CC BY
2CZU: 616.381-002.1-07
DIAGNOSTICUL PERITONITEI BACTERIENE SPONTANE
Rezumat
Introducere. Peritonita bacteriana spontana (PBS) reprezinta o complicatie severa a cirozei hepatice decompensate. Cu toate ca diagnosticul standardizat, tabloul clinic sunt bine cunoscu-te, se atesta o intarziere in depistarea PBS care sporeste riscul de mortalitate in randulpacientilor. Ne-am propus elaborarea unei revizii de literatura cu relevarea metodelor moderne si clasice utilizate in diagnosticul PBS. Materiale si metode. Pentru realizarea scopului propus au fost analizate lucrari nationale si internationale privind diagnosticul PBS, folosind motorul de cautare Google Academic, bazele de date PubMed si ScienceDirect (Elsevier). Rezultate. Diagnosticul standardizat este bazat pe determinarea >250 polimorfonucleare/ mm3 (PMN) in lichidul de ascita cu sau fara cultura pozitiva. Vigilenta clinica este esentiala in identificarea pacientilor cu risc sporit de PBS, precum cei cu proteina scazuta in lichidul de ascita, istoric de hemoragie digestiva superioara (HDS), administrarea inhibitorilorpompei deprotoni. Se recomanda efectuarea paracentezei diagnostice in primele 6 ore de la spitalizare tuturorpacientilor cu ciroza si ascita, cu precadere bolnavilor cu istoric recent de HDS, encefalopatie, injurie re-nala acuta, cu progresia insuficientei hepatice. Au fostpropuse un sir de scoruri simple si markeri utili in depistarea PBS, precum procalcitonina, ll-6, lactoferina, calprotectina, testul cu reagent de esteraza leucocitara cu perspectiva in simplifi-carea si accelerarea diagnosticului. Concluzii. Paracenteza diagnostica si numararea PMN reprezinta standardul de aurpentru confirmarea PBS. In pofidaperformantelor bune, markerii non-invazivi si testele rapide nu si-au demonstrat aplicabilitatea in diagnosticul PBS. Este necesara continuarea studiilor clinice pentru validarea acestora.
Cuvinte-cheie: peritonita bacteriana spontana, ciroza hepatica, paracenteza
Summary
Diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis
Introduction. Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a common, severe complication of decompensated liver cirrhosis. Despite a standardized diagnostic protocol, detection of SBP is usually delayed, which increases the risk of mortality in these patients. This article is a literature review intended to highlight the appropriate diagnosis of SBP. Materials and methods. We have reviewed papers on the diagnosis of SBP, using the Google Academic search engine, the PubMed and ScienceDirect (Elsevier) databases. Results. Gold standard in the diagnosis of SBP is based on the counting of polymorphonuclears (PMN) with a cutoff of >250 cells/mm3 in the ascitic fluid with or without a positive culture. Clinical awareness is essential in identifying candidates at increased risk of SBP, such as those with low protein in ascitic fluid, history of
\ Catalina OLARU-STÁVILÁ, Eugen TCACIUC,
I Denis ARDELEANU
Disciplina de gastroenterologie, Í IP USMF Nicolae Testemitanu, Chisinau,
/ República Moldova
https://doi.org/10.52556/2587-3873.2023.4(97).06
upper gastrointestinal bleeding, administration of proton pump inhibitors. It is recommended to perform diagnostic paracentesis in the first 6 hours after hospitalization for all patients with cirrhosis and ascites, especially those with a recent history of upper bleeding, encephalopathy, acute kidney injury, progression of liver failure. Several simple scores and useful markers in the detection of SBP have been evaluated, such as procalcitonin, Il-6, lactoferrin, calprotectin, leukocyte esterase reagent test with the prospect of simplifying and speeding up the diagnosis. Conclusions. Diagnostic paracentesis and PMN counting represents the standard technique for SBP confirmation. Although with good performance, non-invasive markers have not proved their applicability. Further clinical studies are necessary for their validation.
Keywords: spontaneous bacterial peritonitis, liver cirrhosis, paracentesis
Резюме
Диагноз спонтанного бактериального перитонита Введение. Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) является частым осложнением декомпенсиро-ванного цирроза печени. Несмотря на стандартизированный диагностический протокол, выявление СБП обычно происходит с задержкой, что увеличивает риск летального исхода у этих пациентов. Эта статья представляет собой обзор литературы, предназначенный для освещения классических и современных методов диагноза СБП. Материалы и методы. Мы исследовали документы по диагностике СБП, используя поисковую систему Google Academic, базы данных PubMed и ScienceDirect (Elsevier). Результаты. Золотой стандарт в диагностике СБП основан на подсчете полиморфону-клеарных клеток (ПМН) с порогом >250 клеток/ммЗ в асцитической жидкости с положительным или отрицательным посевом. Повышенным риском для появления СБП является низкое содержание белка в асцитической жидкости, недавнее желудочно-кишечное кровотечение, прием ингибиторов протонной помпы. Рекомендуется выполнять диагностический парацентез в первые 6 часов после госпитализации всем больным с циррозом печени и асцитом, особенно при желудочно-кишечном кровотечении, энцефалопатии, острой почечной недостаточности, прогрессирующей печеночной недостаточности. Также были рассмотрены несколько перспективных маркеров для выявления СБП, таких как прокальцитонин, ИЛ-6, лактоферрин, кальпротектин, тест-полоски измерения лейкоцитарной эстеразы с целью упрощения и ускорения диагностики. Выводы. Диагностический парацентез и подсчет ПМН представляют собой стандартный метод подтверждения
СБП. Несмотря на хорошую эффективность, неинва-зивные маркеры не доказали свою эффективность и требуют дальнейших клинических исследований.
