CC BY
42
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ
Коррекция нарушений гемодинамики при неонатальной энцефалопатии*
Панг Р.1 1 Институт женского здоровья, Университетский колледж Лондона, Лондон,
Минтофт Э.1, Великобритания
2 2 Отделение неонатологии, Госпиталь Университетского колледжа Лондона,
Кр°ули р. , Лондон, Великобритания
Селлвуд М.2, Митра С.1, Робертсон Н.Дж.1
Нарушения гемодинамики встречаются у 80% новорожденных с неонатальной энцефалопатией (НЭ). Нейромониторинг и раннее терапевтическое вмешательство в первые 72 ч жизни уменьшают степень повреждения головного мозга, однако не все новорожденные после терапевтической гипотермии (ТГ) имеют в равной степени положительные исходы. Оптимизация коррекции гемодинамических нарушений -один из возможных резервов улучшения исходов при НЭ. При гипоксии-ишемии нарушается связь между церебральным кровотоком и церебральным метаболизмом, что повышает уязвимость мозга новорожденного к вторичному повреждению. Гемодинамический мониторинг обычно ограничивается измерением артериального давления и выполнением функциональной эхокардиографии, которые могут не вполне корректно отражать перфузию мозга. В этом обзоре исследуется доказательная база оценки гемодинамики и коррекции гемодинамических нарушений у новорожденных с НЭ во время ТГ. Мы анализируем данные литературы, лежащие в основе систематического подхода к ребенку с НЭ, применяемого для оптимизации перфузии головного мозга и уменьшения вторичного повреждения.
Ключевые слова:
неонатальная энцефалопатия, ауторегуляция церебрального кровотока, мозговое кровообращение, сердечно-сосудистая поддерживающая терапия, терапевтическая гипотермия, спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК-спектроскопия)
Optimizing hemodynamic care in neonatal encephalopathy
Pang R.1, Mintoft A.1, 1 Institute for Women's Health, University College London, London, UK
Crowley R.2, Sellwood M.2, 2 Department of Neonatology, University College London Hospital, Mitra S.1, Robertson N.J.1 London, UK
Hemodynamic impairment occurs in up to 80% of infants with neonatal encephalopathy (NE). Not all infants benefit from therapeutic hypothermia (HT); there are some indications that the trajectory of brain injury might be modified by neurologic monitoring and early management over the first 72-h period. It is also possible that optimizing hemodynamic management may further improve outomes. The coupling between cerebral blood flow and cerebral metabolism is disrupted in NE, increasing the vulnerability of the newborn brain to secondary injury. Hemodynamic monitoring is usually limited to blood pressure and functional echocardiographic measurements, which may not accurately reflect brain perfusion. This review explores the
© 2020 Elsevier Ltd. All rights reserved.
evidence base for hemodynamic assessment and management of infants with NE while undergoing HT. We discuss the literature behind a systematic approach to a baby with NE with the aim to define best therapies to optimize brain perfusion and reduce secondary injury.
Keywords:
neonatal encephalopathy, cerebral autoregulation, cerebral blood flow, cardiovascular supportive therapies, therapeutic hypothermia, near infrared spectroscopy (NIRS)
Pang R., Mintoft A., Crowley R., Sellwood M., Mitra S., Robertson N.J. Optimizing hemodynamic care in neonatal encephalopathy. Semin Fetal Neonatal Med. 2020; 25 (5): 101139.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.siny.2020.101139
PMID: 33223016
1. Введение
Неонатальная энцефалопатия (НЭ) - одна из ведущих причин смертности и инвалидности, возникающая с частотой 1-3 на 1000 родов в Великобритании [1] и 10-25 на 1000 родов в странах Африки к югу от Сахары [2]. Концепция интенсивной церебропротективной терапии, внедренная в последние годы в неонатальных отделениях по всему миру, начинает давать положительные результаты. Совершенствование неврологической помощи новорожденным с НЭ по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) ассоциировано с уменьшением степени повреждения головного мозга, сокращением времени пребывания в стационаре и улучшением исходов новорожденных с умеренной и тяжелой НЭ [3]. Наиболее критическим периодом течения гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) (рис. 1) является 72-часовой период проведения терапевтической гипотермии (ТГ). Вполне вероятно, что степень
церебрального повреждения может быть изменена в этот период не только за счет неврологического мониторинга и ТГ, но и за счет оптимизации гемодинамики. Было описано, что гемодинамическая нестабильность возникает у 80% новорожденных, включенных в клинические испытания по гипотермии, без различий в частоте возникновения между детьми, подвергшимися охлаждению, и детьми, которым ТГ не проводили [4].
Данный обзор сфокусирован на обоснованных с точки зрения доказательной медицины методах диагностики и коррекции нарушений гемодинамики у детей с умеренной и тяжелой НЭ, вторичной по отношению к гипоксии-ишемии (ГИ) во время родов. Сердечно-сосудистые эффекты интра-натальной ГИ значительны, они проявляются снижением перфузии и сократимости миокарда, возникающим вследствие первичного инсульта, с последующим нарушением стабильности гемодинамики и перераспределением крови в поврежденные участки мозга.
Антенатальный этап
Перинатальный этап
Транспортировка
Церебропротективная интенсивная терапия в течение первых 72 ч жизни
Помощь в неонатальном периоде
Последующее наблюдение
■ Комплекс • Оптимизация мероприятий реанимационной по нейропротекции помощи у беременных новорожденным
• Нейропротекция во время первичной стабилизации новорожденных. Ранняя диагностика ГИЭ
■ Программа взаимодействия
Нейропротекция в процессе транспортировки с использованием аппаратуры с сервоконтролем
Комплекс
нейропротективных
мероприятий
включает:
■ Нейромониторинг с использованием аЭЭГ
■ Поддержание оптимальных параметров гемодинамики
> Стандартизация времени выполнения нейровизуа-лизирующих методов исследования
> Стандартизация классификации церебрального повреждения
> Мультидисципли-нарное ведение пациентов до 3,5 года с оценкой неврологического развития
> Длительное наблюдение в клинике неврологического профиля до школьного возраста
Рис. 1. Схема лечения новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ) с выделением критического 72-часового периода
аЭЭГ - амплитудно-интегрированная электроэнцефалография.
