CC BY
260
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
Александрович Ю.С., Пшениснов К.В.
ПРИМЕНЕНИЕ ИНОТРОПНЫХ И ВАЗОАКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ У НОВОРОЖДЕННЫХ
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Aleksandrovich Yu.S., Pshenisnov K.V
APPLICATION INOTROPIC AND VASOACTIVE DRUGS IN CRITICAL CONDITIONS NEWBORNS
Абстракт
В публикации рассматриваются ключевые вопросы инотропной и вазопрессорной поддержки у детей в критическом состоянии. Проведен обзор данных литературы по рассматриваемой проблеме за последние 10 лет, подробно описаны механизмы действия, показания и противопоказания к применению лекарственных средств, используемых в клинической практике.
Ключевые слова: инотропная поддержка, ва-зопрессорная поддержка, дети, новорожденные, критическое состояние
Abstract
The paper addresses key issues of inotropic and vasopressor support for children in critical condition. A review of the literature on this problem over the past 10 years, detailed mechanisms of action, indications and contraindications of drugs used in clinical practice.
Keywords: inotropic support, vasopressor support, children, infants, the critical state
Обеспечение адекватного сердечного выброса и поддержание оптимального уровня тканевой перфузии и оксигенации □ основополагающие задачи интенсивной терапии критических состояний у новорожденных. Основные причины прогрессирования недостаточности кровообращения у новорожденных □ септический и кардиогенный шок, которые требуют проведения дифференцированной патогенетической терапии.
При инотропной и вазопрессорной поддержке у новорожденных необходимо учитывать анатомофизиологические особенности сердечно-сосудистой системы, к которым относятся высокие частота сердечных сокращений, пред- и постнагрузка, а также низкая сократительная способность миокарда.
Высокая преднагрузка обусловлена относительной гиперволемией, которая может быть вызвана реабсорбцией легочной жидкости, фетоплацентарной или фетофетальной трансфузией и переходом внутриклеточной жидкости в сосудистое русло. Проведение массивной волемической нагрузки в этих условиях не только нецелесообраз-
но, но и опасно, так как она может только усугубить тяжесть состояния пациента.
Наличие высокой постнагрузки также обусловлено механизмами адаптации новорожденного к условиям гравитации и перестройкой функционирования сердечно-сосудистой системы, к которым относятся выключение из системы кровообращения плаценты и постепенное снижение давления в сосудистом русле легких.
Таким образом, в условиях высокой пред- и постнагрузки, а также низкой сократительной способности миокарда, которая обусловлена незрелостью кардиомиоцитов, тахикардия является единственным компенсаторным механизмом, позволяющим обеспечить адекватный сердечный выброс. Указанные особенности гемодинамического профиля необходимо учитывать при проведении не только инфу-зионной терапии, но и катехоламиновой поддержки на что указывает ряд исследователей. В частности, в работе D.A. Osbom, N. Evans (2001) было показано, что дофамин обладает более выраженным клиническим эффектом по сравнению с волемической
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
нагрузкой у новорожденных, что подтверждает необходимость проведения обоснованной патогенетической терапии в каждом конкретном случае [14].
В настоящее время для вазопрессорной и инотроп-ной поддержки у новорожденных наиболее широко используются дофамин, добутамин и адреналин [20].
В то же время необходимо подчеркнуть, что, несмотря на многолетний опыт их использования, эффективность и безопасность назначения этих препаратов у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела не доказана [4, 7].
В частности D.A. Osbom и соавт. (2007) продемонстрировали отсутствие существенного влияния при использовании инотропных агентов на летальность у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела [18].
Одним из альтернативных вариантов лечения артериальной гипотензии у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела является использование системных глюкокортикостероидов, однако их рутинное применение в клинической практике также требует дальнейших исследований [19]
В работе, выполненной N.V. Subhedar и соавт. (2007), было показано, что гидрокортизон и дексаме-тазон обладают достаточно выраженным клиническим эффектом при артериальной гипотензии у недоношенных детей. Авторы полагают, что однократное введение дексаметазона может быть целесообразно при наличии артериальной гипотензии, сохраняющейся на фоне инфузии адреналина [5]. Аналогичные результаты были получены S. Noori и соавт. (2006), которые продемонстрировали, что низкие дозы дексаметазона позволяют существенно увеличить показатели артериального давления у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела, а также уменьшить дозы прессорных аминов [2].
