CC BY
0CZU: 616.24-002:616-002.9:612-017.1
DIAGNOSTICUL SI CORECTIA TULBURÄRILOR REACTIVITÄTII IMUNOLOGICE ÎN INFECTIA CU TUBERCULOZÄ SI TOXOCAROZÄ
Angela GUILA
IMSP Institutul de Ftiziopulmologie Chiril Draganiuc, Chisinäu, Republica Moldova
Rezumat
Articolul reprezintä o revizuire sistematicä a literaturii de specialitate cu privire la toxocarozä si tuberculozä. Toxoca-roza umanä este o boalä tropicalä neglijatä, cu o largä räs-pândire globalä si un impact semnificativ asupra sänätätii publice la nivel mondial. Infectia poate duce la o serie de afectiuni grave la oameni, inclusiv în cazurile asociate cu alte infectii. Invazia cu Toxocara canis reprezintä un factor endogen puternic în formarea dezechilibrului regulator al sistemului imunitar care se manifestä prin scäderea indicilor fagocitozei, märirea continutului de complexe imune circulante si IgE totalä. Evaluarea acestor indici reprezintä un criteriu important în diagnosticul toxocarozei si în monito-rizarea eficacitätii terapiei aplicate. Imunosupresia cauzatä de paraziti inhibä procesele metabolice din corpul uman si activitatea enzimaticä, ceea ce face dificilä absorbtia chimi-oterapeuticä a preparatelor antiparazitare, antibacteriene si altor medicamente. Prin urmare, tratamentul helmintia-zelor tisulare este dificil, deoarece larvele sunt localizate în tesuturi, în timp ce medicamentele antiparazitare nu au o capacitate mare de absorbtie. Scäderea nivelului de eozi-nofile si IL-10 indicä faptul cä infectia asimptomaticä cu helminti deprimä semnificativ imunitatea la pacientii cu tu-berculozä. Asociatia tuberculozei pulmonare cu toxocaroza este o combinatie a doua afectiuni cu intoxicatie endogena severä, care este insuficient elucidatä.
Cuvinte-cheie: Toxocara canis, toxocarozä, tuberculozä, imunitate, imunocorectie
Summary
Diagnosis and correction of immunological reactivity disorders in tuberculosis and toxocariasis infection
The article is a systematic review of the literature on toxocariasis and tuberculosis. Human toxocariasis is a neglected tropical disease that has a global distribution and a significant impact on global public health. The infection can lead to a number of serious conditions in humans, including in cases associated with other infections. Invasion with Toxocara ca-nis represents a strong endogenous factor in the formation of the regulatory imbalance of the immune system, which is manifested by the decrease in phagocytosis indices, the increase in the content of circulating immune complexes, and total IgE. The integral evaluation of these indices serves as an important criterion in the diagnosis of toxocariasis and the effectiveness of the applied therapy. Immunosuppression caused by parasites inhibits metabolic processes in the human body, and enzyme activity, making it difficult to absorb antiparasitic, antibacterial, and other chemotherapeutic drugs. Therefore, the treatment of tissue helminthiasis is difficult, because the larvae are in the tissues, while antipara-sitic drugs do not have a high absorption capacity. Decreased eosinophils and IL-10 indicate that asymptomatic helminth infection significantly suppresses immunity in tuberculosis patients. The association of pulmonary tuberculosis with
https://doi.org/10.52556/2587-3873.2023.2(95).06
toxocariasis is a combination of two diseases with severe endogenous intoxication, which is insufficiently elucidated.
Keywords: Toxocara canis, toxocariasis, tuberculosis, immunity, immunocorrection
Резюме
Диагностика и коррекция нарушений иммунологической реактивности при туберкулезной и токсокарoзной инфекции
Статья представляет собой систематический обзор литературы по токсокарозу и туберкулезу. Токсо-кароз человека — это забытая тропическая болезнь, которая имет глобальное распространение и оказывает значительное влияние на мировое здравоохранение. Инфекция может привести к ряду серьезных состояний у человека, в том числе в случаях, связанных с другими инфекциями. Инвазия Toxocara canis представляет собой сильный эндогенный фактор формирования регуляторного дисбаланса иммунной системы, что проявляется снижением показателей фагоцитоза, повышением содержания циркулирующих иммунных комплексов и общего IgE. Интегральная оценка этих показателей служит важным критерием в диагностике токсокароза и эффективности применяемой терапии. Иммуносупрессия, вызванная паразитами, тормозит обменные процессы в организме человека, активность ферментов и затрудняет всасывание противопаразитарных, антибактериальных и других химиотерапевтических препаратов. В связи с этим, лечение тканевых гельминтозов осложнено, так как личинки располагаются в тканях, а противопара-зитарные препараты не обладают высокой всасывающей способностью. Снижение числа эозинофилов и ИЛ-10 свидетельствует о том, что бессимптомная гельминтозная инфекция значительно подавляет иммунитет у больных туберкулезом. Ассоциация туберкулеза легких с токсокарозом представляет собой мало изученное сочетание двух заболеваний с выраженной эндогенной интоксикацией.