Ключевые слова: спонтанный бактериальный перитонит, цирроз печени, парацентез
Introducere
Ciroza hepaticä constituie o patologie cronicä, progresivä, caracterizatä printr-o ratä sporitä de mortalitate. Impactul global asupra sänätätii publice este semnificativ, cu distributie neuniformä in intreaga lume, cu o prevalentä crescutä in tärile in curs de dezvoltare. Conform datelor recente oferite de cätre Organizatia Mondialä a Sänätätii (OMS), ciroza hepaticä constituie a zecea cauzä de mortalitate la nivel global si a cincea cauzä de deces in randul persoanelor din categoria de varstä cuprinsä intre 50 si 69 de ani [49].
Povara cirozei hepatice in spatiul Europei de Est, inclusiv in Romania, este impunätoare, determinatä de prevalenta crescutä a infectiilor virale hepatice, consumul excesiv de alcool. ín Republica Moldova, conform OMS, in anul 2019 s-au inregistrat 70,9 de decese la 100 000 de locuitori cauzate de ciroza hepatiä, clasandu-se pe locul 3 in cauza de mortalitate in tarä, precedatä de patologia cardiovascularä si accidentele cerebrovasculare. Datele din Romania pentru acelasi an aratä cä principala cauzä de mortalitate in bolile digestive a fost ciroza hepaticä, inregistrand 45,9 de decese la 100.000 de locuitori [45, 49]. Conform Biroului National de Statisticä al Re-publicii Moldova, 7,5% din totalul deceselor din anul 2022 au fost atribuite bolilor aparatului digestiv [50].
Ciroza hepaticä decompensatä constituie un paradox imunologic, caracterizat de un statut hiper-inflamator la nivel clinic si biologic, care coexistä cu o profundä parezä a sistemului imunitar, crescand sus-ceptibilitatea la infectii [47]. Practic o treime dintre pacientii spitalizati cu cirozä hepaticä decompensatä sunt diagnosticati cu un anumit tip de infectie, fie comunitarä, fie nosocomialä. Acestea au impact negativ asupra ratei de supravietuire prin precipita-rea insuficientei hepatice acute pe cronice (ACLF), dezvoltarea sepsisului, insuficientei multiorganice. Cel mai frecvent tip de infectie intalnit la pacientii cu cirozä hepaticä este peritonita bacterianä spon-tanä (PBS), care reprezintä intre 10% si 30% dintre toate cazurile, urmatä de infectiile urinare (14-41%), pneumonie (8-17%), bacteriemie (8-21%) si infectii ale tesuturilor moi (8-16%) [8, 20]. Prevalenta PBS la pacientii din ambulatoriu este de 1,5-3,5 % [3]. íntr-un studiu prospectiv, multicentric cu participarea a 1300 de pacienti, aproximativ jumätate dintre acestia au suportat o infectie comunitarä, 25% infectii asoci-
ate ingrijirilor medícale si 25% infectii nozocomiale. Prevalenta PBS a fost de 27% [8, 47, 38].
Peritonita bacterianä spontanä este definitä ca infectare a bacterianä a lichidului ascitic in absenta unei surse contagioase sau intrabdominale de infectie, care poate fi rezolvatä chirurgical. Aceastä infectie agraveazä evolutia cirozei hepatice si preci-pitä aparitia complicatiilor, precum hemoragia diges-tivä superioarä, encefalopatia hepaticä, insuficienta renalä si hepaticä acutä. Pacientii diagnosticati cu PBS prezintä un prognostic rezervat si o ratä de mortalitate de 17-37% la primul episod si panä la 40% dupä primul an de monitorizare medicalä [31].
Tabloul clinic este bine cunoscut, iar diagnos-ticul säu standardizat prin consensus international. Cu toate acestea, un studiu retrospectiv din SUA care a avut ca obiectiv analiza aderentei specialistilor la protocoale privind managementul PBS a arätat cä in doar in 52,4% dintre cazuri pacientii au fost corect diagnosticati, iar tratamentul adecvat a fost administrat in doar 67,3% dintre acestia [35].
Standardul de aur in diagnosticul PBS constä in identificarea a >250 neutrofile/mm3 la cercetarea microscopicä sau automatizatä a lichidului ascitic. Dificultätile in diagnostic sunt motivate de tabloul asimptomatic la 1/3 din pacienti, sensibilitatea scäzu-tä a markerilor inflamatori clasici, precum leucocitele, proteina C reactivä (PCR), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), temporizarea paracentezei din motive tehnice si obtinerea tardivä a rezultatelor la lichidul ascitic [3, 6, 8].
ín cadrul acestui reviu de literaturä, ne-am propus abordarea a douä aspecte principale. Primul aspect se referä la evaluarea si prezentarea metode-lor de diagnostic standard si rapid al PBS, bazat pe markerii surogat de infectie. Cel de-al doilea aspect analizat urmäreste reliefarea perspectivelor pentru viitor implicate in imbunätätirea diagnosticului precoce, respectiv cresterea sanselor de supravietuire a pacientilor cu PBS.
Scopul cercetärii a fost elaborarea unei revizii de literaturä cu relevarea metodelor moderne si clasice utilizate in diagnosticul peritonitei bacteriene spontane prin prisma performantei si aplicabilitätii acestora in contextul medicinei actuale.