У одной трети новорожденных, рожденных в состоянии асфиксии, развивается транзиторная ишемия миокарда, иногда приводящая к инфаркту миокарда [5]. Хотя ТГ улучшила исходы у детей с умеренной и тяжелой НЭ, не у всех детей в полной мере реализуются ее положительные эффекты. Благодаря современной практике использования ТГ смертность от НЭ снизилась с 25 до 9%, а инвалидность -с 20 до примерно 16% за счет снижения частоты развития детского церебрального паралича [6]. Однако нарушения интеллекта могут наблюдаться в исходе ГИЭ даже при отсутствии церебрального паралича [7]; необходим поиск способов улучшения подобных исходов. Связь между нарушениями гемодинамики в подострой фазе НЭ и оптимизацией защиты мозга неясна. Обычно инотропы назначаются, когда у ребенка, которому проводили реанимационные мероприятия при рождении, отмечается снижение артериального давления (АД) или выявляются признаки низкого сердечного выброса (СВ).
Наша задача состоит в формировании системного подхода к ребенку с НЭ с оценкой причины гемодинамических нарушений, обеспечением индивидуализированной терапии для оптимизации перфузии мозга и уменьшения вторичного повреждения. Поскольку рутинная терапия умеренной и тяжелой НЭ включает проведение ТГ в течение 72 ч, мы обсуждаем гемодинамические эффекты охлаждения и согревания, а также способы оптимизации поддержки сердечно-сосудистой системы и перфузии мозга во время ТГ.
1.1. Патофизиология сердечно-сосудистой дисфункции при неонатальной энцефалопатии
Влияние ГИ на сердечно-сосудистую систему было подробно рассмотрено M. Popescu и соавт. (2020) [8]. Несмотря на начальные компенсаторные механизмы, обеспечивающие перераспределение кровотока к сердцу и головному мозгу, длительная ГИ в итоге приводит к ишемии миокарда. Кар-диомиоциты у новорожденных относительно адаптированы к гипоксической среде за счет гликолитического метаболизма. Тем не менее механизмы антиоксидантной защиты развиты недостаточно, что делает сердечную мышцу уязвимой к реперфузионным повреждениям. Реоксигенация и реперфузия, возникающие после эффективных реанимационных мероприятий, приводят к образованию активных форм кислорода, активирующих пути апоптоза.
Переход от внутриутробного к постнатальному кровообращению характеризуется падением сопротивления легочных сосудов, изменением направления кровотока слева направо через артериальный проток (ОАП) и овальное окно с дальнейшим закрытием фетальных шунтов. Гипоксия приводит к нарушению равновесия в пользу гиперпродукции эндотелина-1, что приводит к ингибированию син-тазы оксида азота, снижению выработки оксида азота (NO) и сужению сосудов, а впоследствии к сохранению высокого легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), в некоторых случаях - к развитию персистирующей легочной гипертен-зии новорожденных (ПЛГ). При вторичном анализе 2 исследований гипотермии [9] ПЛГ развилась у 20-22% новорожденных с НЭ и была связана со значительным увеличением
смертности. Факторы, связанные с развитием ПЛГ при НЭ, включают сопутствующую патологию легких (аспирация мекония, легочное кровотечение), тяжелый постнатальный ацидоз и сепсис.
ПЛГ развивается в результате порочного круга: повышение ЛСС, снижение легочного кровотока, снижение окси-генации и шунтирование крови справа налево через ОАП, вторичное по отношению к легочной гипертензии. Может возникнуть дисфункция как левого (ЛЖ), так и правого желудочка (ПЖ) [10]. Снижение легочной перфузии приводит к уменьшению венозного возврата по легочным венам в левое предсердие, уменьшая наполнение и выброс ЛЖ. Увеличение постнагрузки ПЖ может привести к дилатации ПЖ и его недостаточности, что еще больше ухудшит легочный кровоток, тем самым уменьшив системную и церебральную доставку кислорода.
Способность миокарда новорожденного реагировать на гемодинамические изменения во время переходной пост-натальной адаптации и после ГИ ограничена. Клеточная организация миокарда новорожденного недоразвита, миокард состоит из дезорганизованных миофибрилл с меньшим количеством сократительных компонентов по сравнению с более зрелым миокардом и субоптимальной связью возбуждения-сокращения между кардиомиоцитами. Кроме того, переход от неэффективного внутриутробного анаэробного метаболизма к более эффективному постнаталь-ному аэробному метаболизму происходит отсроченно, после периода гипоксии, что снижает сократительную способность сердца. Слаборазвитая вегетативная нервная система, даже у рожденных в срок, и надпочечниковая недостаточность, которая присутствует у больного ребенка, могут еще больше способствовать снижению способности миокарда реагировать на нарушения гемодинамики.
1.2. Оценка сердечно-сосудистого статуса и церебральной перфузии при неонатальной энцефалопатии
Церебральная перфузия зависит от градиента артериального давления (перфузионного давления) и тонуса церебральных сосудов. Церебральный кровоток (ЦК), функция и метаболизм тесно связаны: разобщение, которое происходит при ГИ, способствует повреждению головного мозга
[11]. Это усугубляется падением ЦК в первый день жизни и прогрессирующим повышением в течение последующих нескольких дней, в зависимости от степени повреждения
[12], в результате чего уязвимость головного мозга новорожденного к ишемии с последующей гиперперфузией повышается. Следовательно, возможность контролировать и оптимизировать перфузию головного мозга имеет решающее значение для предотвращения ишемического и репер-фузионного повреждения.
На практике оценка гемодинамики у новорожденных часто ограничивается измерением артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и некоторых клинических показателей (время наполнения капилляров, разница центральной/периферической температуры и диурез). Величина АД часто является основным фактором, влияющим на принятие решения о необходимости вмеша-
тельства. Однако критический порог АД для поддержания адекватной церебральной перфузии неизвестен и может изменяться в зависимости от различных состояний и заболеваний [13].
АД - это зависимая переменная, являющаяся производной двух независимых переменных, регулируемых организмом: СВ и системного сосудистого сопротивления (ОПСС). СВ определяется как произведение ударного объема (УО) и ЧСС и может быть измерен с помощью целевой неонатальной эхокардиографии (ЭхоКГ) - прикроватного инструмента для оценки состояния сердечно-сосудистой системы и уточнения необходимости терапевтических вмешательств в этой группе высокого риска [14, 15]. Величина ОПСС может быть получена на основании данных о среднем артериальном (ср. АД) и СВ, однако системный кровоток не всегда напрямую коррелирует с органоспецифическим кровотоком.