Ключевые слова: Toxocara canis, токсокароз, туберкулез, иммунитет, иммунокоррекция
Introducere
Helmintiaza reprezintä un grup extins de boli parazitare cauzate de helminti, care are un impact semnificativ asupra stärii sänätätii publice. Infectia poate fi provocatä de mai multe tipuri de helminti in acelasi timp, insä boala are o evolutie trenantä sau cronicä si se caracterizeazä printr-o gamä largä de manifestäri clinic, de la evolutie asimptomati-
cä la forme extrem de severe, în functie de tipul de helminti, numärul lor, sensibilitatea gazdei la produsele activitätii lor vitale si o serie de alti factori [38].
Helmintii suprimä räspunsul imun al gazdei si, astfel, reduc eficacitatea vaccinului si pot creste severitatea altor boli infectioase. Coinfectiile cu helminti pot suprima räspunsul imunitar împo-triva SARS-CoV-2 în stadiul incipient al infectiei si pot creste morbiditatea si mortalitatea cauzate de infectiaCOVID-19 [3].
Agentul cauzal al toxocariozei este un nema-tod din genul Toxocara. Cei mai cunoscuti sunt Toxocara catis, care paraziteazä organismul pisicilor, si Toxocara canis, care infecteazä câinii, lupii, vul-pile, vulpile arctice si alte specii din familia caninä. Parazitii adulti se localizeazä în stomacul si intesti-nul subtire al gazdelor definitive. Speranta medie de viatä a indivizilor maturi sexual este de 4-6 luni, iar fiecare femelä Toxocara canis depune peste 200 de mii de ouä pe zi. üuäle sunt eliminate imature si devin invasive dupä 5-8 zile de incubatie în sol, pästrändu-si viabilitatea si capacitatea de a infecta gazdele timp de pänä la 10 ani [6, 7, 8, 26, 27, 44].
În Republica Moldova nu existä date statistice disponibile, deoarece infectarea este raportatä sporadic. Toxocaroza poate surveni sub formä unor mici focare familiale sau în colectivitäti de copii, în special atunci când conditiile socioeconomice si igieno-sanitare sunt precare [22, 23, 24].
Toxocaroza are o evolutie trenantä si recidivantä. Manifestärile clinice sunt determinate de intensitatea invaziei, de distributia larvelor în organe si tesuturi, de frecventa reinfectärii si de räspunsul imun al gazdei. În functie de localizarea larvelor, se disting forme viscerale si oculare de toxocarozä [48]. Infectarea cu Toxocara poate avea si alte localizäri, provocând afectiuni cardiovasculare, boli respiratorii cronice, cancer, diabet si tulburäri neuropsihiatrice [12, 15, 17, 19, 31]. Actiu-nea negativä al ascaridelor si toxocarei asupra sänätätii umane se datoreazä mai multor factori, inclusiv varia-bilitatea manifestärilor clinice, influenta negativä asupra imunitätii postvaccinale, reactiile imunopatologice ale organismului, capacitatea larvelor migrante de a transporta virusi patogeni si de a inhiba spermatoge-neza. Aceste afectiuni duc la un dezechilibru al indicilor imunologici, care reflectä scäderea rezistentei organismului si deficitul imun, fiind corelate cu dezvoltarea imunodepresiei în majoritatea parazitozelor. Imuno-depresia parazitogenä, actionând inhibitor asupra proceselor metabolice si activitätii fermentative, scade absorbtia medicamentelor antiparazitare, chimiotera-peutice, antibacteriener si altor preparate [30, 44].
În contextul celor relatate, prezintä interes informatiile cu privire la diagnosticul si corectarea tulburärilor de reactivitate imunologicä în infectiile cu tuberculozä si toxocarozä.