Однако в настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие безопасность их применения в течение длительного времени. Одним из основных побочных эффектов глюкокортикостероидов является увеличение частоты некротического энтероколита и перфорации полых органов брюшной полости, что существенно ограничивает их применение у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела [17].
В последние годы появился ряд работ, где обсуждается эффективность применения различных вазоактивных препаратов при разных критических состояниях. В частности в исследовании E. Valverde
и соавт. (2006) проводится сравнительный анализ эффективности и безопасности адреналина и дофамина у новорожденных с низкой массой тела при рождении. В исследование были включены новорожденные дети с массой тела менее 1501 г и сроком гестации менее 32 недель, у которых среднее артериальное давление не соответствовало сроку гестации в течение первых суток жизни. Сравнительный анализ клинических эффектов адреналина и дофамина показал, что при использовании адреналина значительно увеличивается частота сердечных сокращений, концентрации лактата и глюкозы в плазме крови. Кроме того, отмечается выраженное снижение концентрации бикарбоната и избытка оснований, что было отмечено в первые 6 ч после начала терапии. Авторы полагают, что клиническая эффективность дофамина и адреналина практически одинаковая, однако назначение адреналина сопровождается неблагоприятными эффектами, которые носят транзиторный характер [3, 6, 13]. О необходимости проведения дальнейших исследований свидетельствуют и результаты, полученные в работе M. Paradisis и D.A. Osborn [18].
Следует отметить, что большинство исследований, посвященных использованию инотропных препаратов, в настоящее время носит противоречивый характер, что свидетельствует о необходимости проведения рандомизированных клинических исследований, основанных на принципах доказательной медицины.
В клинической практике при назначении инотропных препаратов необходимо учитывать особенности течения заболевания у конкретного пациента, а также фармакодинамику и фармакокинетику конкретного вазопрессора, общая характеристика которых представлена ниже.
Инотропная поддержка преследует следующие терапевтические цели: обеспечение адекватного артериального давления и коронарного кровотока, лечение метаболических нарушений, аритмий и ишемии миокарда, максимальное увеличение снабжения миокарда кислородом, снижение потребности миокарда в кислороде за счет устранения тахикардии и дилатации левого желудочка.
Препаратами выбора для инотропной поддержки у детей любых возрастных групп являются дофамин, добутамин и адреналин, которые достаточно эффективно увеличивают сердечный выброс и корригируют артериальную гипотензию.
Дофамин и адреналин являются естественными катехоламинами, а добутамин □ синтетическим
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
Таблица 1. Гемодинамические эффекты дофамина
Доза, мкг/ кг/ мин Активация рецепторов Эффект
1-3 Допаминергические (ДА1) Увеличение почечного и мезентериального кровотока
3П10 р1 + р2 (+ДА1) Увеличение ЧСС, сократимости, СВ, снижение ОПСС, ЛСС может повышаться в связи с вазоконстрикцией при раннем возбуждении а-рецепторов
>10 а (+ р + ДА1) Возрастает
Примечание. ОПСС □ общее периферическое сосудистое сопротивление, СВ □ сердечный выброс, ЧСС □ частота сердечных сокращений, ЛСС □ легочное сосудистое сопротивление.
вазоактивным лекарственным средством, гемодинамические эффекты которых имеют четкую кор -реляционную связь с используемой дозой.
Дофамин является промежуточным метаболитом в цикле синтеза норадреналина и обладает прямыми дозозависимыми а-, Р- и допаминерги-ческими эффектами. Основные гемодинамические эффекты допамина представлены в табл. 1.
Гемодинамические эффекты дофамина в большей степени связаны с увеличением сердечного выброса без значительного влияния на общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что особенно необходимо в случае септического шока с низким сердечным выбросом и нормальным или высоким ОПСС. Также отличием дофамина от других инотропных препаратов, в частности адреналина, является отсутствие централизации кровообращения на фоне его введения, таким образом, кровоснабжение других внутренних органов не страдает.
Дофамин является препаратом выбора в педиатрической практике для лечения пациентов с гипотензией, рефрактерной к жидкостной терапии. Кроме того, дофамин показан при явлениях недостаточности кровообращения с низким сердечным выбросом (СВ) и высоким или нормальным ОПСС. Дофамин в средних дозах является препаратом выбора и в случаях септического шока с низким СВ и нормальным артериальным давлением (АД). Однако при назначении этого препарата следует помнить, что у детей младше 12 месяцев его эффективность может быть снижена.