Механизм церебральной ауторегуляции поддерживает постоянство ЦК в ответ на изменения церебрального перфузионного давления, защищая мозг от повреждения. На ауторегуляцию головного мозга влияет множество патологических факторов, повышающих восприимчивость развивающегося мозга к повреждению, вторичному по отношению к изменениям системного АД [13]. Тонус церебральных сосудов в здоровом мозге поддерживается за счет баланса между вазодилатацией и вазоконстрикцией. ЦК находится в узком окне разницы давления с верхним и нижним пределом ауторегуляции (рис. 2), определяемом как зона давления, определяющая оптимальную реактивность. Переход из этой зоны в так называемые пассивные зоны приводит к зависимым от АД изменениям ЦК, возникающим, когда АД выходит за пределы ауторегуляторного диапазона. Падение АД ниже критического давления закрытия делает развивающийся мозг восприимчивым к ишемическому повреждению гипоперфузией, тогда как гипертензия может привести к повреждению гиперперфузией.
Порог церебральной ауторегуляции зависит от гестации, постнатального возраста и вазоактивных факторов [16]. У здорового новорожденного ауторегуляторная реакция ЦК тесно связана с метаболической потребностью. Хотя АД играет важную роль в обеспечении ЦК, G. Greisen сообщил, что соотношение между pCO2 и ЦК является экспоненциальным и может быть более важным, чем реактивность «давление-поток» [17]. Расширение сосудов также происходит в ответ на низкий PaO2, высокий pCO2, низкие уровни глюкозы и кальция, повышение уровня калия, повышение кислотности, ацидемию, вторичную по отношению к гиперкарбии или лактат-ацидозу, а также повышенный уровень аденозина и простаноидов [16, 17].
После тяжелой перинатальной ГИ за начальной гипоперфузией головного мозга следует предсказуемая гиперперфузия. Это повышение ЦК на 2-3-й день у новорожденных с НЭ отражает максимальную вазодилатацию в ответ на высвобождение вазоактивных факторов, оно связано с неблагоприятным исходом для нервного развития [18] даже при применении ТГ [19]. Неясно, гиперперфузия -проявление тяжести первичного инсульта или вторичная реперфузия способствует серьезному повреждению. Нет
Метаболические факторы, регулирующие сосудистый тонус:
• РаСО2
• РаО2, Са2+, глюкоза
• К+, Н+, аденозин, простаноиды
< >
Пассивная зона Зона оптимальной реактивности Плато Пассивная зона / /
........ ауторегуляциии
ф <Sy
Критическое Нижняя давление граница закрытия ауторегуляции
I
Верхняя граница ауторегуляции
Среднее АД
ВР = Со х SVR
Рис. 2. Церебральная ауторегуляция
АД - артериальное давление.
доказательств того, что агрессивное лечение артериальной гипотензии уменьшает повреждение головного мозга во время развития повреждения при НЭ.
Спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRS) дает возможность непрерывно оценивать регионарный ЦК, регионарную оксигенацию и митохондриальный окислительный метаболизм у постели больного. Она может играть важную роль в сочетании с функциональной ЭхоКГ при проведении терапевтических вмешательств при НЭ для предотвращения вторичного повреждения головного мозга. В недавно проведенной фазе II рандомизированного клинического исследования (РКИ) недоношенных новорожденных подход к лечению, основанный на NIRS, снизил среднюю продолжительность гипоксии и гипероксии на 58% [95% доверительный интервал (ДИ) 35-73%, р<0,001] по сравнению с оказанием помощи на основании клинической картины без использования NIRS [20]. Хотя аналогичные исследования у доношенных новорожденных еще не опубликованы, нарушение церебральной ауторегуляции при НЭ было продемонстрировано с помощью NIRS [11]. A. Massaro и соавт. [21] использовали индекс пассивности давления (PPI), полученный на основании разницы гемоглобина (HbD, измерение внутрисосудистой оксигенации, суррогатный маркер ЦК) и ср. АД, и показали, что новорожденные, которые умерли или развили умеренное либо тяжелое поражение головного мозга на МРТ, дольше и чаще находились в пассивной зоне церебрального давления. Нарушение реактивности давления может привести к рассогласованию ЦК и церебрального энергетического метаболизма, что приведет к дальнейшему повреждению мозга. Используя непрерывное измерение индексов реактивности на основе NIRS, можно отслеживать изменения цереброваскулярной ауто-регуляции и определять оптимальное среднее артериальное давление (ср. АД опт.) в точке наиболее сохранной ауторегу-
ляторной способности. J. HowLett и соавт., V. Burton и соавт., J. Lee и соавт. показали, что ср. АД <ср. АД опт. были связаны с повышением тяжести повреждения головного мозга на МРТ и плохими неврологическими исходами [22-24]. Ср. АД опт. в этих исследованиях варьировало от 45 до 55 мм рт.ст. Преимущество использования индекса ауторегуляции головного мозга заключается в возможности индивидуального лечения гемодинамических нарушений в режиме реального времени.
Непрерывный мониторинг с использованием церебральной оксиметрии NIRS при НЭ также может прогнозировать неврологические исходы [25]. Падение церебральной оксигенации после ГИ менее выражено у новорожденных с последующим повреждением головного мозга по сравнению с новорожденными без церебрального повреждения [26], что, вероятно, отражает гиперперфузию и нарушение утилизации кислорода в результате митохондриальной дисфункции. Исследования как в эпоху до гипотермии, так и в период использования гипотермии показали значительную разницу в оксигенации мозга после НЭ между группами с признаками повреждения мозга или без них [26, 27]. Чувствительность и специфичность церебральной оксигенации для прогнозирования неблагоприятного исхода в течение первых 10 ч ГТ составила 100 и 83% в исследовании S. Peng и соавт. [26]. P. Lemmers и соавт. выявили наивысшую прогностическую ценность через 24-30 ч жизни с чувствительностью 92% и специфичностью 64% [27].