Scopul publicatiei constä în sinteza si analiza literaturii de specialitate referitoare la infectiile cu tuberculozä si toxocarozä pentru a evidentia particularitätile clinice, de diagnostic si de corectie a tulburärilor de reactivitate imunologicä.
Materiale si metode
Pentru realizarea scopului trasat, au fost stu-diate publicatiile stiintifice cu referire la toxocarozä si tuberculozä, utilizând bazele de date Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, EMBASE, Global Health, Google Academic, HINARI si reviste stiintifice de specialitate cu factor de impact. Sursele au fost evaluate în functie de semnificatie si gradul de evidentä [4], în rezultat, 51 de publicatii au cores-puns obiectivului stabilit, pe baza cärora s-a realizat sinteza literaturii.
Rezultate si discutii
Toxocaroza umanä este o boalä tropicalä ne-glijatä, cu o räspändire globalä si un impact semni-ficativ asupra sänätätii publice la nivel mondial. Oa-menii se infecteazä accidental prin ingerarea ouälor sau larvelor de Toxocara. üuäle acestor paraziti sunt eliminate în mediu de câini, pisici si vulpi infectate, contaminând solul, culturile, päsunile si, ulterior, animalele de hranä. Cu toate acestea, transmiterea Toxocara canis la om prin intermediul alimentelor este insuficient documentatä în literaturä [14].
Invazia cu T. canis reprezintä un factor endogen puternic în formarea dezechilibrului regulator al sistemului imunitar care se manifestä prin scäderea indicilor fagocitozei, märirea continutului de complexe imune circulante (CIC) si IgE totalä. Evaluarea integralä a acestor indici reprezintä un criteriu important pentru diagnosticul toxocarozei si pentru monitorizarea eficacitätii terapiei aplicate [10, 20, 21, 45].
Într-un studiu s-a investigat profilul cinetic al datelor clinice si de laborator, precum si rezulta-tele tratamentului pentru pacientii cu toxocarozä din Vietnam. Au fost examinati 80 de pacienti, cu o vârstä medie de 41,6±15,2 ani, dintre care 58,8% de gen feminin. La trei si sase luni dupä chimio-terapie, majoritatea pacientilor au avut rezolutia semnelor si simptomelor clinice, a numärului de eozinofile si a concentratiilor de IgE totalä, dar nu în proportie cu seropozitivitatea IgG. Leziunile cu-tanate si eozinofilia au prezentat o recuperare mai rapidä în comparatie cu simptomele generale (la o lunä dupä tratament). Aproximativ patru cincimi dintre pacienti s-au „vindecat" dupä trei si sase luni de urmärire. În 33,8% din cazuri s-au observat efec-te secundare ale terapiei cu tiabendazol, dar nu au fost înregistrate evenimente adverse grave. Cea mai comunä reactie adversä a fost reprezentatä
de simptomele neurologice însotite de manifestäri gastrointestinale sau cutanate, care au avut o du-ratä de pânâ la patru zile. Autorii au concluzionat cä, în cazul pacientilor cu toxocarozä, manifestärile cutanate si eozinofilia dispar mai repede decât alte semne clinice si de laborator, în timp ce titrul IgG are o cineticä foarte lentä dupä terapie. Ca alter-nativä potentialä pentru tratamentul toxocarozei umane, autorii recomandä Tiabendazolul [21].
În ultimul timp, tuberculoza se caracteristicä prin cresterea prevalentei micobacteriilor rezis-tente la medicamentele antimicobacteriene, ceea ce conduce la o scädere a calitätii tratamentului, în special atunci când este asociatä cu alte boli infectioase si, ca urmare, contrubuie la o crestere a ratei mortalitätii [49]. Unul dintre motivele trata-mentului ineficient al tuberculozei si factorul care contribuie la recidiva acesteia pot fi bolile concomitente de etiologie infectioasä [37].
Diagnosticul toxocarozei este complex din ca-uza dificultätii de detectare a larvelor migratoare si este foarte complicatä identificarea lor prin sectiuni histologice. În acelasi timp, diagnosticul parazito-logic final al toxocarozei este posibil atunci când larvele sunt identifícate în specimenele de biopsie tisularä. Prin urmare, un rol important în diagnosticul toxocarozei le revine indicatorilor indirecti de laborator: eozinofilie sanguinä persistentä pe ter-men lung, leucocitozä, cresterea concentratiei de IgE în sânge [47].
