CC BY
84
ПОСОБИ! ДЛЯ ВРАЧЕЙ
„ Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и й у детей*
А.А.Баранов, Б.С.Каганов, В.Ф.Учайкин, А.А.Корсунский, А.В.Горелов, А.С.Потапов, В.Ф.Баликин, А.Г.Ильин, С.Р.Конова, М.М.Котович, И.Н.Лыткина, М.И.Михайлов, И.Г.Никитин, Л.И.Николаева, А.Р.Рейзис, И.В.Сичинава, Т.В.Строкова, А.Г.Талалаев, Г.В.Тамазян, Е.Л.Туманова, Т.В.Чередниченко, Р.Р.Шиляев, Н.И.Шувакова, Е.А.Яценко
Настоящее пособие для врачей разработано на основе научно-практической программы «Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и Э у детей» Союза педиатров России, Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка и Научно-практического центра детской гепатологии М3 РФ. Пособие утверждено на заседании секции по педиатрии ученого совета Министерства здравоохранения РФ 4 июля 2003 г.
Хронические гепатиты В и С у детей с онкогематологическими заболеваниями
Диагностика и лечение ХГВ и ХГС у детей
с онкогематологическими заболеваниями
Вирусные гепатиты занимают особое место среди инфекций, сопутствующих онкогематологическим заболеваниям (ОГЗ). В основе этого феномена лежит ряд серьезных причин:
1) высокая частота парентеральных вмешательств и массивная гемотрансфузионная нагрузка;
2) связанное с полихимиотерапией (ПХТ) состояние глубокой иммуносупрессии;
3) токсическое (медикаментозное) поражение печени, возникающее в ходе ПХТ и являющееся дополнительным повреждающим фактором.
Пациенты с ОГЗ представляют собой особый контингент больных, у которых течение, диагностика и лечение вирусах гепатитов отличаются значительным своеобразием.
Развитие вирусных гепатитов у пациентов с ОГЗ может приводить к необходимости прерывания лечения основного заболевания, что снижает эффективность терапии и приводит к повышению опасности рецидива. С другой стороны, сам вирусный гепатит представляет угрозу здоровью ребенка и может у выздоровевшего от ОГЗ пациента привести в 'оследующем к формированию хронического гепатита и цирроза печени.
В условиях, когда 60-80% детей с острым лимфобластным лейкозом в настоящее время выздоравливают, для большего числа бывших пациентов онкогематологических стационаров вирусный гепатит становится серьезной проблемой.
Общая инфицированность вирусами гепатитов В и С детей, перенесших (или переносящих) ОГЗ очень велика и достигает 60-75%: маркеры НВ\/-инфекции выявляются у 25-30%, маркеры НС\/-инфекции у 35-45% больных. Нередко при ОГЗ обнаруживается сочетанное инфицирование НВУ и НСУ.
Окончание публикации. Начало см. в журнале «Вопросы современной педиатрии», 2003, т. 2, №6, с. 53-58; 2004, т. 3, №1, с. 16-28; 2004, т. 3, №2, с. 9-12, т. 3, №4, с. 13-23.
Специфическая диагностика НВУ- и НСУ-инфекции
у больных ОГЗ
Говоря о специфической диагностике гепатитов В и С у пациентов с ОГЗ, следует иметь в виду, что у данного контингента больных имеет место нарушение процесса антите-лообразования на фоне глубокой иммуносупрессии, развивающейся в ходе ПХТ. Угнетение иммунных механизмов, ограничивающих вирусную репликацию, ведет к тому, что ви-ремия у больных с ОГЗ нередко достигает высоких уровней.
У детей с ОГЗ нарушены естественные соотношения и последовательность появления специфических антигенов и антител, что отличает и значительно затрудняет диагностику гепатитов В и С. При этом обнаруживается зависимость этих показателей от фазы, характера и интенсивности ПХТ. Так, при НВ\/-инфекции синтез анти-НВс 1дМ, сопутствующий в иммунокомпетентном организме периоду вирусной репликации и являющийся одним из ее маркеров, у детей с ОГЗ почти отсутствует. Использование ПЦР позволяет существенно повысить уровень выявления НВ\/-репликации у НВУ-инфи-цированных пациентов с ОГЗ.