S. Mitra и соавт. использовали метаболические (цито-хром С-оксидаза/ср. АД) и гемодинамические (HbD/ср. АД) индексы реактивности в когорте новорожденных, перенесших ТГ. Нарушенная церебральная метаболическая реактивность была связана с более высокой степенью повреждения на МРТ, таламического отношения Lac/NAA при протонной магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) и плохим неврологическим исходом [28]. Недавно R. Giesinger и соавт. использовали комбинацию функциональной ЭхоКГ, NIRS и МРТ для оценки взаимосвязи дисфункции миокарда с тяжестью повреждения головного мозга на МРТ или смертью [14]. Нарушение функции ПЖ было независимым предиктором летального исхода и/или патологических изменений на МРТ. У новорожденных с нарушенной функцией ПЖ при ЭхоКГ регионарная церебральная насыщенность кислородом (rSO2) на NIRS была выше, а фракционная экстракция кислорода тканью (FTOE) ниже, что отражает снижение метаболической активности в головном мозге из-за выраженной митохондриальной дисфункции. Клинический подход, основанный на NIRS, является многообещающим при лечении НЭ, поскольку он может помочь улучшить стабильность церебральной гемодинамики и метаболизма после ГИ повреждения.
Хотя непрерывному мониторингу церебрального окислительного метаболизма с использованием цитохром С-оксидазы или скорости церебрального метаболизма кислорода (CMRO2) в новых оптических устройствах еще только предстоит войти в клиническую практику, важная информация об изменениях патофизиологии головного мозга при НЭ может быть получена уже сейчас при помощи коммерчески доступной аппаратуры церебральной оксиметрии. Неодно-
родность методологий, используемых в различных устройствах NIRS, а также различия в терминологии, используемой производителями, усложняют сравнительную интерпретацию результатов исследований, однако большинство имеющихся в продаже оксиметрических мониторов показали достаточную корреляцию между измеренными значениями оксигенации мозга [11].
1.3. Нарушение гемодинамики и неврологические исходы
Данные об отдаленных неврологических исходах новорожденных с сердечно-сосудистыми нарушениями при НЭ ограничены. P. Shah и соавт. [29] сообщили об отсутствии связи между сердечно-сосудистой недостаточностью и неблагоприятными неврологическими исходами после асфиксии во время родов. Определение сердечной недостаточности в этом исследовании было неспецифическим, поскольку оно включало ишемические изменения на электрокардиограмме, которые также наблюдаются у здоровых новорожденных [30].
На сегодняшний день в клинических исследованиях не изучена терапевтическая польза инотропной поддержки при гемодинамической нестабильности по отношению к исходам у новорожденных с НЭ. T. DiSessa и соавт. [31] сообщили о небольшом РКИ, посвященном сердечно-сосудистым эффектам дофамина по сравнению с плацебо у 14 младенцев после ГИ. Пользы от лечения допамином не наблюдалось, хотя критерием включения в данное исследование являлось ср. АД новорожденных >50 мм рт.ст., таким образом, гемодинамические нарушения у них были маловероятны. В 2 недавних исследованиях с применением ТГ у новорожденных с НЭ сообщалось о патологических изменениях головного мозга, выявленных методами нейровизуализации у новорожденных с гипотензией, получавших инотропы. Эти исследования использовали ср. АД <40 мм рт.ст. в качестве основного показания к терапевтической коррекции. K. Mohammad и соавт. [32] наблюдали, что назначение инотропной поддержки в первые 72 ч жизни было связано с 3-кратным повышением неонатальной смертности или патологических изменений на МРТ. Группа, получавшая инотропы, имела большую тяжесть ГИЭ, однако гипотензия оставалась значимым предиктором неблагоприятных результатов МРТ после статистической коррекции по данному фактору. Это исследование также показало увеличение смертности и повреждения головного мозга на электроэнцелографии и МРТ среди новорожденных с устойчивой гипотензией, получавших более одного инотропа. А. AL BaLushi и соавт. [33] тоже сообщали о гипотензии, которую лечили инотропами, как о независимом прогностическом индикаторе повреждения мозга на МРТ у новорожденных с умеренной и тяжелой НЭ. К чему относятся эти данные: к тяжести первичного ГИ повреждения или к последствиям лечения - остается неизвестным. R. Bashir и соавт. сообщили о повышенном риске паренхиматозного кровоизлияния (OR 3,3; 95% ДИ 1,2-9,2) у новорожденных, нуждающихся в инотропной поддержке, даже после поправки на тяжесть НЭ [34], но не смогли сделать вывод о том, являются ли именно инотропы причиной кровотечения. Доказательная база выбора инотропов для
лечения артериальной гипотензии новорожденных с НЭ ограничена. А. AL BaLushi и соавт. [33] сообщили об увеличении частоты повреждения головного мозга на МРТ среди новорожденных, получавших добутамин, в то время как K. Mohammad и соавт. [32], R. Bashir и соавт. [34] сообщили об увеличении повреждения головного мозга у новорожденных, получавших дофамин и добутамин. Хотя эти исследования не были спланированы с целью определения оптимального инотропа, они демонстрируют отсутствие доказательной базы для выбора препаратов коррекции гипотензии у новорожденных с НЭ.
В целом данные свидетельствуют о том, что лечение артериальной гипотензии (не низкого СВ и не сниженного регионарного кровотока) не приводит к снижению смертности и заболеваемости при НЭ. Интенсивная терапия гемодина-мической нестабильности - это баланс между предотвращением гипоперфузионного повреждения в результате системной гипотензии и предотвращением гиперперфузионного повреждения в результате повышения церебральной перфузии. Прицельная неонатальная ЭхоКГ и оценка регионарной церебральной перфузии при помощи NIRS могут быть адекватным подходом для улучшения исходов у тяжелобольных новорожденных с НЭ.