Tabelul 1
Valoarea diagnostica a semnelor clinice si de laborator aie toxocarozei viscerale
Indice Valoare diagnostica (puncte)
Eozinofilie 5
Leucocitozä 4
Cresterea VSH 4
Hepatomegalie 4
Febrä recurentä 3,5
Sindrom pulmonar 3,5
Hiperglobulinemie 3
Hipoalbuminemie 3
Anemie 2
Semne radiologice de afectare pulmonarä 2
Tulburäri neurologice 1,5
Leziuni ale pielii 1
Limfadenopatie 1
Avand in vedere cä toxocaroza poate varia de la forme subclinice la forme severe, este important sä se evalueze semnificatia diagnosticä specificä a fiecärui semn clinic si de laborator unii parametri individual caracteristic toxocarozei in puncte (tabelul 1). Printre semnele clinice sunt caracteristice hepatomegalia, febrä recurentä, sindromul pulmonar, inclusiv cu schimbäri radiologice de afectare pulmonarä, tulburärile neurologice, leziuni ale pie-lii, limfadenopatia. ín ceea ce priveste semnele de laborator, acestea includ eozinofilia, leucocitozä, cresterea VSH, anemia, hyperglobulinemia si hi-poalbuminemia. ín cazul cand totalizarea acestor semne depäseste 12 puncte, ipoteza toxocarozei poate fi consideratä suficient de justificatä pentru a examina pacientul prin metode imunologice [43].
Studiul tulburärilor de reglare imunologicä la pacientii cu tuberculozä si influenta acestora asu-pra evolutiei si rezultatul bolii, evaluarea eficacitätii unei abordäri diferentiate pentru corectarea tulburärilor identifícate a demonstrat cä evolutia si rezultatul procesului specific in cazul tuberculozei infiltrative sunt determinate de severitatea proceselor de oxidare a radicalilor liberi, disfunctiile autonome, dereglärile activitätii adaptive si reactivitatea organismului. Abordarea diferentiatä a corectärii acestor devieri contribuie la imbunätätirea semni-ficativä a rezultatelor tratamentului in aceste cate-gorii de pacienti [18].
Metodele traditionale indirecte de laborator utilizate pentru a diagnostica toxocaroza umanä se bazeazä pe testul imunosorbent (ELISA) si pe Western Blot. Imunotestul enzimatic (ELISA) este una dintre cele mai räspandite metode de diagnostic de laborator a bolilor infectioase. Detectarea an-ticorpilor specifici pentru paraziti in serul sanguin prezintä o sensibilitate si specificitate ridicate. Identificarea imunoglobulinelor specifice M (IgM) si a imunoglobulinelor G (IgG) la antigenele agentilor patogeni este posibilä din a 12-14-a zi a bolii [6, 9, 25, 35, 49].
ín diagnosticul infectiei cu Toxocara canis, metoda ELISA se realizeazä in baza utilizärii antigenelor Toxocara canis intr-un sistem de testare, care permite cuantificarea continutului de imunoglobuline din clasa IgG la pacientii cu toxocarozä. De exem-plu, la pacientii cu forme viscerale de toxocarozä, nivelurile sanguine ale anticorpilor anumitor subclase de IgG se modificä semnificativ (concentratia de anticorpi la Toxocara canis) la pacienti scade in seria: IgGl>IgG2>IgG4>IgG3 [34].
Metoda Western Blot a fost utilizatä pentru a identifica fractiile antigenice ale antigenului ex-cretor-secretor de Toxocara canis, recunoscute de anticorpii IgG in timpul infectärii experimentale
a soarecilor cu diferite doze de inocul. Fractia de proteina de 30-35 kDa a fost cea mai frecvent re-cunoscuta, indiferent de dimensiunea inoculului si stadiul infectiei, asa cum este reprezentat de diferiti timpi de colectare, in timp ce recunoasterea antige-nica a fost mai pronuntata in loturile infectate cu 50 si 500 de oua [11].
Implementarea tehnologiilor moderne in di-agnosticul de laborator, impreuna cu diversele combinatii si algoritmi de diagnostic care folosesc biomarkeri, permit clinicienilor sa accelereze pro-cesul de stabilire a diagnosticului si sa recomande terapia adecvata [1, 34, 46].
