CC BY
89
ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей*
А.А.Баранов, Б.С.Каганов, В.Ф.Учайкин, А.А.Корсунский, A.B.Горелов, А.С.Потапов, В.Ф.Баликин, А.Г.Ильин, С.Р.Конова, М.М.Котович, И.Н.Лыткина, М.И.Михайлов, И.Г.Никитин, Л.И.Николаева, А.Р.Рейзис, И.В.Сичинава, Т.В.Строкова, А.Г.Талалаев, Г.В.Тамазян, Е.Л.Туманова, Т.В.Чередниченко, Р.Р.Шиляев, Н.И.Шувакова, Е.А.Яценко
Настоящее пособие для врачей разработано на основе научно-практической программы Союза педиатров России, Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка и Научно-практического центра детской гепатологии М3 РФ «Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и Д у детей». Пособие утверждено на заседании Секции по педиатрии Ученого совета Министерства здравоохранения РФ 4 июля 2003 г.
Хронический гепатит О (дельта)
Эпидемиология гепатита Р
Проблема парентеральных гепатитов смешанной этиологии имеет практическую значимость для здравоохранения во всем мире. В последние годы отмечается тенденция к росту сочетанных вирусных заболеваний, особенно среди лиц, употребляющих внутривенно наркотические вещества. Социальное значение ХГй определяется трудностями в проведении этиотропной терапии, частым формированием цирроза печени с последующей инвалидизацией больных, неблагоприятным прогнозом.
Исследованиями последних 20 лет показано, что значительная часть заболеваний печени является следствием одновременного инфицирования вирусами гепатитов В и О. НЮУ-инфекция встречается во всем мире, и число ЬЮУ-инфи-цированных лиц превышает 15 млн человек. Выделяют географические зоны высокой, средней, низкой и очень низкой эндемичности по этой инфекции. Ее эндемичные очаги - это Балканы, Ближний Восток, Южная Индия, Тайвань, бассейн Амазонки, некоторые районы Африки, Центральная Азия, выявлен также эндемичный очаг в Японии (Окинава). Одним из российских регионов с высоким уровнем распространенности НЮУ-инфекции является Республика Якутия (Саха). В последнее время в Италии, которая также считалась эндемичным районом по НЮУ-инфекции, отмечается значительное снижение заболеваемости гепатитом О, что связано с проведением массовой вакцинации против гепатита В.
В областях с низкой эндемичностью ЬЮУ-инфекции (Центральная Европа, США, Канада) ЬЮУ-инфекция встречается прежде всего в группах риска (наркоманы, больные гемофилией, медицинские работники).
Передача НОУ возможна через кровь, ее продукты, половые контакты. Перинатальная передача встречается достаточно редко. Описаны случаи внутрисемейной передачи НЮУ-инфекции в Италии и Греции.
Среди больных с хроническим вирусным гепатитом В в Санкт-Петербурге в 1990-х гг. микст-гепатит В + О составлял
* Начало публикации см. в журнале ..Вопросы современной педиатрии», 2003, т. 2, № 6, с. 53-58; 2004, т. 3, № 1, с. 16-28.
около 5%. В Москве в последние годы отмечается рост удельного веса сочетанной (НВУ + ЬЮУ) инфекции в структуре хронических гепатитов: в 2001 г. - 6,0% , в 1999 г. -3,2% (рис. 1).
Источниками дельта-инфекции являются больные или ви-русоносители. Механизм передачи - парентеральный, с теми же закономерностями, что и при гепатите В. К вирусу гепатита й восприимчивы только лица, являющиеся носителями НВУ или НВвАд.
Наиболее часто НОУ-инфекция встречается в возрастной группе 20-39 лет, причем у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин. Случаи заболевания хроническим гепатитом й у детей встречаются достаточно редко. По данным НЦЗД РАМН, в этиологической структуре хронических заболеваний печени у детей хронический гепатит О составляет 4,3 ± 0,6%.
Радикальным способом профилактики НОУ-инфекции является массовая иммунизация детей, подростков и лиц с высоким риском заражения против вирусного гепатита В, что приводит к прекращению распространения НРУ.