1.4. Воздействие терапевтической гипотермии на сердечно-сосудистую систему
В течение критического периода (72 ч) в подострой фазе НЭ новорожденные со средней и тяжелой НЭ подвергаются ТГ до 33,5 °С. Механизмы защиты мозга во время ТГ многофакторны [35]; исследования на животных также предполагают кардиопротективный эффект ТГ [36]. Типичные клинические признаки сердечно-сосудистой недостаточности во время ТГ трудно выявить, так как они могут быть замаскированы под физиологическую реакцию на гипотермию. Возникает сужение сосудов, что сокращает время наполнения капилляров. Разница температур между ядром и периферией нарушается за счет активного охлаждения всего тела. Диурез может снижаться в ответ на ГИ-повреждение. Синусовая бра-дикардия возникает из-за уменьшения влияния симпатической нервной системы на ЧСС и замедленной диастолической реполяризации синоатриального узла (рис. 3). Эта относительная брадикардия может привести к снижению потребности миокарда в энергии, что имеет протективный эффект, тогда как использование кардиотонических препаратов с положительным хронотропным эффектом может повысить метаболические потребности. Снижение ЧСС при ТГ приводит к СВ ЛЖ на 60-70%; так как метаболическая активность
Воздействие ТГ на сердечно-сосудистую систему:
ТГ не ассоциирована с повышенным риском гипотензии. Некоторые новорожденные имеют повышенный уровень АД вследствие вызванной ТГ вазоконстрикции
Перераспределение кровотока в головной мозг
- Снижение ЦК
- Преимущественное перераспределение СВ ЛЖ в головной мозг
Вазоконстрикция, вызванная ТГ
Синусовая брадикардия (снижение потребности миокарда в энергии)
- Замедление реполяризации синоатриального узла
- Уменьшение влияния симпатической нервной системы
Z
Снижение СВ ЛЖ на 60-70%
Воздействие согревания на сердечно-сосудистую систему
Среднее снижение ср. АД примерно на 8 мм рт.ст.,
с одной стороны, из-за повышения СВ и систолического АД, с другой - снижение ОПСС и диастолического АД. Критический период гиперперфузионного повреждения
Персистирование перераспределения кровотока в головной мозг
■ Преимущественное перераспределение СВ ЛЖ в головной мозг
Снижение ОПСС
Мобилизация секвестрированных в тканях инотропов, усиление инотропных эффектов
Увеличение ЧСС Повышение СВ
Связь гемодинамических изменений с краткосрочными результатами по данным МРТ
NIRS (обзор S. Mitra и соавт., 2020)
- Повышение церебральной rSO2, снижение церебральной и тканевой FTOE связаны с неблагоприятными результатами МРТ (R. Giesinger и соавт., 2019)
- Продолжительность и частота нахождения в зоне пассивности давления связано с неблагоприятными результатами МРТ (A. Massaro и соавт., 2015)
- Продолжительность и величина отклонения ср. АД < ср. АД опт. ассоциированы с увеличением повреждения по данным МРТ (J. Howlett и соавт., 2013; V. Burton и соавт., 2015; J. Lee и соавт., 2017)
- Разобщение метаболического и гемодинамического индекса реактивности связано с исходом (S. Mitra и соавт., 2019).
Эхокардиография
- Низкий СВ ЛЖ не связан с повышением риска развития патологических изменений на МРТ
(K. More и соавт., 2018; R. Giesinger и соавт., 2019)
- ПЛГ (право-левый шунт, смещение перегородки, или парадоксальное движение, или повышение систолического давления в ПЖ) связана
с развитием патологических изменений на МРТ (K. More и соавт., 2018)
- Нарушение систолической функции ПЖ и давление в ЛА > системного АД связаны с неблагоприятными результатами МРТ (R. Giesinger и соавт., 2019).
Рис. 3. Влияние терапевтической гипотермии и согревания на сердечно-сосудистую систему и связь с результатами магнитно-резонансной томографии
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
организма снижается при ТГ, вероятно, этот более низкий СВ будет соответствовать метаболическим потребностям новорожденного с НЭ, не свидетельствуя о декомпенсации шока. ТГ не связана с повышением риска гипотензии из-за сужения сосудов, вызванного ТГ. Краткосрочные исследования МРТ головного мозга показали, что нарушение СВ ЛЖ во время гипотермии не было связано с неблагоприятными исходами на МРТ [14, 37].
В исследованиях на животных [39] гипотермия была связана с увеличением ЛСС; однако повышенный риск развития ПЛГ не наблюдался в РКИ по ТГ [40]. Важно отметить, что эти исследования не были спланированы с расчетом на определение степени тяжести ПЛГ, и в некоторых исследованиях ПЛГ вообще являлась одним из критериев исключения. Несколько исследований демонстрируют, что ПЛГ при НЭ связана с аномальными результатами регионарной оксигенации головного мозга [41] и данными МРТ [37, 42] в связи с риском снижения предуктального СВ (в результате нарушения функции ПЖ и снижения преднагрузки ЛП) и снижения ЦК. В серии случаев у новорожденных с НЭ наиболее тяжелое нарушение церебральной оксигенации было связано с клиническими признаками шунтирования справа налево [41]. Однако вмешательства, включающие назначение инотропов для увеличения СВ и ингаляции оксида азота, которые могут увеличить венозный возврат, также могут усугубить реперфузионное повреждение. Нормальная картина на МРТ связана с более низким ЦК (который даже ниже, чем во время ТГ), тогда как патологические изменения на МРТ связаны с более высоким ЦК (который обычно прогрессивно увеличивается во время ТГ) [43, 44] (см. рис. 3). Гиперперфузия и связанная с ней гипероксемия, вероятно, являются вторичными факторами повреждения головного мозга, и поддержание ЦК в оптимальном диапазоне может улучшить исходы.
Во время согревания S. Noori и соавт. показали, что СВ значительно увеличивается преимущественно за счет увеличения ЧСС, а не УО; это ассоциировано с увеличением почечного кровотока [45]. Снижение ОПСС и диастолического АД вместе с увеличением СВ и систолического АД приводит к общему снижению среднего АД на 8 мм рт.ст. (см. рис. 3). Важно отметить, что картина перераспределения ЦК в головном мозге, наблюдаемая во время ТГ, сохраняется. Также важно отметить, что инотропы, вводимые в период согревания, могут быть мобилизованы из секвестрированных тканей и иметь увеличенный эффект во время согревания. Сообщалось, что периоды десатурации более часты во время периода согревания, и новорожденные могут подвергаться повышенному риску развития легочного гипертензионного криза [41, 46], требующего проведения экстракорпоральной мембранной оксигенации. Таким образом, согревание является критическим периодом, в течение которого важно избегать больших колебаний ЦК. В периоде согревания может потребоваться упреждающая корректировка скорости введения инотропов, чтобы избежать ятрогенной гипертензии и повышения ЦК.
2. Подходы к терапии
Подходы к терапии нарушений гемодинамики должны учитывать фазу ТГ или согревания. Новорожденным реко-
мендуется проведение функциональной ЭхоКГ, так как при НЭ может наблюдаться развитие ПЛГ и дисфункция как ПЖ, так и ЛЖ. Использование церебрального NIRS может помочь врачу определить изменения церебральной гемодинамики и окислительного метаболизма после повреждения [11], а также дает возможность ранней оценки тяжести ГИ повреждения у постели больного. Исследование функций сердечно-сосудистой системы и тонуса церебральных сосудов по контролем ЭхоКГ и церебрального NIRS позволяет отслеживать ответ на терапию и изменения, происходящие во время проведения ТГ.
