 164: 72-7.e2.
33. Williams F.Z., Sachdeva R., Travers C.D., Walson K.H., Hebbar K.B. Characterization of myocardial dysfunction in fluid- and catecholamine-re-fractory pediatric septic shock and its clinical significance. J Intensive Care Med. 2016; 34: 17-25.
34. Seri I. Management of hypotension and low systemic blood flow in the very low birth weight neonate during the first postnatal week. J Perinatal. 2006; 26: S8-13.
35. Valverde E., Pellicer A., Madero R., Elorza D., Quero J., Cabanas F. Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes. Pediatrics. 2006; 117: e1213-22.
36. Pellicer A., Valverde E., Elorza M.D., Madero R., Gaya F., Quero J., et al. Cardiovascular support for low birth weight infants and cerebral he-
modynamics: a randomized, blinded, clinical trial. Pediatrics. 2005; 115: 1501-12.
37. Baske K., Saini S.S., Dutta S., Sundaram V. Epinephrine versus dopamine in neonatal septic shock: a double-blind randomized controlled trial. Eur J Pediatr. 2018; 177: 1335-42.
38. Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W., Levy M.M., Antonelli M., Ferrer R., et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med. 2017; 43: 304-77.
39. Rizk M., Lapointe A., Lefebvre F., Barrington K.J. Norepinephrine infusion improves haemodynamics in the preterm infants during septic shock. Acta Paediatr. 2018; 107: 408-13.
40. Rowcliff K., de Waal K., Mohamed A.L., Chaudhari T. Noradrenaline in preterm infants with cardiovascular compromise. Eur J Pediatr. 2016; 175: 1967-73.
41. Rios D.R., Kaiser J.R. Vasopressin versus dopamine for treatment of hypotension in extremely low birth weight infants: a randomized, blinded pilot study. J Pediatr. 2015; 166: 850-5.
42. Khare C., Adhisivam B., Bhat B.V., Vaishnav D. Utility of low dose vasopressin for persistent pulmonary hypertension of newborn with catecholamine refractory shock. Indian J Pediatr. 2021; 88 (5): 450-4. DOI: https:// doi.org/10.1007/s12098-020-03519-1
43. Boyd S.M., Riley K.L., Giesinger R.E., McNamara P.J. Use of vasopressin in neonatal hypertrophic obstructive cardiomyopathy: case series. J Perinatol. 2021; 41 (1): 126-33. https://doi.org/10.1038/s41372-020-00824-7
44. Kumbhat N., Noori S. Corticosteroids for neonatal hypotension. Clin Perinatol. 2020; 47: 549-62.