В случае отсутствия реакции на введение допамина при так называемом допаминрефрактерном шоке следует использовать введение адреналина или норадреналина, однако их применение в качестве препаратов первого ряда у детей, в отличие от взрослых пациентов с септическим шоком, не показано. Это связано с тем, что у детей в первую
очередь страдает СВ, а не системное сосудистое сопротивление, в то время как у взрослых часто отмечаются нормальный СВ и низкое ОПСС [9].
Дофамин в низких (так называемых почечных) дозах при проведении интенсивной терапии септического шока для протекции почек как одного из компонентов терапии тяжелого сепсиса использовать не рекомендуется [10, 12].
Недавно были получены данные, свидетельствующие об увеличении смертности у взрослых пациентов с септическим шоком на фоне применения дофамина, однако убедительные объяснения полученных результатов отсутствуют. Вероятнее всего это связано с угнетением синтеза гормонов передней долей гипофиза (пролактин и др.), которые стимулируют а2-дофаминовые рецепторы и обеспечивают мощный иммунопротективный эффект.
Что касается адреналина, то все его гемодинамические эффекты обусловлены увеличением СВ и ОПСС, что широко используется для лечения септического шока (табл. 2).
До появления левосимендана адреналин был единственным инотропным препаратом, действующим в условиях метаболического ацидоза.
Однако у адреналина имеется ряд побочных эффектов □ тахикардия и боли в области сердца, тахиаритмии, увеличение потребности миокарда в кислороде, что может усугублять имеющееся ишемическое повреждение миокарда, снижение кровотока внутренних органов и, особенно, печени (подъем печеночных ферментов □ АСТ и АЛТ), контринсу-лярный эффект (лактат-ацидоз, гипергликемия).
Таким образом, использование адреналина хоть и приводит к значительному улучшению гемодина-мических показателей, это достигается путем централизации кровообращения и ишемии внутренних органов.
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
Таблица 2. Гемодинамические эффекты адреналина
Доза, мкг/ кг/ мин Активация рецепторов Гемодинамические эффекты
0,02П0,08 Главным образом Р1 и Р2 Увеличение СВ Умеренная вазодилатация
0,1 -2,0 Р1 и а1 Увеличение СВ Увеличение ОПСС
> 2,0 Главным образом а1 Увеличение ОПСС Может снижаться СВ
за счет увеличения постнагрузки
Таблица 3. Гемодинамические эффекты норадреналина
ЧСС Остается без изменений или уменьшается при увеличении АД; возрастает, если АД остается сниженным
Сократимость Возрастает
СВ Увеличивается или уменьшается, в зависимости от ОПСС
АД Возрастает
ОПСС Заметно увеличивается
ЛСС Возрастает
Одним из показаний к назначению адреналина является наличие добутамин и дофамин-рефрактерного септического шока. Адреналин чаще используется у детей, чем у взрослых, однако его применение при низком ОПСС не всегда оправданно, хотя он и обладает выраженными инотропным и хро-нотропным эффектами. В частности при введении адреналина в низких дозах (менее 0,3 мкг/кг/мин) отмечается значительный Р2-адренергический эффект в периферических сосудах с незначительным а-адренергическим эффектом, что приводит значительному снижению ОПСС преимущественно в коже и скелетной мускулатуре и централизации кровообращения даже при нормальных показателях СВ и АД.
В идеале адреналин должен вводиться через центральный венозный катетер, но в экстренной ситуации его введение допустимо и через периферический катетер или внутрикостно, до обеспечения центрального доступа.
Норадреналин, в отличие от адреналина, используется для достижения а-агонистических эффектов: увеличения ОПСС и АД без значительного повышения СВ, поэтому он показан при низких значениях ОПСС и гипотензии, например в случае первой стадии септического шока с нормальным или высоким СВ. Доза препарата подбирается путем титрования в диапазоне от 0,05 до 1 мкг/кг/мин. Еще раз подчеркнем, что, в отличие от адреналина, норадреналин обладает мощным вазоконстрикторным эффектом, который перекрывает любое увеличение СВ. Основные гемодинамические эффекты норадреналина представлены в табл. 3.
Побочные эффекты норадреналина схожи с эффектами адреналина и также связаны с централизацией кровообращения. При использовании норадреналина также отмечается увеличение потребности миокарда в кислороде.