%
90 -г
Рис. 1. Этиологическая структура впервые выявленных хронических гепатитов сочетанной этиологии в Москве в 1999-2001 гг.
Этиология ЬЮУ-инфекции
Дельта-антиген (антиген гепатита О или НОАд) впервые был описан в 1982 г. Антитела, направленные против НОУ, были обнаружены в сыворотке крови пациентов с вирусным гепатитом В. Последующие экспериментальные и клинические работы подтвердили высокую контагиозность и патогенность вируса гепатита О (НОУ). На сегодня известно, что НОУ-это РНК-содержащий вирус, размеры которого составляют 38-41 нм. НОУ может инфицировать только организм, уже инфицированный НВ\/ ранее. Оболочка НОУ содержит такие же вирусные белки (НВэАд), что и НВ\/. Геном НОУ содержит 1700 нуклеотидов и представлен однонитчатой циркулярной РНК (рис. 2).
Значительная гетерогенность (около 39%) была обнаружена в последовательностях различных изолятов НОУ, в связи с чем была предложена классификация НОУ по генотипам. Репликация НОУ происходит в ядре инфицированной клетки, возможно с помощью клеточной РНК-полимеразы.
Сегодня уже хорошо известен тот факт, что НОУ в той или иной степени ингибирует репликацию НВ\/.
Существует две формы инфекции, обусловленной НОУ: коинфекция и суперинфекция. Коинфекция являет собой одновременное заражение здорового человека вирусами гепатита В и О. В таких случаях, как показывают многочисленные исследования, у большинства больных заболевание имеет острое течение и заканчивается выздоровлением. Естественное течение заболевания при таком варианте болезни характеризуется двумя пиками повышения сывороточных трансаминаз с интервалами в 2-4 недели. Примечательно, что РНК НОУ обнаруживается на первом пике повышения трансаминаз, в то время как вторая фаза трансаминаземии связана с активацией НВ\/.
Дельта-суперинфекция представляет собой случаи развития острой НОУ-инфекции у хронических НВэДд-носителей. НОУ-суперинфекция обычно протекает более тяжело, чем коинфекция; частота формирования хронического гепатита О колеблется, по оценкам различных авторов, от 40 до 85%.
Значительно чаще, чем при коинфекции, при НОУ-суперин-фекции развивается фульминантный гепатит (10%).
Хронический гепатит О (ХГО) - заболевание, вызываемое вирусом гепатита О (НОУ), при котором длительность клинических и клинико-лабораторных синдромов превышает 6 мес.
ХГЭ так же, как и хронические гепатиты В и С, может сопровождаться не только печеночными симптомами, но и вне-печеночными проявлениями. Наличие внепеченочных проявлений при ХГЭ значительно усложняет проведение этиотроп-ной терапии, и без того сопряженной со значительными трудностями и малоутешительными отдаленными результатами.
Лабораторная диагностика КЮУ-инфекции
Определение дельта-антигена (НОАд) и анти-НО\/ классов 1дй и 1дМ
Выявление дельта-антигена может быть проведено в ткани печени при помощи различных вариантов иммунофлюо-ресцентного и иммунопероксидазного методов. Учитывая, что в ходе инфекции НОАд в сыворотке может быть выявлен лишь в течение ограниченного времени, методы его прямого обнаружения в клинике применяются редко. Для этой цели при помощи детергентов разрушается наружная оболочка НОУ с последующим обнаружением НОАд в твердофазном варианте иммуноферментного анализа.
Для выявления антител к НОАд (анти-НОУ) классов 1д6 и 1дМ разработаны диагностические препараты для иммуноферментного и радиоиммунного анализа. Схемы проведения реакции для выявления этих серологических маркеров аналогичны тест-системам выявления анти-НВс классов 1д6 и 1дМ. При тестировании анти-НОУ 1дМ на твердой фазе адсорбируются антитела, направленные против ц-цепей, которые взаимодействуют со всеми сывороточными иммуноглобулинами, в том числе и с 1дМ анти-НОУ. Далее эти антитела взаимодействуют с дельта антигеном, входящим в состав диагностического набора (в качестве источника высокоочи-щенного препарата дельта-антигена используется антиген, полученный при помощи генноинженерных технологий). Образовавшийся комплекс анти-НОУ-НОАд выявляют при помощи меченых ферментом анти-НОУ. Определение анти-НОУ (суммарных) проводят при помощи твердофазного анализа по блокировке дельта-антигена, адсорбированного на твердой фазе (лунки полистеролового планшета).