При НС\/-инфицировании у детей с ОГЗ период интенсивной и поддерживающей ПХТ - это время выраженной репликативной активности и резкого снижения антителообразова-ния, способность к которому частично восстанавливается по завершении ПХТ.
При НС\/-инфекции весьма демонстративно преимущество тестирования РНК НСУ перед антительной диагностикой: у 44,4% детей с ОГЗ РНК НС\/ является единственным маркером НС\/-инфицирования.
Особенности течения НВУ- и НСУ-инфекции
у детей с ОГЗ
У пациентов с ОГЗ инфекция вирусными гепатитами В и С развивается на фоне изменений, связанных с основным процессом, токсического воздействия ПХТ и вызванной ПХТ глубокой иммуносупрессии.
В этих условиях трактовка клинико-лабораторных проявлений (интоксикация, желтуха, гепатоспленомегалия, уровень активности трансаминаз и др.) достаточно сложна.
Если НВУ- и НСУ-инфицирование, как это чаще всего бывает, происходит во время ПХТ, то вирусный гепатит течет
субклинически, несмотря на высокую виремию. При угнетении иммунитета у больных не реализуется иммуноопосредо-ванный цитолиз - возникает своеобразная «безответность» организма на фоне массивной репликации и циркуляции в нем вируса. В этих условиях у большинства детей (более 95%) гепатит В и С приобретают первично-хроническое течение. В абсолютном большинстве случаев инфекция протекает в безжелтушной и субклинической форме. Активность трансаминаз при этом повышается незначительно или даже остается нормальной и не может быть использована в качестве привычного и надежного критерия диагностики и контроля течения ХГВ и ХГС.
Лечение ХГВ и ХГС у детей с ОГЗ
Применение препаратов ИФН составляет основу современного лечения хронического вирусного гепатита В и С и у этой категории пациентов, однако имеет при этом ряд дополнительных ограничений (фаза ПХТ, миелосупрессивное действие и т.д.) и особенностей. У детей с ХГВ и ХГС на фоне онкогематологической патологии отсутствуют почти все предпосылки благоприятного ответа на терапию ИФН: имеет место низкая активность трансаминаз, высокая виремия, выраженная иммуносупрессия, а нередко - позднее распознавание в связи с бессимптомным течением.
По этим причинам эффективность ИФН-терапии у детей с ОГЗ почти в 2 раза ниже, чем у детей с ХГВ и ХГС без сопутствующего онкогематологического поражения (20-25% против 45-47%, соответственно).
Решение о лечении препаратами ИФН должно приниматься с учетом фазы ПХТ (завершение консолидации, начало поддерживающей терапии), прогностических факторов эффективности, возраста пациента, состояния кроветворной системы, вероятностей осложнений.
Пристальное внимание следует уделять побочным эффектам, хотя в целом, количественно и качественно они не отличаются от таковых у пациентов без ОГЗ. Изменения в составе периферической крови на фоне лечения препаратами интерферона при ОГЗ встречаются часто (в 75%), но выраженные изменения (тромбоцитопения ниже 100 тыс, нейтро-пения менее 1000 клеток) - у 8,3-12,5% больных, что сопоставимо с показателями у детей без ОГЗ, получающих терапию ИФН. Изменения в составе крови выявляются тем чаще, чем моложе ребенок и выше доза ИФН. Среди детей 3-5 лет цитопении наблюдаются у всех, причем у абсолютного большинства касаются 2-х ростков (нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов). При дозе 3 млн МЕ изменения состава крови являются умеренными или отсутствуют.. При дозе 5-6 млн МЕ эти явления отмечаются почти у всех детей и более значительны, однако все они обратимы и при снижении дозы показатели нормализуются.
С учетом вышесказанного при ИФН-терапии у детей с ОГЗ основу лечения должна составлять индивидуальная стратегия - коррекция стандартных стартовых доз ИФН и схем лечения в зависимости от соотношения эффективности и побочных эффектов ИФН-терапии.
Предпочтение отдается внутримышечному или подкожному введению ИФН (Роферон А и др.).