У взрослых норадреналин используется в качестве препарата первого выбора при жидкостнорефрактерном вазодилатационном (гипотензивном) септическом шоке, когда отмечаются высокий СВ и низкое ОПСС, однако у детей его использование нецелесообразно, так они, в отличие от взрослых, имеют низкий СВ.
Добутамин является смесью двух изомеров, причем левовращающий оказывает преимущественно а-миме-тическое действие, а правовращающий воздействует на Р-рецепторы. Вазоконстрикторный эффект стимуляции а-рецепторов нейтрализуется сосудорасширяющим эффектом стимуляции Р1-рецепторов, в результате чего суммарный сосудистый эффект добутамина сводится к незначительным изменениям ОПСС. Увеличение сократимости миокарда вследствие положительного инотропного действия добутамина достигается стимуляцией Р1- и а-рецепторов, тогда как увеличение ЧСС □ стимуляцией Р1-рецепторов. Таким образом, положительные инотропные эффекты добутамина выражены более существенно, чем хронотропные.
Большинство гемодинамических эффектов добутамина связано с увеличением СВ, что достигается как увеличением ЧСС, так и снижением постнагрузки. Начальная скорость инфузии обычно составляет 5 мкг/кг/мин. Далее скорость титруется
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
до получения эффекта. Максимальная доза добута-мина составляет 20 мкг/кг/мин.
Добутамин является препаратом выбора при лечении пациентов с подтвержденным или предполагаемым низким минутным СВ при адекватном давлении наполнения в левом желудочке (или клиническом подтверждении адекватности инфузион-ной терапии) и адекватном среднем АД.
Комбинированное использование вазопрессора адреналина и инотропного препарата добутамина показано для раздельного поддержания среднего АД и минутного СВ в требуемых пределах.
В последние годы создан ряд препаратов, положительно влияющих на СВ, относящихся к ингибиторам фосфодиэстеразы III класса. Основными представителями данной группы являются милринон и инам-ринон (амринон), а также эноксимон, которые могут быть эффективны при септическом шоке у детей.
Механизм действия данных препаратов связан с селективным ингибированием фосфодиэстера-зы- III, что приводит к накоплению цАМФ в кардио-миоцитах и гладкой мускулатуре сосудов, увеличению силы и частоты сердечных сокращений, а также продолжительности расслабления миокарда.
Указанные препараты обладают не только ино-тропным, но и мощным вазодилатирующим, а также люзиотропным (улучшение расслабления сердца в диастолу и снижение конечного диастолического давления в желудочках) эффектами. Кроме того, ингибиторы фосфодиэстеразы-Ш продолжают действовать даже при неактивных Р-адренорецепторах, что особенно важно при застойной сердечной недостаточности. Главный их недостаток заключается в том, что они не могут быть использованы при дисфункции почек (милринон) и печени (инамринон). Инамринон и милринон редко используются у взрослых с септическим шоком, так как у них редко отмечается сочетание низкого СВ и высокого ОПСС, в то время как у детей с жидкостно-рефрактерным и дофаминрезистентным шоком их применение может быть эффективно. Из-за длительного периода полувыведения эти препараты должны быть отменены при первых признаках аритмии или гипотензии, вызванной чрезмерно сниженным СВ. Артериальная гипотензия при назначении ингибиторов фосфодиэстеразы-Ш может быть устранена применением норэпинефрина или вазопрессина.
Несмотря на столь благотворное влияние на миокард амринон обладает рядом побочных эф-
фектов □ аритмии, тромбоцитопения, гепатотоксич-ность. Еще раз хотелось бы отметить, что все препараты данной группы обладают вазодилатирующим эффектом, поэтому перед их использованием показана коррекция гипотензии.
Милринон в 15 раз активнее инамринона и не обладает таким мощным вазодилатирующим эффектом, как инамринон, поэтому его использование более предпочтительно, особенно в педиатрической, в частности неонатальной, практике, так как у новорожденных часто имеет место сочетание артериальной гипотензии и снижение СВ.
В исследовании M. Paradisis и соавт. (2007), посвященном исследованию эффектов милри-нона у недоношенных новорожденных и детей с экстремально низкой массой тела было показано, что использование милринона в дозе насыщения 0,75 мг /кг/ мин в течение 3 ч с последующим микроструйным введением в дозе 0,2 мг/ кг / мин в последующие 18 ч обеспечивает оптимальную концентрацию милринона в плазме крови [15].