Так же, как и при лабораторной диагностике гепатита В, для постановки диагноза гепатита О и суждения о вирусной репликации применяют методы обнаружения РНК НОУ, основным из которых является полимеразная цепная реакция. Учитывая генетические различия НОУ, в качестве праймеров для проведения реакции используются комплементарные зоны, расположенные в С-терминальной области РНК НОУ. Считается, что современные диагностические наборы для определения РНК НОУ позволяют обнаружить 10-100 копий/мл.
Постановка лабораторного диагноза гепатита О возможна только на основе данных выявления дельта-антигена, ан-ти-НОУ классов 1дО и 1дМ и РНК НОУ. При оценке результатов выявления 1дО и 1дМ анти-НОУ важно учитывать не только их присутствие, но и концентрацию. Обычно при ХШ концентрация этих антител находится на более высоком уровне по сравнению с другими формами дельта-гепатита.
Учитывая, что НЮ\/-инфекция возможна лишь в сочетании с гепатитом В, трактовку полученных результатов необходимо проводить комплексно. В табл. 1 и 2 приведена интерпретация результатов выявления маркеров НВ\Л и ЬЮ\/-инфек-ции у носителя НВэАд и больного ХГВ с ЬЮ\/-инфекцией, завершившейся выздоровлением.
Клиника и течение хронического гепатита О
Удельный вес хронического гепатита О (ХГО) среди всех хронических гепатитов в детском возрасте в настоящее время равен 1%, в то время как 10 лет назад он составлял 10%. Этот факт следует расценивать как благоприятный, так как
ХГО характеризуется тяжестью течения и неблагоприятным прогнозом.
Клиническая симптоматика ХГО у детей всегда отчетливо выражена. У больных с низкой активностью процесса ведущими клиническими признаками являются увеличение размеров печени и селезенки; возможны симптомы интоксикации в виде утомляемости, раздражительности. У некоторых больных обнаруживаются небольшие экхимозы на конечностях, внепеченоч-ные знаки в виде телеангиэктазий и капилляритов. Из функциональных проб печени ведущей является умеренная гиперфер-ментемия (повышение уровня трансаминаз в 2-А раза выше нормы) и некоторое снижение протромбинового индекса.
Таблица 1. Серологические маркеры при НЮУ-суперинфекции у носителя НВэАд
Серологические Период болезни Серологический статус после завершения №\/-инфекции
маркеры начала инкубационного периода конец инкубационного периода Острая фаза болезни Период завершения №\/-инфекции
активная репликация № конец репликации НОУ
Длительность
4-12 нед 1-2 нед 2 нед 3 мес 3-6 мес годы
ДНК НВУ - - - - - -
НВэАд + + +* + + +
НВеАд - - - - - -
Анти-НВс 1дМ - - - - - -
Анти-НВс (суммарные) + + + + + +
Анти-НВе + + + + + +
Анти-НВэ - - - - - -
РНК НОУ - + + - - -
НОАд - + + - - -
Анти-Н0\/ 1дМ - - -/+ + +/- +/-
Анти-НРУ (суммарные) - - -/+ + + +
’Снижение концентрации НВэДд.