Materiale si metode. Pentru realizarea scopu-lui propus, a fost cercetatä literatura de specialitate international si localä, utilizand motorul de cäutare Google Academic, precum si bazele de date PubMed si ScienceDirect (Elsevier). S-au utilizat cuvintele-che-ie: „diagnosticul peritonitei bacteriene spontane la adulti", „diagnosticul precoce al peritonitei bacteriene spontane". Sursele bibliografice identificate au fost supuse filtrelor de cäutare avansatä cu inclu-derea articolelor publicate in perioada 2018-2023,
cu text integral, în limba englezá, francezá, rusâ si românâ. Publicatiile ce nu erau disponibile în acces liber, duplicate si nu erau accesibile la biblioteca stiintificâ a Universitâtii de Stat de Medicinâ si Farma-cie „Nicolae Testemitanu" au fost excluse din cerce-tare. În ultimâ instantâ, au fost selectate publicatiile originale, articole de sintezâ narativâ si sistematicâ, precum si studii de meta-analizâ, care aduceau contributii relevante si inovative în diagnosticul peritonitei bacteriene spontane. La necesitate, au fost consultate si alte surse de informare pentru a explica si concretiza anumite notiuni.
La finele procedurii de prelucrare a informatiei conform normelor enuntate anterior, au fost identifícate 190 de publicatii. În urma analizei primare a titlurilor si textelor privind diagnosticul PBS, au fost selectate 78 de lucrâri relevante pentru studiul nos-tru. Dupá o analizâ minutioasâ a articolelor, în revizia literaturii au fost incluse 50 de referinte bibliografice.
Rezultate
Ciroza hepaticâ decompensatâ reprezintâ stadiul final al bolii hepatice, o patologie sistemicâ, însotitâ de disfunctii multiple de organ si susceptibi-litate crescutá la infectii microbiene. Desi frecventá, o formá unicá a infectiei o reprezintá peritonita bacte-rianá spontaná, care constá în infectarea microbianá a lichidului ascitic în absenta unei surse contagi-oase sau intrabdominale de infectie, care poate fi rezolvatá chirurgical [6, 8]. PBS survine în contextul disfunctiei imune din ciroza hepaticá, caracterizatá de paralizia sistemului imun mnáscut, msotitá de un ráspuns hiperinflamator biologic dáunátor care, în acelasi timp, este incapabil sá apere împotriva agentilor bacterieni patogeni. Alterarea barierelor în-náscute din intestin si peritoneu, prezenta disbiozei intestinale compromit functia acesteia prin aparitia edemului submucos, dezorganizárii jonctiunilor inte-repiteliale, inflamatiei subclinice a peretelui intestinal si duc nemijlocit la translocarea produselor bacteri-ene si bacteriilor în circulatia sistemicá, promovând inflamatia continuá si aparitia infectiilor [34, 47].
Diagnosticul PBS constituie un proces complex si laborios, impunând analiza detaliatá a anamnesti-cului si a factorilor de risc, evaluarea simptomatolo-giei pacientului, datelor de laborator si examinarea obligatorie a lichidului ascitic. Tabloul clinic specific este caracterizat prin prezenta simptomelor locale si/sau date de peritonitá: durere abdominalá, sensi-bilitate la palpare cu sau fárá defans muscular, ileus, greatá, vome; semne de inflamatie sistemicá: hipo/ hipertermie, tahicardie, tahipnee, leucocitozá; pro-gresia insuficientei hepatice; encefalopatie hepaticá; soc; injurie renalá [6, 41]. Cercetárile recente sublinia-zá cá durerea abdominalá si febra, în pofida faptului
cä pacientii cirotici sunt, de obicei, hipotermici, sunt cele mai specifice simptome din cele mentionate anterior. Cu toate acestea, panä la o treime dintre pacienti pot fi complet asimptomatici, paucisimp-tomatici sau cu manifestäri izolate, cum ar fi encefalopatia hepaticä si/sau injuria renalä acutä. íntr-un studiu observational prospectiv efectuat la 144 de pacienti admisi in unitatea de urgentä cu suspiciune PBS, istoricul de febrä in ultimele 24 de ore a fost in 81% specific pentru infectie, dar nu indica tipul si sursa acesteia, iar absenta durerii abdominale a avut o sensibilitate de 94% pentru a exclude patologia. Rationamentul clinic al medicului a demonstrat o sensibilitate limitatä de 77% si o specificitate de 34% pentru detectarea PBS [ 11]. Astfel, riscäm intarzierea suspiciunii de PBS sau oricare altä infectie la pacien-tul cu cirozä hepaticä decompensatä.
Existä mai multi factori de risc declansatori care contribuie la dezvoltarea peritonitei bacterie-ne spontane la pacientii cu cirozä si ascitä. Printre acestia se numärä hemoragia digestivä superioarä, concentratia scäzutä de proteine in lichidul de ascitä (<1,5 g/dL) si un episod de PBS in antecedente, care impun antibioticoterapia profilacticä [31].
Aparitia infectiilor dupä episodul de hemoragie digestivä superioarä (HDS) are loc la aproape 50% dintre pacienti [6; 31]. Pe langä aceasta, prezenta PBS in 20% de cazuri poate fi un trigger al HDS. Astfel este bine argumentatä antibioticoterapia profilacticä la acesti pacienti cu ceftriaxon intravenos 1 g/24 h timp de minim 7 zile [16]. Martinez J. si coautorii aratä incidenta PBS la pacientii cu HDS pe fundal de antibioticoterapie de 7,9% [32].