Доказательная база использования инотропов у новорожденных с НЭ рассмотрена группой исследователей: P. McNamara [15], C. Joynt и P. Cheung [38], E. Dempsey и H. Rabe [47], S. Gupta и Y. Singh [48].
Ключевые принципы назначения кардиотонической поддержки при НЭ следующие (рис. 4).
■ Избегать больших волемических нагрузок во время проведения реанимационных мероприятий, за исключением случаев, когда есть указания на возможную гиповолемию, учитывая связь между повышенным ЦК и плохим исходом.
■ Соотносить риски использования инотропов с потенциальным ятрогенным увеличением реперфузионного повреждения.
■ Начальная респираторная стабилизация новорожденного с нарушенной оксигенацией должна предшествовать началу ТГ, поскольку ТГ может увеличивать степень вазоконстрикции легочных сосудов.
■ Необходимо определить конкретные целевые значения параметров жизнедеятельности, которые должны быть достигнуты при назначении кардиотонических препаратов (СВ, АД, ЛСС) с целью улучшения оксигенации, перфузии органов и сердечной функции. Терапия должна быть сбалансирована и проводиться с учетом возможных побочных эффектов.
■ При отсутствии возможности проведения ЭхоКГ и NIRS необходимо поддерживать целевой уровень АД, основанный на клинических исследованиях [22-24], соответствующий нормативным показателям, однако АД не всегда точно отражает ЦК, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании подхода к терапии по поддержанию целевого АД.
Прицельная неонатальная ЭхоКГ может быть использована для помощи при выборе вмешательства следующим образом [48] (рис. 4).
■ При дисфункции миокарда и увеличении ОПСС добу-тамин может быть наиболее подходящим препаратом первого ряда для увеличения ударного объема, СВ и уменьшения постнагрузки.
■ При наличии дисфункции миокарда и снижении ОПСС необходимо использовать препараты, обладающие как инотропным, так и вазопрессорным действием.
■ Тяжелая НЭ может сопровождаться надпочечнико-вой недостаточностью и рефрактерной артериальной гипотензией, в этом случае назначение гидрокортизона может улучшить сердечно-сосудистую функцию.
Ишемия миокарда Ишемически реперфузионное повреждение
Увеличение воздействия парасимпатического, снижение симпатического ответа на гипоксию
Выбор лечения
Клинические симптомы Данные ЭхоКГ Класс препарата Рекомендуемые препараты
Снижение АД, нормальная оксигенация Снижение СВ ЛЖ или ПЖ Инотропы 1-я линия: добутамин. 2-я линия: адреналин. Гидрокортизон при рефрактерной
Снижение АД и оксигенации ПЛГ + нет нарушения функций желудочков сердца Легочные вазодилататоры и вазопрессоры по показаниям 1-я линия: ингаляции оксида азота, оптимизация оксигенации. 2-я линия: вазопрессин или норадреналин (простагландины Е1 при рестриктивном ОАП, гидрокортизон при рефрактерной гипотензии)
Левожелудочковая недостаточность + ПЛГ Инотропы + легочные вазодилататоры. Поддержание право-левого шунтирования для облегчения системного кровотока 1-я линия: добутамин, простагландины Е1 при рестриктивном ОАП. 2-я линия: адреналин, гидрокортизон при рефрактерной гипотензии
Правожелудочковая недостаточность + ПЛГ Инотропы + легочные вазодилататоры. Уменьшение ПЖ постнагрузки и поддержание адекватной ПЖ преднагрузки 1-я линия: добутамин, ингаляции оксида азота. 2-я линия: простагландины Е1 при рестриктивном ОАП. 3-я линия: вазопрессин или норадреналин. Гидрокортизон при рефрактерной гипотензии
Инотроп или хронотроп
Увеличение СВ
Добутамин
Адреналин
Гидрокортизол
Инотроп или хронотроп Вазопрессор
Преимущественно
20-100 нг/кг/мин >100 нг/кг/мин
Умеренно Преимущественно
Вазопрессор
Повышение АД
Милринон
Адреналин: снижение соотношения: давление ЛА/системн. АД в дополнение к повышению СВ и повышению ср.АД
Вазопрессин
Оксид азота
Легочный вазодилататор
Уменьшение ЛСС
Рис. 4. Подход к коррекции сердечно-сосудистых нарушений у новорожденных с неонатальной энцефалопатией [15, 38]
■ При наличии ПЛГ необходима серийная ЭхоКГ-оценка гемодинамики. Добутамин также является подходящим выбором, поскольку он улучшает СВ и легочный кровоток. Новорожденным с нарушением функции ПЖ и рестриктивным ОАП может помочь инфузия низких доз простагландина Е1 для поддержания проходимости фетальных коммуникаций и разгрузки ПЖ. В дополнение к инотропной поддержке для снижения ЛСС могут потребоваться ингаляции N0. Однако следует подходить взвешенно к данному решению, так как назначение N0 может приводить к повреждению мозга вследствие гиперперфузии.
3. Заключение
Доношенные новорожденные с НЭ средней и тяжелой степени имеют высокий риск развития декомпенсированного шока и вторичного повреждения головного мозга вследствие анатомо-физиологических особенностей сердечно-сосудистой системы и переходного характера кровообращения. Однако рутинный гемодинамический мониторинг обычно ограничивается измерением АД, которое плохо отражает ЦК. Ни одно исследование не показало пользу от использования инотропов при сердечно-сосудистой недостаточности при НЭ. Нарушение церебральной ауторегуляции подвергает
мозг новорожденного повышенному риску повреждения, что наблюдается у выживших детей с неблагоприятным исходом после НЭ. Гиперперфузия и связанная с ней гипероксия -факторы, которые могут усугубить вторичное повреждение мозга. Согревание - критический период, когда АД повышается как по физиологическим причинам, так и вследствие мобилизации секвестрированных в тканях инотропов. По этой причине следует избегать усугубления гипертензии и повышения ЦК. Метод N^5 позволяет контролировать церебральную перфузию и ее связь с церебральным метаболизмом. Комбинация мул ьти модальной прикроватной оценки в реальном времени, включая церебральный N^5 и целевую функциональную ЭхоКГ, может помочь индивидуализировать терапию и улучшить исходы.
Практические аспекты
■ Перинатальная ГИ может приводить к неонаталь-ной энцефалопатии за счет как прямого влияния, так и вторичного повреждения в результате гипо- и гиперперфузии на фоне нарушения церебральной ауторе-гуляции.