Imunosupresia cauzata de paraziti inhiba procesele metabolice din corpul uman, inclusiv activi-tatea enzimatica, impiedicand absorbtia chimiote-rapeutica a preparatelor antiparazitare, antibacteri-ene si altor medicamente. Prin urmare, tratamentul helmintiazelor tisulare este dificil, intrucat larvele se gasesc in tesuturi, iar medicamentele antiparazi-tare nu au o capacitate mare de absorbtie [29].
Diagnosticul diferential al toxocarozei trebuie de efectuat, in primul rand, cu stadiul incipient al helmintiazelor specifice omului (cum ar fi ascariaza, strongiloidioza, schistosomiaza, opistorhiaza etc.), precum si cu numeroase boli insotite de eozinofilie (sindromul Leffler, ezinofilia tropicala), poliartrita cronica nespecifica la copii, limfogranulomatoza, cancerul, sensibilizarea la medicamente, miocardita fibroplastic^ parietala [32]. In cazul tulburarilor de reglare imunologica la pacientii cu tuberculozä, un loc aparte il ocupa celulele care duc la maturiza-rea predominant^ a Th2 helper, in timp ce protectia impotriva micobacteriilor este realizata de celulele helper de tip Th1 [28, 36].
Cu toate ca sunt limitate cunostintele referi-toare la raspunsul metabolic al gazdei la infectia cu Toxocara canis, cercetatorii care au investigat modificarile metabolice din serul cainilor dupa in-fectarea cu Toxocara canis mentioneaza ca infectia cu Toxocara canis poate induce anumite modificari in metabolomul seric canin. Semnele metabolice asociate cu infectia cu Toxocara canis la caini pot fi utilizate pentru a diagnostica toxocaroza [32].
Cunoasterea mecanismului molecular al interactiunii Toxocara canis cu gazda este deo-camdata limitata. Proteinele plasmatice reprezin-ta markeri utili pentru monitorizarea debutului si progresiei bolilor. Modificarile proteomice in plasma cainilor Beagle cauzate de infectia cu Toxocara canis au fost studiate utilizand achizitia de date independents (DIA) pe baza spectrometriei de masa cantitative. 418, 414 si 411 proteine plasmatice au fost identificate la 24 de ore dupa infectie, la 96 ore si 36 de zile dupa infectie, inclusiv 6, 5 si, respec-
tiv, 23 de proteine prezentau continut diferit. Dupä 24 de ore, proteinele modifícate, proteina 2 de räspuns la receptorul acidului retinoic (RARRES2), proteina 1 care contine repetarea WD (WDR1), moesina si fílamina-A pot fí implicate in räspunsul proinflamator sau pot promova migrarea larvelor. Dupä 96 de zile, proteina C alteratä si fibroleukina pot mentine stabilitatea sistemului de coagulare a sangelui pentru a proteja plämanii. Dupä 36 de zile, modificärile proteinei C-reactive (CRP), ficolinei (FCN), proteinei 5 legate de factorul complement H (CFHR5) si alte complemente pot afecta cele trei sisteme traditionale ale complementului, inclusiv ca-lea clasicä, calea lectinei si calea alternativä. Aceste proteine pot juca un rol important in interactiunea dintre Toxocara canis si gazdele sale definitive [33].
ín ultimele decenii, cunostintele despre toxocaroza umanä cu privire la epidemiologie, patofi-ziologie, spectrul clinic si tehnicile imagistice sau de diagnostic de laborator s-au extins semnificativ, insä spectrul de medicamente antihelmintice specifice rämane limitat. Panä in prezent, doar patru medicamente au fost inregistrate pentru uz uman, printre care se numärä albendazolul, disponibil pe larg si färä efecte adverse secundare severe.