Un alt factor de risc, recunoscut de cätre experti, este nivelul scäzut de proteinä totalä in lichidul de ascitä. O valoare a proteinei totale din lichidul de ascitä< 1,5 g/dL asociatä cu unul din elementele: scorul Child-Pugh> 9; disfunctie renalä caracteri-zatä de creatinina sericä> 1,2 mg/dL sau portiunea azotatä a ureei (BUN)3 25 mg/dL; sodiu seric£ 130 mEq/L este asociatä cu un risc sporit de PBS. Protei-na totalä din lichidul de ascitä< 1,0 g/dL si valoarea bilirubinei serice> 2,5 mg/dL au fost determinate a fi factori de risc independent pentru dezvoltarea PBS [3, 21, 24, 31]. Tratamentul profilactic cu norfloxacinä la pacientii din acest grup de risc a redus incidenta primului episod de PBS comparativ cu administra-rea placebo, cu o ratä de 60% versus 7%. Riscul de recurentä a peritonitei bacteriene spontane la un an dupä primul episod variazä in jurul valorilor de 20-60% [21].
Implicarea tratamentului cu inhibitorii pompei de protoni (IPP) in aparitia peritonitei bacteriene spontane rämane a fi controversatä. Un mecanism propus de cercetätori este legat de sporirea pH-ului,
hipoclorhidria cu modificarea ulterioará a microbio-mului intestinal si facilitarea translocárii bacteriene. Unele studii de analizá multivariatá aratá cá trata-mentul indelungat cu IPP creste susceptibilitatea pacientilor in a dezvolta PBS [15, 36]. De exemplu, intr-o analizá retrospectivá a unei cohorte de 377420 de pacienti din Statele Unite ale Americii pe o peri-oadá de 20 de ani, s-a determinat o incidentá anualá PBS de 3,54% la pacientii fárá IPP versus 12% la ci-roticii cu administrare de IPP. Inhibitorii pompei de protoni si encefalopatia hepaticá au fost identificati drept factori de risc independent [10]. Kim JH si coautorii, in 2017, au raportat lipsa asocierii dintre utilizarea IPP si riscul sporit de PBS [28]. Un alt studiu de meta-analizá aratá o asociere minimalá, dar statistic semnificativá intre PBS si utilizarea IPP [4]. La mo-mentul actual, nu existá recomandári international specifice privind intreruperea IPP, profilaxia PBS la aceastá categorie de pacienti, dar se sugereazá o utilizare judicioasá a acestor medicatii cu adminis-trarea lor doar pacientilor cu indicatii bine definite.
íntr-un studiu retrospectiv care a inclus o co-hortá de 1282 de pacienti danezi cu cirozá hepaticá din perioada 2000-2014, au fost identificati 133 de bolnavi cu PBS. La analiza comparativá a cohortei cu si fárá peritonitá bacterianá spontaná nu au fost identificate diferente statistic semnificative de varstá, sex, comorbiditáti, modificári ale examenului biochi-mic: albuminá sericá si din lichidul ascitic, sodiu seric, valoare MELD-Na [17]. Un alt studiu a determinat o crestere liniará a riscului de PBS la MELD-Na3 17, cu o valoare predictiv pozitivá in prezicerea primului episod de PBS de 69% [26]. Cu sigurantá, aceste descoperiri necesitá cercetári ulterioare cu efectua-rea unor studii multicentrice international care sá cuprindá un lot mult mai mare de pacienti.
Factorii de risc implicati in aparitia infectiilor nosocomiale includ internarea in spital cu o infectie comunitará, pacienti cu scorul MELD-Na> 20, antibi-oticoterapia profilacticá primará si secundará in PBS, administrarea lactulozei, rifaximinei, inhibitorilor pompei de protoni, istoric de spitalizare in ultimele 6 luni. Infectiile nosocomiale sunt asociate cu dez-voltarea insuficientei hepatice acute pe fundal de cronicá (ACLF) la nivel global [8, 20].
ín ultimá instantá, toti pacientii cu cirozá hepaticá si ascitá au riscul de a dezvolta PBS. Datele anamnestice, prezenta sau absenta simptomatolo-giei specifice si constatarea sindromului inflamator sistemic in examenul de laborator nu sunt suficiente pentru stabilirea diagnosticului de PBS. Semne pre-cum leucocitoza, simptome de injurie renalá acutá si hiperbilirubinemia pot spori suspiciunea cu pri-vire la prezenta peritonitei spontane [43]. Conform Asociatiei Europene pentru Studiul ficatului (EASL),
sustinutá de Asociatia Americaná pentru Studiul bolilor hepatice (AASLD), paracenteza diagnosticá constituie metoda standard de diagnostic si se reco-mandá pentru toti pacientii spitalizati cu cirozá hepaticá si ascitá fie la internare pentru a exclude PBS, fie in cazul pacientilor care au suportat hemoragie digestivá superioará, cu semne de soc, febrá, indica-tori ai inflamatiei sistemice, progresarea insuficientei hepatice, aparitia sau progresia injuriei renale [6, 8].
Efectuarea la timp a paracentezei constituie in sine un element primordial in sporirea sanselor de supravietuire a pacientilot cu PBS. Un studiu multicentric din Statele Unite ale Americii, care a analizat 195083 de pacienti cu ascitá si 47383 de paracen-teze efectuate, a constatat cá durata medie paná la efectuarea procedurii a fost de 2,73 zile in timpul sáptámanii si 2,96 zile in weekend [13]. Conform EASL, paracenteza diagnosticá trebuie efectuatá in primele 6 ore de la spitalizare. Kim si coautorii au arátat cá intarzierea efectuárii paracentezei mai mult de 12 ore dupá internare creste riscul de mortalitate de 2,7 ori la pacientii cu PBS. [6, 27]. Pentru evitarea complicatiilor, care pot surveni in timpul procedurii de paracentezá, precum sangerarea, punctarea peretelui intestinal si a altor organe se recomandá ghidarea ultrasonograficá a acestei practici [13].