При благоприятной динамике в течение первых 2-3 мес ИФН-терапии (снижение активности АЛТ и маркеров вирус-
ной репликации) целесообразно продолжить лечение до 12 мес для достижения стойкой ремиссии.
В ходе лечения обязателен тщательный контроль за побочными реакциями (контроль за составом периферической крови не реже 1 раза в месяц). При возникновении серьезных осложнений показаны снижение дозы или временная отмена ИФН-терапии и возобновление ее в меньшей дозе, при повторном развитии осложнений лечение следует прекратить.
Первые 3-5 инъекций ИФН должны проводиться под внимательным медицинским наблюдением в стационаре.
На всех этапах противовирусного лечения желательно применение гепатопротекторов.
Диагностика и лечение хронических гепатитов В и С
у детей, больных гемофилией
Известно, что больные гемофилией, являющиеся реципиентами препаратов, изготовляемых из больших пулов донорской крови, наиболее подвержены инфицированию вирусами, передающимися через кровь. Внедрение в службу переливания крови высокочувствительных методов индикации маркеров вирусного гепатита В привело к резкому снижению случаев посттрансфузионного гепатита В. Частота заражения гепатитом В при различных медицинских манипуляциях также уменьшилась. Что касается гепатита С, то определение его маркеров (anti-HCV), наиболее широко применяемое в службе крови, введено в РФ лишь в 1997 г. и при отрицательном результате не всегда объективно свидетельствует об отсутствии HCV-инфекции у донора, так как в момент исследования он может находиться в так называемом «антительном окне», длящемся в среднем 12 недель.
У взрослых больных с гемофилией, инфицированных до 1985 г., когда применялись неочищенные факторы свертывания крови (криопреципитат, свежезамороженная плазма), HBV- и HCV-инфицированность достигает 80-100%. В странах с высоким уровнем экономического развития, где в последние десятилетия применяются вирусинактиви-рованные концентраты факторов свертывания крови (VII, IX), инфицированность вирусными гепатитами с парентеральным путем передачи среди детей, больных гемофилией, низка. В странах, где до настоящего времени применяются криопреципитат и плазма, инфицированность среди детей, страдающих гемофилией, составляет по разным данным от 45 до 60%.
В нашей стране в качестве основных гемостатических препаратов вплоть до настоящего времени применяются криопреципитат и свежезамороженная плазма. В последние годы поставки очищенных концентратов антигемофильных факторов зарубежного производства расширились, но не полностью обеспечивают существующие потребности.
В результате этого среди больных, которым в качестве гемостатической терапии применялись криопреципитат и свежезамороженная плазма, инфицированность HCV составляет 56,6%, включая пациентов, инфицированных сочетанно вирусами гепатита С и В. Среди больных, которые в качестве гемостатической терапии получали наравне с криопреципитатом и свежезамороженной плазмой концентраты антигемофильных факторов, инфицированность HCV составляет 37,5%. Среди больных, получавших только концен-
траты антигемофильных факторов, инфицированных НС\/ не выявлено.
Хронические вирусные гепатиты В и С у детей с гемофилией протекают в стертой форме и формируются как первично-хронический процесс. Основные клинические симптомы и течение заболевания принципиально не отличаются от характерных для детей без сопутствующих заболеваний.
Для лечения ХГВ и ХГС у детей с гемофилией используется альфа-ИФН (Роферон А) и другие препараты. Показанием к назначению противовирусной терапии является активная репликация вируса, двукратно подтвержденная методом ПЦР с интервалом один месяц.
Изначально альфа-ИФН назначается внутримышечно в дозе 6 млн МЕ 3 раза в неделю на протяжении 2 мес, затем по 3 млн МЕ 3 раза в нед - до 12 мес. Критерии эффективности интерферонотерапии, ее прекращения или продолжения, изменения дозы препарата в зависимости от данных обследования общепринятые (оцениваются индивидуальная переносимость препарата, нормализация уровня трансами-наз, прекращение репликации НС\/ в ходе динамического обследования пациента). У большинства больных не наблюдается выраженных побочных явлений на фоне терапии. В целом эффективность проводимой интерферонотерапии не отличается от общестатистической.