■ Использование значения ср. АД <40 мм рт.ст. в качестве критерия начала кардиотонической терапии у детей с НЭ дискутабельно, поскольку ср. АД не имеет прямой корреляции с перфузией и оксигенацией головного мозга.
■ Первые 72 ч жизни ребенка с НЭ - это критический период, в течение которого степень повреждения головного мозга может быть уменьшена за счет оптимизации параметров гемодинамики, неврологического мониторинга и ТГ.
АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Робертсон Никола Дж. (Nicola J. Robertson)
Великобритания E-mail: n.robertson@ucL.ac.uk
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Gale C., Statnikov Y., Jawad S., Uthaya S., Modi N.; on behalf of the Brain Injuries Expert Working Group. Neonatal brain injuries in England: population-based incidence derived from routinely recorded clinical data held in the National Neonatal Research Database. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018; 103: F301-6.
2. Lee A., Kozuki N., Blencowe H., Vos T., Bahalim A., Darmstadt G., et al. Intrapartum-related neonatal encephalopathy incidence and impairment at regional and global levels for 2010 with trends from 1990. Pediatr Res. 2013; 74: 50-72.
3. Roychoudhury S., Esser M.J., Buchhalter J., Bello-Espinosa L., Zein H., Howlett A., et al. Implementation of neonatal neurocritical care program improved short-term outcomes in neonates with moderate-to-severe hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatr Neurol. 2019: 101: 64-70.
4. Azzopardi D., Strohm B., Edwards A., Dyet L., Halliday H., Juszczak E., et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med. 2009; 361: 1349-58.
5. Armstrong K., Franklin O., Sweetman D., Molloy E. Cardiovascular dysfunction in infants with neonatal encephalopathy. Arch Dis Child. 2012; 97: 372-5.
6. Jary S., Lee-Kelland R., Tonks J., Cowan F., Thoresen M., Chakkara-pani E. Motor performance and cognitive correlates in children cooled for neonatal encephalopathy without cerebral palsy at school age. Acta Pae-diatr. 2019; 108: 1773-80.
■ Гиперперфузия и связанная с ней гипероксия - факторы, которые могут усугубить вторичное повреждение мозга; вполне вероятно, что поддержание ЦК в оптимальном диапазоне может улучшить исходы.
■ В период согревания отмечается высокий риск ятро-генной гипертензии и избыточного ЦК, так как в этом периоде происходит повышение АД как по физиологическим причинам, так и вследствие мобилизации секвестрированных в тканях инотропов.
Направления дальнейших исследований
■ Определение оптимальных способов измерения ЦК для индивидуализации подходов и предотвращения вторичного повреждения головного мозга у ребенка с гемодинамическими нарушениями.
■ Сравнение и утверждение нормативов функциональной ЭхоКГ и непрерывного мониторинга церебральной оксиметрии методом спектроскопии в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRS). Знание нормативов и взаимосвязи показателей этих методов может помочь в назначении индивидуализированной терапии для предотвращения гипо- и гиперперфузионного повреждения при НЭ.
■ Определение оптимальных схем назначения инотроп-ной поддержки у детей с нарушением гемодинамики для поддержания церебральной перфузии.
Благодарность. Авторы были поддержаны Центром биомедицинских исследований больниц Лондонского национального института исследований в области здравоохранения.
7. Lee-Kelland R., Jary S., Tonks J., Cowan F., Thoresen M., Chakkara-pani E. School-age outcomes of children without cerebral palsy cooled for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy in 2008-2010. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2020; 105: 8-13.
8. Popescu M.R., Panaitescu A.M., Pavel B., Zagrean L., Peltecu G., Zagrean A.M. Getting an early start in understanding perinatal asphyxia impact on the cardiovascular system. Front Pediatr. 2020; 8: 68.
9. Lakshminrusimha S., Shankaran S., Laptook A., McDonald S., Kes-zler M., Van Meurs K., et al. Pulmonary hypertension associated with hy-poxic-ischemic encephalopathy-antecedent characteristics and comorbidi-ties. J Pediatr. 2018; 196: 45-51.e3.
10. Aggarwal S., Natarajan G. Biventricular function on early echocardiograms in neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy. Acta Paediatr. 2017; 106: 1085-90.
11. Mitra S., Bale G., Meek J., Tachtsidis I., Robertson N.J. Cerebral near infrared spectroscopy monitoring in term infants with hypoxic ischemic encephalopathy - a systematic review. Front Neurol. 2020; 11: 393.
12. Noori S., Wlodaver A., Gottipati V., McCoy M., Schultz D., Esco-bedo M. Transitional changes in cardiac and cerebral hemodynamics in term neonates at birth. J Pediatr. 2012; 160: 943-8.
13. Rhee C.J., da Costa C.S., Austin T., Brady K.M., Czosnyka M., Lee J.K. Neonatal cerebrovascular autoregulation. Pediatr Res. 2018; 84: 602-10.
- Институт женского здоровья, Университетский колледж Лондона, Лондон,
14. Giesinger R.E., El Shahed A.I., Castaldo M.P., Breatnach C.R., Chau V., Whyte H.E., et al. Impaired right ventricular performance is associated with adverse outcome after hypoxic ischemic encephalopathy. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 200: 1294-305.
15. Giesinger R.E., Bailey L.J., Deshpande P., McNamara P.J. Hypoxic-ischemic encephalopathy and therapeutic hypothermia: the hemodynamic perspective. J Pediatr. 2017; 180: 22-30.e2.
16. Volpe J.J., Inder T.E., Darras B.T., de Vries L.S., du Plessis A.J., Neil J.J., et al. Volpe's Neurology of the Newborn. Elsevier, 2018.
17. Greisen G. Autoregulation of cerebral blood flow in newborn babies. Early Hum Dev. 2005; 81: 423-8.
18. Wintermark P., Moessinger A.C., Gudinchet F., Meuli R. Perfusion-weighted magnetic resonance imaging patterns of hypoxic-ischemic encephalopathy in term neonates. J Magn Reson Imag. 2008; 28: 1019-25.
19. Wintermark P., Hansen A., Gregas M.C., Soul J., Labrecque M., Robertson R.L., et al. Brain perfusion in asphyxiated newborns treated with therapeutic hypothermia. AJNR Am J Neuroradiol. 2011; 32: 2023-9.
20. Hyttel-Sorensen S., Pellicer A., Alderliesten T., Austin T., van Bel F., Benders M., et al. Cerebral near infrared spectroscopy oximetry in extremely preterm infants: phase II randomised clinical trial. BMJ. 2015; 350: g7635.