Diagnosticul PBS este confirmat prin analiza lichidului ascitic cu prezenta obligatorie a >250 polimorfonucleare/mm3 (PMN, neutrofile) prin numárátoare manualá sau automatizatá, cutoff cu cea mai mare sensibilitate de diagnostic cu sau fárá culturá pozitivá si in absenta altor cauze cunoscute de peritonitá [6, 8]. ín contextul factorilor de risc prezentati anterior si pentru diagnostic diferentiat, analiza lichidului ascitic presupune si determinarea gradientului albuminá sericá- lichid ascitic (SAAG), a proteinei totale. Un SAAG cu valori >1,1g/dL indi-cá cu o acuratete de 97% cá lichidul de ascitá este rezultatul hipertensiunii portale [27]. Desi istoric, numárátoarea neutrofilelor se efectua prin microsco-pie manualá, automatizarea procesului bazat pe ci-tometria in flux a arátat o sensibilitate si specificitate diagnosticá de aproape 100%. Proba de lichid ascitic este inoculatá in eprubete care contin tetra-acetat de etilendiamid (EDTA), precum in cazul probelor de sange la efectuarea hemoleucogramei [3, 46].
Cu toate cá diagnosticul se stabileste prin analiza citologicá a lichidului ascitic, determinarea agentului patogen este esentialá si trebuie efectu-atá inainte de initierea antibioticoterapiei empirice. Inocularea lichidului ascitic la patul pacientului, in cantitate de - 10 ml, in eprubete pentru hemoculturá aerobe si anaerobe, creste sensibilitatea culturii pentru diagnosticul PBS la >90%, sporeste procentul de izolare a microbului si scurteazá durata de crestere
[31, 50]. Cu toate acestea, rata de identificare a microorganismului din lichidul ascitic este relativ mica, intre 40 si 60% chiar si in cazul pacientilor cu simptome clasice de PBS [41]. Ghidurile EASL pentru managementul pacientilor cu ciroza decompensata si ale Societatii britanice de Gastroenterologie reco-manda efectuarea concomitenta a hemoculturii la pacientii cu suspiciune PBS pentru a imbunatati rata de succes in izolarea bacteriei [3, 6]. Intr-un studiu recent, multicentric prospectiv, care a implicat 1300 de pacienti cu diferite tipuri de infectii si ciroza, rata generala a determinarii unei culturi pozitive a repre-zentat 57% [38].
In acest context, trebuie mentionata si notiunea de „bacteriascita", definita ca prezenta culturii pozitive la un numar de PMN< 250 celule/mm3. Bacteriascita reprezinta o translocare bacteriana tranzitorie si potential reversibila la pacientii cu ciroza hepatica si ascita, care, in lipsa simptomaticii si sindromului inflamator sistemic, nu necesita tratament. Soci-etatea britanica de Gastroenterologie sugereaza comunicarea rezultatelor obtinute specialistilor in microbiologie pentru a lua o decizie comuna privind necesitatea tratamentului. Din alta perspectiva, acest fenomen, mai ales la pacientii simptomatici, poate constitui prima etapa in dezvoltarea PBS prin colo-nizarea bacteriana a lichidului de ascita din surse extraperitoneale de infectie [3, 6, 31]. Acestui grup de pacienti i se va efectua paracenteza de follow-up la 48h. La eventuala crestere a PMN> 250 celule/ mm3 sau persistenta microbiologiei pozitive trebuie initiata antibioticoterapia [6, 41].
O noua perspectiva in determinarea agentului patogen constituie identificarea fragmentelor de ADN bacterian prin secventiere din lichidul ascitic. Aceasta tehnica si-a demonstrat eficacitatea in diagnosticul altor tipuri de infectie si este fezabila in decurs de cateva ore, comparativ cu metoda traditionala a culturii. Reactia de polimerizare in lant (PCR) conventionale cu determinarea genei 16S ARN ribozomal are o acuratete scazuta si rezultatele trebuie interpretate cu precautie [32]. Detectarea ADN-ului bacterian prin PCR digitala cu picaturi a demonstrat o sensibilitate de 80,5% si o specificitate de 94,7% in diagnosticul PBS. Aceasta tehnica a fost utila si in cuantificarea eficacitatii tratamentului [48].
Efectuarea paracentezei diagnostice si analiza lichidului ascitic prin numaratoarea neutrofilelor si cultura la pacientii din ambulator constituie un subiect de dezbatere, motivat de considerente legate de cost-eficacitate, lipsa simptomaticii la acestia si incidenta scazuta. Intr-un reviu sistematic si studiu de meta-analiza din 2022, cu analizarea a 504 publicatii originale, ce a inclus 1532 de pacienti si 4016 paracenteze, s-a determinat ca incidenta PBS
în rândul bolnavilor cu cirozá decompensatá si ascitá în ambulator a fost de doar 2% [5].
Diagnosticul diferential este efectuat cu pe-ritonita bacterianá secundará, datoratá abcesului, perforatiei gastrointestinale. Conform unui studiu, în 96% din cazurile de peritonitá bacterianá secundará au fost prezente cel putin 2 dintre criteriile Runyon si/sau existenta mai multor bacterii identificate în lichidul ascitic. Criteriile Runyon sunt proteina totalá >1 g/dL, glucoza <50 mg/dL, lactat dehidrogenaza >225 U/ml [44]. Astfel, conform EASL, la pacientii cu izolat polimicrobian, identificarea unui numár exagerat de PMN, nivelul crescut al proteinei totale în lichidul de ascitá si lipsa eficacitátii la tratamentul obisnuit, trebuie sá se suspecteze aceastá afectiune. Acesti pacienti trebuie consultati de o echipá me-dicalá multidisciplinará, cu participarea chirurgilor si efectuarea unei tomografii computerizate pentru identificarea focarului primar [6].