Первые инъекции препарата следует проводить в стационаре в связи с необходимостью выработки тактики гемоста-тической терапии индивидуально для каждого больного. У больных со среднетяжелой гемофилией осложнений в виде постинъекционных гематом обычно не отмечается. У больных с тяжелой гемофилией во время проведения ИФН-терапии могут образоваться уплотнения в местах инъекций от мелких, быстропроходящих гематом до плотных болезненных инфильтратов, что требует назначения концентрата антигемофильного фактора в дозе, повышающей его уровень на 10%. Параллельно назначается физиотерапия, направленная на рассасывание и локализацию кровоизлияния (УВЧ-терапия на пораженную область минимальными дозами, а также электрофорез с димексидом в количестве 3-5 процедур).
Лечение детей, больных ХГВ и ХГС на фоне гемофилии, должно осуществляться под наблюдением специалиста-ге-матолога или в сотрудничестве с ним.
Организация медицинской и социальной помощи
детям, больным хроническими гепатитами В и С
После установления диагноза «хронический вирусный гепатит», что осуществляется только в условиях специализированного гепатологического стационара, дальнейшее наблюдение и лечение таких больных проводится или в клинических или в амбулаторных условиях (в кабинетах диспансерного наблюдения при гепатологических центрах и гепатитных отделениях или в кабинете инфекционных болезней детских поликлиник).
При констатации полной ремиссии больной с хроническим гепатитом обследуется 2 раза в год. Помимо клинического осмотра, выполняется биохимическое исследование крови (АЛТ, АСТ, уровень билирубина, белковые фракции, осадочные пробы), определяются маркеры соответствующе-
го возбудителя болезни (В, С, й) в сыворотке крови. Ультразвуковое исследование печени проводится 1 раз в год.
Такой же режим наблюдения применяется в отношении носителей НВУ (НВэАд) или НСУ, которые на самом деле представляют собой больных с бессимптомно протекающей хронической НВУ- или НСУ-инфекцией.
Если у больного регистрируется частичная (биохимическая или вирусологическая) ремиссия или отсутствие таковой, то больной наблюдается чаще - 1 раз в 3 мес с биохимическим и серологическим обследованием. При этом решается вопрос о назначении или отмене противовирусной терапии. Пункционная биопсия печени при необходимости выполняется только в условиях стационара не чаще 1 раза в 2 года.
Снятие с учета больного хроническим вирусным гепатитом возможно в ряде случаев. При хроническом гепатите В можно снять с учета больного при наличии длительной полной ремиссии, продолжительностью не менее 2 лет с документальным подтверждением исчезновения из крови НВэАд и появлении анти-НВэ.
При хроническом гепатите й также можно снять с учета больного, если в течение 2-х лет наблюдается полная ремиссия с исчезновением НВэАд и появлением анти-НВэ.
Больные хроническим гепатитом С подлежат постоянному диспансерному наблюдению даже при установлении длительной полной ремиссии.
Постановлением Правительства Российской Федерации №890 от 30 мая 1994 г. «О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения» определен перечень групп населения и категории заболеваний, при амбулаторном лечении которых лекарственные средства и изделия медицинского назначения отпускаются бесплатно. К этой категории граждан относятся дети-инвалиды, которым выдаются бесплатно все лекарственные средства и средства медицинской реабилитации. Таким образом, дети, страдающие хроническим вирусным гепатитом, получают бесплатно лекарственные средства только при наличии у них статуса ребенка-инвалида.
К категории детей-инвалидов относятся дети до 18 лет, имеющие значительные ограничения жизнедеятельности, приводящие к социальной дезадаптации вследствие нарушений развития роста ребенка, способности к самообслуживанию, передвижению, ориентации, контроля за своим поведением, обучения, общения, трудовой деятельности в будущем. При этом учитываются характер и прогноз течения основного заболевания, последствия которого явились причиной инвалидности ребенка, характер и степень тяжести ограничений жизнедеятельности, свойственные возрасту ребенка, состояние компенсаторных механизмов, направленных на восстановление.