Primul studiu clinic care a investigat efectul tratamentului cu albendazol asupra parametrilor clinici si imunologici ai helmintiazelor in coinfectia cu tuberculozä pulmonarä a fost unul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo cu albendazol (400 mg pe zi, timp de 3 zile) la pacienti cu tuberculozä cu testul la helminti pozitivi, desfäsurat in Gon-dar, Etiopia. Rezultatul principal al studiului a fost imbunätätirea clinicä dupä douä luni de tratament. Printre rezultatele de laborator, s-au observat mo-dificäri pozitive ale nivelurilor de eozinofile, limfo-cite T CD4+, care regleazä limfocitele T, IFN-y, IL-5 si IL-10 dupä 3 luni de tratament. Grupul tratat cu albendazol a prezentat o scädere a eozinofilelor (P=0,001) si IL-10 (P=0,017) dupä 3 luni de trata-ment. Dupä 12 säptämani, s-a observat o tendintä de crestere in greutate in grupul tratat cu alben-dazol in comparatie cu grupul placebo (11,2±8,5 kg vs. 8,2±8,7 kg, P=0,08). Scäderea nivelurilor de eozinofile si IL-10 indicä faptul cä infectia asimpto-maticä cu helminti suprimä semnificativ imunitatea la pacientii cu tuberculozä si poate fi inversatä efici-ent prin tratamentul cu albendazol [2].
Eficacitatea albendazolului (400 mg, dozä uni-cä), mebendazolului (100 mg, dozä unicä) si metro-nidazolului (0,5 g de trei ori pe zi timp de 7 zile) a fost studiatä in tratamentul ascariazei, enterobiozei si blastocistozei la pacientii cu infectie HIV asociatä cu tuberculoza pulmonarä. Tratamentul antipara-zitar a redus gradul de infectie in blastocistozä si
ameliorare clinicâ (dinamica pozitivâ a simptome-lor precum greatâ, slâbiciune, cefalee, scâdere în greutate la toti pacientii cu ascariazâ concomiten-tâ, enterobiozâ si lambliazâ). Terapia antiretrovialâ si medicamentele antituberculoase au fost bine tolerate în toate cazurile [7].
Rolul agentilor antihelmintici în tratamentul to-xocarozelor neurologice sau oculare nu este încâ pe deplin elucidat. Mâsurile preventive la oameni sau animale domestice sunt eficiente si reprezintâ prima linie de tratament pentru aceastâ afectiune [16].
Chimioterapia si imunoterapia reprezintâ douâ directii principale în tratamentul tuberculozei cu evolutie trenantâ. Pentru a elucida rolul imuno-terapiei în cresterea ratei de vindecare prin reduce-rea duratei tratamentului si a leziunilor tisulare, a fost realizat un studiu retrospectiv al datelor clinice si radiologice ale 14 pacienti rezistenti la tratament antituberculos. Acesti pacienti au urmat un regim de imunoterapie, cu o medie de 10,3 luni, care a inclus o singurâ injectie intramuscularâ de vitamina D 600,0 UI, o curâ de 3 zile de albendazol (200 mg pe zi pe cale oralâ), vaccinul împotriva salmonelei intramuscular în dozâ de 0,5 ml si vaccin antigripal intramuscular de 0,5 ml. Dupâ o lunâ de chimiote-rapie, vaccinurile si cursul cu albendazol au fost re-luate. Toti pacientii au prezentat un râspuns clinic pozitiv într-un interval de 2-6 sâptâmâni de la înce-perea imunoterapiei [13].
Tuberculoza pulmonarâ asociatâ cu toxoca-rozâ este o combinatie a douâ boli caracterizate prin intoxicatie endogenâ severâ. Aceasta necesitâ administrarea unor medicamente polifunctionale cu activitate imunocorectivâ, detoxifiantâ, antioxi-dantâ si protectoare membranarâ. Un loc important printre acestea detine preparatul autohton BioR care contine microelemente, aminoacizii, care posedâ proprietâti adaptogene, antioxidante, imunoregla-toare, detoxifiante si capabile sâ realizeze efecte polifunctionale. Silimarina este un extract derivat din semintele de ciulin de lapte (Silybum marianum) care este utilizat încâ de pe timpuri pentru tratarea bolilor hepatice cronice. Silimarina standardizatâ este un complex de flavonolignani izolat din ciulinul de lapte si contine mai multe molecule, inclusiv sili-binina A, silibinina B, izosilibinina A, izosilibinina B, silicristina si silidianina. Administrarea intravenoasâ de silibininâ determinâ o scâdere dependentâ de dozâ a nivelurilor de ARN ale virusului hepatitei C (VHC). Efectul benefic al silimarinei standardizate asupra evolutiei hepatitei C, pe lângâ activitatea sa antiviralâ, antitumoralâ si detoxicâ descrisâ anterior, se bazeazâ, în mod evident, pe capacitatea sa de a suprima proliferarea limfocitelor T si secretia lor de citokine proinflamatorii [18].