Особого внимания заслуживает исследование P. Barton и соавт. (1996), целью которого было изучение эффектов милринона у детей при септическом шоке. Было выявлено, что милринон значительно увеличивает СВ и уменьшает легочную гипертензию, практически не влияя на АД и время наполнения капилляров. Авторы приходят к выводу, что использование милринона в сочетании с традиционными катехоламинами значительно улучшает функцию сердечно-сосудистой системы [16].
Основные гемодинамические эффекты и дозы ингибиторов фосфодиэстеразы-III, используемые в педиатрической практике, представлены в табл. 4.
В марте 2003 г. в Российской Федерации был зарегистрирован левосимендан □ сенситайзер кальция со свойствами вазодилататора, который также может быть использован при лечении септического шока у детей. Его целесообразно назначать при рефрактерном виде шока как препарат резерва. В отличие от других инотропных препаратов, кальциевые сенситайзеры увеличивают силу сокращения, не измененяя концентрацию кальция в цитоплазме и не увеличивая его приток в кардиомиоцит, связываясь с тропонином С и увеличивая чувствительность сократительных белков к кальцию. Доказано, что левосимендан способствует коронарной и системной вазодилатации. Этот эффект опосредован действием на мышечную ткань, открытием АТФ-зависимых
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
Таблица 4. Гемодинамические эффекты и дозы ингибиторов фосфодиэстераз ы-III
Показатель Милринон Инамринон
чсс Не меняется Меняется незначительно
Сократимость Увеличение Увеличение
СВ Увеличение Увеличение
АД Варьирует Варьирует
Преднагрузка Уменьшение Уменьшение
ОПСС Уменьшение Уменьшение
ЛСС Уменьшение Уменьшение
Нагрузочная доза, мкг/ кг Доношенные новорожденные, 75 мкг/ кг, внутривенно, недоношенные со сроком капельно за 1 ч гестации более 30 недель Недоношенные со сроком 0,75 мкг/ кг, внутривенно, гестации менее 30 недель микроструйно в течение 3 ч Дети старше 1 -го месяца 50 мкг/ кг жизни Вводится в течение 10 мин! 750 Вводится в течение 2П3-Х мин! Повторное введение возможно через 30 мин
Поддерживающая доза, мкг/ кг/ мин Доношенные новорожденные, 0 5г0 75 недоношенные со сроком 0,5-0,75 гестации более 30 недель Недоношенные со сроком 0 2 гестации менее 30 недель , Дети старше 1 -го месяца п 7с жизни 0,375-0,75 5г10
Максимальная суточная доза, мг/кг/сут 1,13 10
К+-каналов, что приводит к снижению пре- и постнагрузки на миокард, увеличивая доставку кислорода к миокарду и улучшая почечный кровоток.
Гемодинамические эффекты левосимендана представлены увеличением сердечного выброса без существенного влияния на все остальные показатели центральной гемодинамики.
J. R. Egan и соавт. (2006) сообщают об использовании левосимендана у 19 детей с положительным эффектом: отмечалось улучшение показателей центральной гемодинамики, тканевой перфузии и увеличение СВ [11].
Об эффективности левосимендана в педиатрической практике свидетельствует и исследование, выполненное W.A. Osthaus и соавт. (2009), которые использовали его у детей с сердечной недостаточностью, нуждающихся в кардиохирургических вмешательствах [8].
Положительные эффекты левосимендана были отмечены у новорожденных детей. В частности, М. С. Bravo (2011) показал, что левосимендан значительно улучшает церебральный и системный кровоток, а также оксигенацию у новорожденных с синдромом низкого СВ [1].
Инотропным эффектом обладают препараты кальция, но показания для их использования строго ограничены и представлены гипокальциемией, гиперкалиемией, гипермагнезиемией и передозировкой блокаторов кальциевых каналов. Гипокаль-циемия опасна снижением сократимости миокарда, ОПСС и уменьшением секреции катехоламинов, также при гипокальциемии отмечается уменьшение чувствительности сердца и сосудов к катехоламинам.
Препараты кальция вводятся только внутривенно или внутрикостно, при этом кальция хлорид предпочтительнее вводить в магистральные вены. Доза кальция хлорида составляет 10-20 мг /кг, а глюконата кальция П100С200 мг / кг.
Завершая обсуждение вопросов интенсивной терапии недостаточности кровообращения у детей и применения вазоактивных препаратов в клинической практике, можно сделать следующие выводы:
1. В настоящее время отсутствуют исследования, позволяющие сформулировать четкие показания и противопоказания к использованию инотропных и вазопрессорных агентов в клинической практике.