Таким образом, при нарушениях функции печени, возникающих в результате сформировавшегося хронического вирусного гепатита и цирроза печени и приводящих к ограничению жизнедеятельности, ребенку может быть установлена инвалидность.
Медицинское освидетельствование граждан при первоначальной постановке на воинский учет и при призыве на во-
енную службу проводится с целью определения ГОДНОСТИ к военной службе.
Существуют следующие категории годности к военной службе:
А - годен;
Б - годен к военной службе с незначительными ограничениями;
В - ограниченно годен к военной службе;
Г - временно не годен к военной службе (на срок не более 1 года);
Д - не годен к военной службе.
Основанием для проведения военно-врачебной экспертизы и установления категории годности является Приказ Министерства обороны Российской Федерации №315 от 22.09.1995 «О порядке проведения военно-врачебной экспертизы в вооруженных силах Российской Федерации», которым утверждено «Расписание болезней» для определения категории годности к военной службе по состоянию здоровья. При острых и хронических инфекционных заболеваниях (в т.ч. вирусных гепатитах) категория годности к военной службе определяется по окончании лечения в зависимости от состояния функции органов и систем.
В ст. 1 «Расписания болезней» «Инфекционные и паразитарные болезни» определено, что граждане, страдающие вирусными инфекциями, не поддающимися лечению, признаются ограниченно годными к военной службе (категория «В»), а лицам с временными функциональными расстройствами после перенесенного острого вирусного заболевания дается отсрочка для проведения лечения индивидуально в зависимости от их состояния продолжительностью до 12 мес (категория «Г»).
Носительство антигена вирусного гепатита является основанием для детального обследования граждан с целью исключения скрыто протекающего хронического заболевания печени.
Граждане, перенесшие вирусный гепатит при призыве на военную службу признаются временно не годными к военной службе (на срок 6 мес после окончания стационарного лечения).
Ст. 5.8 «Расписания болезней» «Болезни органов пищеварения» определяет категорию годности к военной службе при хронических заболеваниях печени и циррозе.
Лица со значительными нарушениями функциями печени признаются не годными к военной службе со снятием с военного учета (категория «Д»).
При умеренном нарушении функции печени и обострениях заболевания (2 и более раз в год) лица с хроническим вирусным гепатитом признаются ограниченно годными к военной службе (категория «В», не годными в мирное время), а при наличии незначительных нарушений функции печени -годными с незначительными ограничениями (категория «Б»), т.е. могут быть призваны на военную службу только в определенные рода войск.
Эффективность метода
Знание эпидемиологии хронических гепатитов, ранняя их диагностика и своевременно начатое лечение с учетом особенностей течения заболевания и имеющейся у ребенка тяжелой сопутствующей патологии, позволит улучшить прогноз заболевания и уменьшить число детей с тяжелыми ограничениями жизнедеятельности, приводящими к инвалидности.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Распространенность острого гепатита В среди детей и подростков в США с 1990 по 2002 гг.
С тех пор как в 1991 г. была разработана глобальная стратегия по ликвидации вируса гепатита В (HBV) на территории США, количество случаев острого гепатита В неуклонно снижается.
Наиболее четко это прослеживается среди детей, рожденных после 1991 г., которые были привиты против гепатита В на первом году жизни. В 1998 г. стратегия по ликвидации HBV была расширена за счет охвата прививками подростков в возрасте 11-12 лет, а в 1999 г. - подростков до 18 лет, не вакцинированных против гепатита В. Центр по профилактике и контролю над заболеваниями в США проанализировал и сопоставил данные о случаях острого гепатита В у детей, рожденных после 1990 г.. На основании этих данных, собранных за период с 1990 по 2002 гг. и с 2001 по 2002 гг., эксперты пришли к выводу, что число случаев этого заболевания среди детей и подростков за анализируемый период снизилось на 89%. Большинство подтвержденных случаев острого гепатита В было зарегистрировано среди усыновленных и других детей, родившихся за пределами США.
Продолжение реализации стратегии по ликвидации гепатита В и тщательный контроль за данными вакцинации приведет к дальнейшему снижению заболеваемости острым гепатитом В.
Источник: Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004 5; 53(43): 1015-8.
3B