Laparocenteza reprezintá o procedurá invazivá, cu o compliantá scázutá, iar evaluarea lichidului ascitic în laborator necesitá cel putin 48 de ore, fapt care a trezit interesul cercetátorilor în simplificarea si accelerarea procesului de diagnostic. Astfel, în ultimii ani, a fost propus un sir de scoruri simple, noi markeri de diagnostic, potential utili în depistarea PBS.
Procalcitonina reprezintá un reactant al fazei acute a inflamatiei, secretat ca ráspuns la TNF în infectiile bacteriene, utilizat pe larg în cadrul spitali-cesc. Abdel R. si coautorii au identificat o sensibilitate de 94,3% si specificitate de 91,8% la valori cutoff a procalcitoninei 0,94 ng/ml pentru diagnosticul PBS [2]. Evaluarea procalcitoninei din lichidul de ascitá nu a demonstrat relevanta acesteia pentru subiectul în cauzá si râmâne a fi controversatá [18].
TNF-a si interleukina-6, endocanul sunt semnifi-cativ mai mari în lichidul ascitic al pacientilor cu PBS decât în cayul celor cu ascitá sterilá [42]. Lactoferina constituie o proteiná din familia transferinelor si în prezenta sindromului inflamator este secretatá de cátre PMN si eventual coreleazá cu numárul acesto-ra. Nivelul crescut al lactoferinei, cu valoare cutoff 51,4 ng/mL, a arátat o sensibilitate de 74,4% si o specificitate de 95,8% în diagnosticul PBS [29]. Un alt studiu a confirmat corelatia lactoferinei crescute si a complementului C3a cu PBS, dar nu a identificat o asociere între Il-6, IL-8, Il-10, TNF si PBS [42]. Datele disponibile sunt limitate si necesitá studii suplimen-tare pentru confirmarea rezultatelor.
Si calprotectina constituie un marker promitátor în diagnosticul PBS, care si-a demonstrat utilitatea în alte boli inflamatorii precum boala Crohn si Colita ulceroasá. S-a raportat corelatia calprotectinei cu numárul PMN> 250 celule/mm3 si prezenta unei concentratii mai sporite comparativ pacientilor cu
ascitâ sterila. Un cutoff de 445 ng/mL oferâ o sensi-bilitate de 95,4% si o specificitate de 85,2%. Aceste cercetâri au fost ulterior consolidate prin studii de meta-analizâ, care au obtinut rezultate similare [2, 23]. Raportul calprotectinâ- proteinâ totalâ din lichidul de ascitâ este considerat a fi mai eficient în diagnosticul PBS, iar valori mari au fost asociate cu o ratâ sporitâ de mortalitate [33].
Raportarea simplâ a neutrofilelor la limfocite (NLR) constituie un biomarker care îmbinâ douâ pârti componente ale sistemului imun: imunitatea înnâscutâ si cea dobânditâ. Acest raport are valoare prognosticâ si coreleazâ independent cu mortalita-tea în populatia generalâ, în diverse afectiuni precum sepsis, pneumonie, COVID-19 si cancer [9]. Abdel-Razik si colaboratorii au demonstrat câ vârsta3 55 ani, volumul mediu al trombocitelor (MPV)3 8,5 fL, NLR3 2,5 si proteina C reactivâ3 40 mg/l constituie factori independenti, predictori pentru PBS. Combinatia acestora, în care fiecârui criteriu se oferâ câte 1 punct si PCR- 2 puncte se numeste scorul Mansoura. La un scor 3 4 puncte, valoarea predictiv pozitivâ pentru diagnosticul de PBS a fost de 88,1%, iar specificita-tea de 98,2%. La un scor de 1 punct s-a obtinut o sensibilitate de 92,9% si o valoare predictiv negativâ 97,5%. A fost exploratâ utilitatea si eficacitatea NLR la pacientii cu infectii si cirozâ hepaticâ cu determina-rea unei corelatii pozitive, dar existâ mai putine studii prospective privind utilitatea acestuia în peritonita bacterianâ spontanâ, cu discrepante în valorile de cutoff, care necesitâ validare [1, 39].
Testul rapid la PBS efectuat la patul pacientului constituie o metodâ atractivâ pentru screening si diagnosticul bolii, în special în institutiile medicale în care nu se efectueazâ numârâtoarea neutrofilelor. Pe parcursul ultimilor 10 ani, s-a cercetat eficacitatea benzilor cu reagent de esterazâ leucocitarâ, utilizate pe larg în screeningul infectiilor urinare. Prin-cipiul de lucru constâ în detectarea leucocitelor din lichidul de ascitâ, care coreleazâ cu o concentratie sporitâ a esterazei leucocitare. Un studiu prospec-tiv din 2019, care a analizat 635 de lichide ascitice prin metoda clasicâ si cu ajutorul benzilor urinare, a identificat 40 de pacienti cu PBS. Testul cu esterazâ leucocitarâ a avut o valoare predictiv negativâ de 99%, ceea ce stabileste importanta si utilitatea acestuia ca metodâ de screening si de excludere a PBS [12]. Un reviu sistematic si o meta-analizâ care au evaluat 31 de studii la acest subiect a constatat câ benzile cu reagent de esterazâ leucocitarâ au o eficacitate bunâ în diagnosticul si excluderea PBS, dar au mentionat diferente semnificative în performanta testelor de la un producâtor la altul [37]. În prezent, conform protocolului EASL din 2018, nu se recomandâ utilizarea benzilor cu rea-
gent de esterazâ leucocitarâ pentru diagnosticul PBS sau a altor teste rapide [6].