Таблица 2. Серологические маркеры при НЮУ-суперинфекции у больного ХГВ
Серологические маркеры Период болезни Серологический статус после завершения }Ш-инфекции
начало инкубационного периода конец инкубационного периода Острая фаза болезни Период завершения НО\/-инфекции
активная репликация НОУ конец репликации НОУ
» Длительность
4-12 нед 1-2 нед 2 нед 3 мес 3-6 мес годы
ДНК НВУ +/- +/- -/+ -/+ +/- -
НВэДд + + +’ + + +
НВеАд +/- +/- -/+ -/+ +/- -
Анти-НВс 1дМ +/- +/- +/- +/- - -
Анти-НВс (суммарные) + + + + + +
Анти-НВе +/- +/- +/- +/- +/- +
Анти-НВэ - - - - - -
РНК НОУ - + + - - -
НОАд - + + - - -
Анти-Н0\/ 1дМ - - -/+ + +/- +/-
Анти-Н0\/ (суммарные) - - -/+ + + +
‘Снижение концентрации НВэДд.
Больным с умеренной и выраженной активностью ХГО свойственны симптомы интоксикации и диспептические явления. Практически у половины больных наблюдается повышенная утомляемость, эмоциональная неустойчивость. У большинства детей бывают диспептические симптомы -тошнота, чувство тяжести в эпигастральной области и правом подреберье, метеоризм. Возможна иктеричность кожи и склер. Увеличение печени отмечается у всех больных. Более чем у половины больных бывает увеличение размеров селезенки. Геморрагический синдром проявляется в виде экхи-мозов на конечностях и туловище, кратковременных носовых кровотечений и ограниченных петехиальных сыпей. Часто встречаются телеангиэктазии в виде мелких элементов, главным образом на лице, шее, кистях, пальмарная эритема. В биохимическом анализе крови характерны гиперфер-ментемия и явления выраженной диспротеинемии, завершившейся выздоровлением. Динамика клинико-лабораторных показателей при вирусном гепатите Э представлена на рис. 3 (а и Ь).
Клинико-лабораторные проявления ХГО с переходом в цирроз обычно представлены выраженными симптомами интоксикации, диспептическими явлениями, иктеричностью кожи и склер, значительным увеличением и уплотнением печени, что всегда находится в соответствии с высокой эхо-г-енностью органа при УЗ сканировании. Постоянно выявляются значительное увеличение селезенки и геморрагические проявления (носовые кровотечения и петехиальные высыпания). Почти у всех больных обнаруживается пальмарная эритема.
Наряду с выраженными клиническими симптомами у этих больных отмечаются высокие показатели активности тран-саминаз, резко снижается протромбиновый индекс, нарастает содержание гамма-глобулинов в сыворотке крови.
В отличие от хронической НВ\/-инфекции хроническая дельта-инфекция протекает в течение длительного времени (5-6 лет и более) как чрезвычайно активный процесс и характеризуется частым развитием цирроза печени: у 60-80% взрослых больных и у более чем 40% детей. При исследовании течения хронического гепатита О у детей среди 37 больных с НВвАд-позитивным циррозом печени у 33 (89,1%) были выявлены маркеры НОУ-инфекции. Можно считать, что при НВвАд-позитивном хроническом поражении печени в детском возрасте цирроз, как правило, является cлeдcfвиeм НОУ-инфекции.
Противовирусная терапия
Целью противовирусной терапии при ХГО является подавление репликации НОУ, что обычно сопровождается нормализацией уровней АЛТ и снижением некровоспалитель-ной активности в ткани печени, полученной при биопсии.
инфекция
Недели
а. НРУ-коинфекция
ИРУ супер-инфекция
Недели
Ь. НШ\/-суперинфекция с переходом в ХГО
Рис. 3. Динамика клинико-лабораторных показателей при вирусном гепатите О.
Единственным методом лечения, показавшим определенную эффективность при ХГО и используемым в большинстве стран, является применение препаратов альфа-ИФН.
В настоящее время не разработаны общепринятые рекомендации по применению альфа-ИФН в лечении детей с хронической НОУ-инфекцией. Целесообразность назначения альфа-ИФН у детей с ХГО определяется индивидуально для каждого больного и только после углубленного обследования, включающего пункционную биопсию печени. Наиболее предпочтительной схемой терапии является назначение альфа-ИФН в дозе 5 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 12 мес и более. Контроль за эффективностью терапии и возможными побочными эффектами проводят также, как при ХГВ. Терапия альфа-ИФН у детей с ХГО должна проводиться в специализированных гепатологических центрах.
Продолжение публикации - в следующем номере.