2. Безопасность и эффективность длительного назначения вазопрессоров не доказана, особенно
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела.
3. Препаратом выбора у новорожденных с явлениями недостаточности кровообращения на фоне персистирующей легочной гипертензии является добутамин, который не вызывает повышения сопротивления сосудов легких.
4. При явлениях септического шока и низкого сердечного выброса у всех категорий пациентов целесообразно назначение постоянной инфузии адреналина до стабилизации показателей гемодинамики.
5. Использование дофамина с целью улучшения функции почек в настоящее время не доказано.
Список литературы
1. Bravo M. C., LUpez P., Cabalas F et al. Acute effects of levosimendan on cerebral and systemic perfusion and oxygenation in newborns: An observational study // Neonatology. 2011. Vol. 99, № 3. P. 217-223.
2. Noori S., Siassi B., DurandM. et al. Cardiovascular effects of low-dose dexamethasone in very low birth weight neonates with refractory hypotension // Biol. Neonate. 2006. Vol. 89, № 2. P. 82-87.
3. Pellicer A., Valverde E., Elorza M. D. et al. Cardiovascular support for low birth weight infants and cerebral hemodynamics: a randomized, blinded, clinical trial // Pediatrics. 2005. Vol. 115, № 6. P. 1501-1512.
4. Evans J.R., Lou Short B., Van Meurs K. et al. Cardiovascular support in preterm infants // Clin Ther. 2006. Vol. 28, № 9. P. 1366-1384.
5. Subhedar N.V, Duffy K., Ibrahim H. Corticosteroids for treating hypotension in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. □2007.
6. Valverde E., Pellicer A., Madero R. et al. Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes // Pediatrics. 2006. Vol. 117, № 6. P. 1213-1222.
7. Evans N. Assessment and support of the preterm circulation // Early Hum Dev. 2006. Vol. 82, № 12. P. 803-810.
8. Osthaus W.A., Boethig D., Winterhalter M. et al. First experiences with intraoperative levosimendan in pediatric cardiac surgery // Eur. J. Pediatr. 2009. Vol. 168, № 6. P. 735-740.
9. Ceneviva G., Pachall J. A., Maffei F. et al. Hemodynamic support in fluid refractory pediatric septic shock // J. Pediatr.
1998. Vol. 102. P. e19.
10. Katz D. V., Troster E.J., Vaz F.A. Dopamine and kidney in sepsis: a systematic review // Rev. Assoc. Med. Bras. 2003. Vol. 49, № 3. P. 317-B25.
11. Egan J.R., Clarke A. J., Williams S. et al. Levosimendan for low cardiac output: a pediatric experience // J. Int. Care Med. 2006. Vol. 21, № 3. P. 183-187.
12. Prins I., PlUz F.B., Uiterwaal C. S. et al. Low-dose dopamine in neonatal and pediatric intensive care: a systematic review // Int. Care Med. 2001. Vol. 27, № 1. P. 206-210.
13. Annane D., Vignon P., Renault A. et al. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial // Lancet. 2007. Vol. 370. P. 676-684.
14. Osborn D.A., Evans N. Early volume expansion versus inotrope for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants // Cochrane Database Syst Rev. 2001. № 2. CD002056.
15. Paradisis M., JiangX., McLachlan A. J. et al. Population pharmacokinetics and dosing regimen design of milrinone in preterm infants// Arch.Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 2007. Vol. 92, № 3. P. 204-209.
16. Lindsay C.A., Barton P., Lawless S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of milrinone lactate in pediatric patients with septic shock // J. Pediatr. 1998. Vol. 132. P. 329-334.
17. Seri I. Management of hypotension and low systemic blood flow in the very low birth weight neonate during the first postnatal week // J. Perinatol. 2006. № 26, Suppl. 1. P. 8-13.
18. Osborn D.A., Paradisis M., Evans N. The effect of inotropes on morbidity and mortality in preterm infants with low systemic or organ blood flow // Cochrane Database Syst. Rev. 2007.
19. Veldman A., Rupp S., SchranzD. New inotropic pharmacologic strategies targeting the failing myocardium in the newborn and infant // Mini Rev.Med. Chem. 2006. № 7. P. 785-792.
20. WardR.M., Lugo R.A. Cardiovascular drugs for the newborn // Clin. Perinatol. 2005. Vol. 32, № 4. P. 979-997.