Existâ dovezi pentru valoarea diagnosticâ a altor markeri serologici si din lichidul de ascitâ, inclusiv proteina inflamatorie macrofagalâ de tip 1 Beta, proteina C reactivâ de înaltâ sensibilitate, amiloid A, lipocalinul asociat gelatinazei neutrofilice. Este nece-sarâ continuarea studiilor pentru validarea acestor potentiali markeri de diagnostic [7, 14, 25, 30].
Concluzii
Peritonita bacterianâ spontanâ reprezintâ una din principalele complicatii ale pacientilor cu cirozâ hepaticâ si ascitâ. Pilonii de bazâ în managements acestor pacienti sunt constientizarea clinicâ, diagnosticul precoce si initierea promptâ a tratamentului, toate contribuind la îmbunâtâtirea prognosticului si reducerea mortalitâtii. Paracen-teza, cu evaluarea numârului de neutrofile la un cutoff > 250 celule/mm3 din lichidul de ascitâ cu sau fârâ culturâ pozitivâ, reprezintâ metoda standard si recomandatâ pentru diagnosticul PBS. Paracen-teza diagnosticâ în primele 6 ore de la spitalizare este recomandabilâ tuturor pacientilor cu ascitâ, precum si celor cu istoric de HDS, encefalopatie hepaticâ sau decompensare recentâ a cirozei hepa-tice. Având în vedere mortalitatea sporitâ în rândul pacientilor cu PBS, dezvoltarea în continuare a metodelor neinvazive, cost-eficiente si mai putin laborioase de diagnostic râmâne esentialâ. Desi au fost efectuate multiple tentative de a identifica markeri noi pentru determinarea PBS, rezultatele sunt controversate si aceste metode este încâ în curs de validare.
Bibliografie
1. Abdel-Razik Ahmed et al. Mansoura simple scoring system for prediction of spontaneous bacterial peritonitis: lesson learnt. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2019, 31.8: 1017-1024.
2. Abdel-Razik Ahmed et al. Ascitic fluid calprotectin and serum procalcitonin as accurate diagnostic markers for spontaneous bacterial peritonitis. Gut and liver, 2016, 10.4: 624.
3. Aithal Guruprasad P. et al. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut, 2021, 70.1: 9-29.
4. Alhumaid Saad et al. Proton pump inhibitors use and risk of developing spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: A systematic review and metaanalysis. Gut pathogens, 2021, 13: 1-10.
5. Alotaibi Ammar et al. Incidence of spontaneous bacterial peritonitis among asymptomatic cirrhosis patients undergoing outpatient paracentesis: a systematic review and meta-analysis. European journal of gastroenterology & hepatology, 2022, 33.1: e851-e857.
6. Angeli Paolo et al. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. Journal of hepatology, 2018, 69.2: 406-460.
7. Badawi Rehab et al. Amyloid a in serum and ascitic fluid as a novel diagnostic marker of spontaneous bacterial peritonitis. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents), 2020, 19.2: 140-148.
8. Biggins Scott W. et al. Diagnosis, evaluation, and management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome: 2021 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2021, 74.2: 1014-1048.
9. Buonacera Agata et al. Neutrophil to lymphocyte ratio: an emerging marker of the relationships between the immune system and diseases. International journal of molecular sciences, 2022, 23.7: 3636.
10. Boustany Antoine et al. Cirrhotic patients on proton pump inhibitors are at a twofold risk of spontaneous bacterial peritonitis independently of gastrointestinal bleeding: a population-based retrospective study. Annals of Gastroenterology, 2023, 36.3: 327.
11. Chinnock Brian et al. Sensitivity of a bedside reagent strip for the detection of spontaneous bacterial peritonitis in ED patients with ascites. The American Journal of Emergency Medicine, 2019, 37.12: 2155-2158.
12. Chinnock Brian et al. Physician clinical impression does not rule out spontaneous bacterial peritonitis in patients undergoing emergency department paracentesis. Annals of emergency medicine, 2008, 52.3: 268-273.
13. Cho Joel et al. Recommendations on the use of ultrasound guidance for adult abdominal paracentesis: a position statement of the Society of Hospital Medicine. Journal of hospital medicine, 2019, 14: E7.
14. Cullaro Giuseppe et al. Ascites neutrophil gelatinase-associated lipocalin identifies spontaneous bacterial peritonitis and predicts mortality in hospitalized patients with cirrhosis. Digestive Diseases and Sciences, 2017, 62: 3487-3494.
15. Dam Gitte et al. Effect of proton pump inhibitors on the risk and prognosis of infections in patients with cirrhosis and ascites. Liver International, 2019, 39.3: 514-521.
16. De Franchis Roberto et al. Baveno VII-renewing consensus in portal hypertension. Journal of hepatology, 2022, 76.4: 959-974.
17. Deleuran Thomas et al. Spontaneous bacterial peritonitis has no effect on the long-term prognosis of cirrhosis patients with ascites. Annals of hepatology, 2022, 27.4: 100711.
18. Elshayeb Elsayed I. et al. Serum and ascitic procalci-tonin as a marker for early diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis. The Egyptian Journal of Internal Medicine, 2019, 31: 208-213.
19. Enomoto Hirayuki et al. Amplification of bacterial genomic DNA from all ascitic fluids with a highly sensitive polymerase chain reaction. Molecular Medicine Reports, 2018, 18.2: 2117-2123.
20. Fernández Javier et al. Management of bacterial and fungal infections in cirrhosis: The MDRO challenge. Journal of Hepatology, 2021, 75: S101-S117.
21. Fernández Javier et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology, 2007, 133.3: 818-824.
22. Gupta Kamesh et al. Weekend admissions with ascites are associated with delayed paracentesis: A nationwide analysis of the 'weekend effect'. Annals of hepatology, 2020, 19.5: 523-529.