21. Massaro A.N., Govindan R.B., Vezina G., Chang T., Andesca-vage N.N., Wang Y., et al. Impaired cerebral autoregulation and brain injury in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy treated with hypothermia. J Neurophysiol. 2015; 114: 818-24.
22. Howlett J.A., Northington F.J., Gilmore M.M., Tekes A., Huis-man T.A., Parkinson C., et al. Cerebrovascular autoregulation and neurologic injury in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Res. 2013; 74: 525-35.
23. Burton V.J., Gerner G., Cristofalo E., Chung S.E., Jennings J.M., Parkinson C., et al. A pilot cohort study of cerebral autoregulation and 2-year neurodevelopmental outcomes in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy who received therapeutic hypothermia. BMC Neurol. 2015; 15: 209.
24. Lee J.K., Poretti A., Perin J., Huisman T., Parkinson C., Chavez-Valdez R., et al. Optimizing cerebral autoregulation may decrease neonatal regional hypoxic-ischemic brain injury. Dev Neurosci. 2017; 39: 248-56.
25. Abelian A., Mund T., Curran M.D., Savill S.A., Mitra N., Charan C., et al. Towards accurate exclusion of neonatal bacterial meningitis: a feasibility study of a novel 16S rDNA PCR assay. BMC Infect Dis. 2020; 20: 441.
26. Peng S., Boudes E., Tan X., Saint-Martin C., Shevell M., Wintermark P. Does near-infrared spectroscopy identify asphyxiated newborns at risk of developing brain injury during hypothermia treatment? Am J Perinatal. 2015; 32: 555-64.
27. Lemmers P.M., Zwanenburg R.J., Benders M.J., de Vries L.S., Groenendaal F., van Bel F., et al. Cerebral oxygenation and brain activity after perinatal asphyxia: does hypothermia change their prognostic value? Pediatr Res. 2013; 74: 180-5.
28. Mitra S., Kendall G.S., Bainbridge A., Sokolska M., Dinan M., Uria-Avellanal C., et al. Proton magnetic resonance spectroscopy lactate/N-acet-ylaspartate within 2 weeks of birth accurately predicts 2-year motor, cognitive and language outcomes in neonatal encephalopathy after therapeutic hypothermia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2019; 104: F424-32.
29. Shah P., Riphagen S., Beyene J., Perlman M. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: F152-5.
30. Jedeikin R., Primhak A., Shennan A.T., Swyer P.R., Rowe R.D. Serial electrocardiographic changes in healthy and stressed neonates. Arch Dis Child. 1983; 58: 605-11.
31. DiSessa T.G., Leitner M., Ti C.C., Gluck L., Coen R., Friedman W.F. The cardiovascular effects of dopamine in the severely asphyxiated neonate. J Pediatr. 1981; 99: 772-6.
32. Mohammad K. Hemodynamic instability associated with increased risk of death or brain injury in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. J Neonatal Perinat Med. 2016; 9: 357-62.
33. Al Balushi A., Barbosa Vargas S., Maluorni J., Sanon P.N., Ram-pakakis E., Saint-Martin C., et al. Hypotension and brain injury in asphyxiated newborns treated with hypothermia. Am J Perinatol. 2018; 35: 31-8.
34. Bashir R.A., Vayalthrikkovil S., Espinoza L., Irvine L., Scott J., Mohammad K. Prevalence and characteristics of intracranial hemorrhages in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. Am J Perinatol. 2018; 35: 676-81.
35. Liu L., Yenari M. Therapeutic hypothermia: neuroprotective mechanisms. Front Biosci. 2007; 12: 816-25.
36. Liu X., Tooley J., Loberg E.M., Suleiman M.S., Thoresen M. Immediate hypothermia reduces cardiac troponin I after hypoxic-ischemic encephalopathy in newborn pigs. Pediatr Res. 2011; 70: 352-6.
37. More K.S., Sakhuja P., Giesinger R.E., Ting J.Y., Keyzers M., Sheth J.N., et al. Cardiovascular associations with abnormal brain magnetic resonance imaging in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy undergoing therapeutic hypothermia and rewarming. Am J Perinatol. 2018; 35 (10): 979-89.
38. Joynt C., Cheung P.Y. Cardiovascular supportive therapies for neonates with asphyxia - a literature review of pre-clinical and clinical studies. Front Pediatr. 2018; 6: 363.
39. Benumof J.L., Wahrenbrock E.A. Dependency of hypoxic pulmonary vasoconstriction on temperature. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1977; 42: 56-8.
40. Jacobs S.E., Berg M., Hunt R., Tarnow-Mordi W.O., Inder T.E., Davis P.G. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 1: CD003311.
41. Gagnon M.H., Wintermark P. Effect of persistent pulmonary hypertension on brain oxygenation in asphyxiated term newborns treated with hypothermia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29: 2049-55.
42. Jain A., McNamara P.J. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: advances in diagnosis and treatment. Semin Fetal Neonatal Med. 2015; 20 (4): 262-71.
43. Hochwald O., Jabr M., Osiovich H., Miller S.P., McNamara P.J., Lavoie P.M. Preferential cephalic redistribution of left ventricular cardiac output during therapeutic hypothermia for perinatal hypoxic-ischemic en-cephalopathy. J Pediatr. 2014; 164: 999-1004.e1.
44. Kumagai T., Higuchi R., Higa A., Tsuno Y., Hiramatsu C., Sugi-moto T., et al. Correlation between echocardiographic superior vena cava flow and short-term outcome in infants with asphyxia. Early Hum Dev. 2013; 89: 307-10.
45. Wu T.W., Tamrazi B., Soleymani S., Seri I., Noori S. Hemodynamic changes during rewarming phase of whole-body hypothermia therapy in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2018; 197: 68-74.
46. Shah S.K., Khan A.M., Cox C.S. Jr. Pulmonary hypertensive crisis requiring ECMO associated with re-warming from whole body hypothermia for hypoxic ischemic encephalopathy: clinical observations from a case series. Eur J Pediatr Surg. 2010; 20: 205-6.
47. Dempsey E., Rabe H. The use of cardiotonic drugs in neonates. Clin Perinatol. 2019; 46 (2): 273-90.
48. Gupta S., Singh Y. Hemodynamics in the asphyxiated neonate and effects of therapeutic hypothermia. 2018: 503-20.