Un alt preparat cu activitate imunomodula-toare pronuntatá este Polioxidoniul, un compus activ din punct de vedere fiziologic cu greutate moleculará mare. ín primul rand, actioneazá asupra factorilor naturali de rezistentá: celule ale sis-temului monocite-macrofag, neutrofile si celule NK, determinand o crestere a activitátii lor functio-nale la niveluri initial reduse. Conduce la cresterea productiei de IL-ip, IL-6, TNF-a si IFN-a, citokine produse in principal de celulele sistemului monoci-te-macrofag. Este important de mentionat cá Polioxidoniul activeazá sinteza acestor citokine doar la nivelurile lor initial scázute sau moderate, in timp ce la niveluri initial crescute fie nu are efect, fie reduce usor productia de citokine. ín plus fatá de efectul imunomodulator, Polyoxidoniul are proprietáti detoxifiante, antioxidante si protectoare membranare, necesare in tratamentul bolilor asociate cu tul-burári ale sistemului imunitar [5].
Pentru tratamentul parazitozei la pacientii cu tuberculozá, este utilizat medicamentul Ecdisten din clasa fitoecdisteroizilor cu o gamá variatá de activitáti biologice (adaptogen, hepatoprotector si imunomodulator) [38].
S-a efectuat investigarea proprietátilor an-timicrobiene ale substantelor biologic active de origine vegetalá, care prezintá, de asemenea, capacitáti imunostimulatoare. Aceastá combinatie de efecte farmacologice este relevantá in tratamentul proceselor inflamatorii insotite de stári de imunodeficientá. Substantele extrase din rádácini subterane si iarbá de Kolyuria gravilate (Coluria geoides) au demonstrat o puternicá proprietate antimicrobianá intr-un studiu realizat in vitro. De asemenea, s-a constatat cá aceste substante stimu-leazá activitatea producátoare de citokine si fago-citará a neutrofilelor de soarece si a macrofagelor peritoneale [5].
Cercetarea sindromului de intoxicatie endo-gená la pacientii cu tuberculozá infiltrativá si evalu-area eficacitátii utilizárii Polysorb pentru corectarea acestui aspect a demonstrat cá, in cazul pacientilor cu tuberculozá pulmonará infiltrativá, intoxicatia endogená pronuntatá persistá pe durata chimio-terapiei. Includerea Polysorb in terapia complexá a contribuit la scáderea gradului de intoxicatie endo-gená si normalizarea reactivitátii organismului [40].
Studiul efectelor antibacteriene, imunotrope si reparatorii ale peptidelor sintetice ale centrului activ GM-CSM (factor de stimulare a coloniilor gra-nulocite-macrofage ale celulelor stem din máduva osoasá) si ale supernatantilor celulelor progenitoare CD34+45 ale hematopoiezei a demonstrat cá pepti-dele sintetice obtinute ZP1 si ZP2, pe langá efectul lor principal de stimulare a hematopoiezei máduvei
osoase, prezintâ o serie de proprietâti suplimentare pronuntate. Acestea includ activitate antibacterianâ împotriva bacteriilor gram-negative si gram-poziti-ve, comparabilâ cu defensinele standard cunoscu-te si alte substante cu proprietâti similare. Este important de mentionat câ, atunci când peptida din centrul activ GM-CSM este combinatâ cu substante obtinute din supernatantele celulelor progenitoare CD34+45-hematopoietice, activitatea lor antibacterianâ creste semnificativ (de peste 100 de ori). Aceleasi medicamente si combinatiile lor în doze, de asemenea, au demonstrat un efect reparator pronuntat si au stimulat limfocitele în RBTL in vitro. Defensinele si analogii sintetici substituiti cu alani-nâ (înlocuirea unuia dintre aminoacizii din structura peptidei ZP2 cu alaninâ) nu au prezentat activitate reparatoare si imunotropâ. Acest lucru confirmâ ne-cesitatea dezvoltârii unor antibiotice naturale active cu activitate imunotropâ [39].
De asemenea, s-a demonstrat câ peptida sin-teticâ a centrului activ GM-CSM si supernatantii celulelor cu fenotipul CD34+CD45dim au capacitatea de a induce diferentierea celulelor stem, în timp ce peptida GM-CSM stimuleazâ diferentierea granu-locitelor si inhibâ diferentierea celulelor TNK, iar substantele provenite de la celulele stem anuleazâ acest efect. Aceastâ observatie sugereazâ câ aces-te substante pot influenta nu numai procesele de diferentiere, ci si autoreglarea acestor procese [42].