23. Hadjivasilis Alexandros et al. The diagnostic accuracy of ascitic calprotectin for the early diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis: systematic review and meta-analysis. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2021, 33.3: 312-318.
24. Huang Chien-Hao, Lee Chen-Hung, Chang Ching. Spontaneous Bacterial Peritonitis in Decompensated Liver Cirrhosis—A Literature Review. Livers, 2022, 2.3: 214-232.
25. Kadam Nakul et al. Ascitic fluid high sensitive C-reac-tive protein (hs-CRP). A prognostic marker in cirrhosis with spontaneous bacterial peritonitis. Journal of clinical and diagnostic research: JCDR, 2016, 10.4: 0C20.
26. Khan Rashid et al. Model for end-stage liver disease score predicts development of first episode of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis. In: Mayo Clinic Proceedings. Elsevier, 2019. p. 1799-1806.
27. Kim John J. et al. Delayed paracentesis is associated with increased in-hospital mortality in patients with spontaneous bacterial peritonitis. Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG, 2014, 109.9: 1436-1442.
28. Kim Jung Hee et al. Proton pump inhibitors do not increase the risk for recurrent spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis. Journal of gastroenterology and hepatology, 2017, 32.5: 1064-1070.
29. Lee Sang Soo et al. Usefulness of ascitic fluid lactofer-rin levels in patients with liver cirrhosis. BMC gastroenterology, 2016, 16: 1-7.
30. Lesiñska Magdalena et al. Procalcitonin and macrophage inflammatory protein-1 beta (MIP-1P) in serum and peritoneal fluid of patients with decompensated cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. Advances in Medical Sciences, 2014, 59.1: 52-56.
31. Marciano Sebastián et al. Spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: incidence, outcomes, and treatment strategies. Hepatic medicine: evidence and research, 2019, 13-22.
32. Martínez Javier et al. Bacterial infections in patients with acute variceal bleeding in the era of antibiotic prophylaxis. Journal of hepatology, 2021, 75.2: 342350.
33. Mohammed Mansour et al. The ratio of calprotectin to total protein as a diagnostic marker for spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis and ascites. Egyptian Journal of Hematology and Bone Marrow Transplantation, 2019, 6.7: 1-10.
34. Muñoz Leticia et al. Intestinal immune dysregulation driven by dysbiosis promotes barrier disruption and bacterial translocation in rats with cirrhosis. Hepatology, 2019, 70.3: 925-938.
35. Numan Laith et al. Spontaneous bacterial peritonitis: We are still behind. Cureus, 2020, 12.4.
36. O'Leary Jacqueline G. et al. Long-term use of antibiotics and proton pump inhibitors predict development of infections in patients with cirrhosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015, 13.4: 753-759. e2.
37. Patel Kishan P. et al. Performance of leukocyte esterase reagent strips in the detection of spontaneous
bacterial peritonitis in cirrhotic patients: A systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 2022, 12.2: 519-532.
38. Piano Salvatore et al. Epidemiology and effects of bacterial infections in patients with cirrhosis worldwide. Gastroenterology, 2019, 156.5: 1368-1380. e10.
39. Popoiag Roxana-Emanuela et al. Predictors of spontaneous bacterial peritonitis in Romanian adults with liver cirrhosis: Focus on the neutrophiltolymphocyte ratio. Experimental and Therapeutic Medicine, 2021, 22.3: 1-6.
40. Qayed Emad, Shahnava, Nikrad (ed.). Sleisengerand Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease Review and AssessmentE-Book. Elsevier Health Sciences, 2020.
41. Rimola Antoni et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. Journal of hepatology, 2000, 32.1: 142-153.
42. Scherm Sophia et al. Innovative potential biomark-ers in spontaneous bacterial peritonitis from ascitic fluid. alcohol, 2019, 4: 90.
43. Shizuma Toru. Spontaneous bacterial and fungal peritonitis in patients with liver cirrhosis: A literature review. World journal of hepatology, 2018, 10.2: 254.
44. Soriano Germán et al. Secondary bacterial peritonitis in cirrhosis: a retrospective study of clinical and analytical characteristics, diagnosis and management. Journal of Hepatology, 2010, 52.1: 39-44.
45. Trifan Anca et al. High prevalence of liver fibrosis among general population: a Romanian population-based study. Hepatology Communications, 2023, 7.2.
46. Van de Geij n, Gert-Jan M. et al. A new flow cytometric method for differential cell counting in ascitic fluid. Cytometry Part B: Clinical Cytometry, 2016, 90.6: 506-511.
47. Van dDer Merwe, Schalk et al. The multifactorial mechanisms of bacterial infection in decompensated cirrhosis. Journal of Hepatology, 2021, 75: S82-S100.
48. Wu Hao-Xin et al. Clinical evaluation of bacterial DNA using an improved droplet digital PCR for spontaneous bacterial peritonitis diagnosis. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2022, 12: 876495.
49. Global health estimates: Leading causes of death. World Health Organization, 2023. [citat 16.07.2023]. Disponibil pe: https://www.who.int/data/gho/data/ themes/mortality-and-global-health-estimates/ghe-leading-causes-of-death.
50. Mortalitatea generalä dupä principalele clase ale cauzelor de deces in anul 2022. Biroul National de Statistics al Republicii Moldova, 24.05.2023. [citat 16.07.2023]. Disponibil pe: https://statistica.gov.md/ ro/mortalitatea-generala-dupa-principalele-clase-ale-cauzelor-de-deces-9696_60426.html.
Autor corespondent:
Catalina Olaru-Stävilä, studenta doctoranda,
medic rezident anul IV,
Disciplina de gastroenterologie,
IP USMF Nicolae Testemitanu
tel.: 069 485 474
e-mail: [email protected].