În prezent, noile preparate imunobiologice de origine naturalâ reprezintâ unul dintre instrumentele de gestionare a sistemului imunitar înnâscut. Stu-dierea mecanismului lor de actiune asupra celulelor efectoare cheie, mai ales asupra celulelor dendritice (DC), va permite determinarea intervalului rational de utilizare a acestor preparate. Un interes deosebit prezintâ polizaharidele sulfatate - fucoidane din al-gele brune, care au o gamâ largâ de activitate bio-logicâ. Unele rezultate demonstreazâ câ fucoidanii pot induce maturizarea DC, conducând la cresterea markerilor de diferentiere asociati cu maturarea ce-lularâ (CD83). La rândul sâu, o crestere a moleculelor de adeziune (CD11c), prezentarea antigenului (HLA-DR) si costimularea (CD86) sub influenta fucoidanilor poate fi o dovadâ a formârii unei sinapse între DC si limfocitele T, sugerând câ fucoidanii ar putea facilita prezentarea directâ a peptidelor antigene la celulele T CD4+ de câtre DC, care contribuie la activarea aces-tora, diferentierea în celule T efectoare si polarizarea râspunsului imun conform tipului Th 1 [1]. Astfel, re-zultatele cercetârilor demonstreazâ câ fucoidanii din algele brune, diferite ca structurâ chimicâ, sunt acti-vatori ai sistemului imunitar înnâscut [39] si necesitâ studii ulterioare pentru a întelege pe deplin meca-nismele implicate.
Concluzii
Diagnosticarea parazitozei intestinale la pa-cientii cu tuberculozä pulmonarä poate fi dificilä din cauza simptomelor comune de parazitozä cu Toxocara canis si tuberculozä, precum si a efectelor secundare ale medicamentelor antituberculoase. Anumite semne clinice - hepatomegalia, febra re-curentä, sindromul pulmonar, inclusiv cu schimbäri radiologice de afectare pulmonarä, tulburärile neurologice, leziunile cutanate si limfadenopatia, în asociere cu cele de laborator - eozinofilia, leucoci-toza, cresterea VSH, anemia, hiperglobulinemia si hipoalbuminemia reprezintä o valoare diagnosticä sugestivä toxocarozei viscerale.
Este important sä se tinä cont de faptul cä toxocaroza poate decurge sub formä subclinicä sau severä, ceea ce necesitä o evaluare atentä a semnificatiei diagnostice specifice fiecärui semn clinic si de laborator cu atribuirea de punctaj pentru unii parametri individuali caracteristici toxocarozei (tabelul 1). Dacä suma acestora depäseste 12 puncte, atunci suspiciunea de toxocarozä poate fi consideratä suficient de justificatä pentru a initia examinarea pacientului pentru toxocarozä prin metode imunologice.
Invazia cu Toxocara canis reprezintä un factor endogen puternic în formarea dezechilibrului regulator al sistemului imunitar care se manifestä prin scäderea indicilor fagocitozei, cresterea continutu-lui de CIC si IgE totalä. Evaluarea integralä a acestor indicatori serveste drept un criteriu important în diagnosticul toxocarozei si în evaluarea eficacitätii terapiei aplicate. Printre metodele de diagnosticare de laborator a bolilor infectioase, testul imunosor-bent legat de enzime (ELISA) ocupä un loc semnificativ. În cazurile severe, cu risc crescut de dezvoltare a infectiilor si a afectiunilor multiple ale organelor, este util de a utiliza, pentru diagnostic, biomarkeri ai infectiilor bacteriene în rutina zilnicä. Introduce-rea tehnologiilor moderne în diagnosticul de laborator si utilizarea diverselor combinatii si algoritmi de diagnosticare care utilizeazä biomarkeri, permit medicilor sä accelereze procesul de diagnostic si sä administreze tratamentul într-un mod eficient. Imu-nosupresia cauzatä de paraziti inhibä procesele me-tabolice din organismul uman, afecteazä activitatea enzimaticä si face dificilä absorbtia chimioterapeuti-cä a preparatelor antiparazitare, antibacteriene si altor medicamente. Prin urmare, tratamentul helmin-tiazelor tisulare este dificil, deoarece larvele parazi-tului se gäsesc adânc în tesuturi, iar medicamentele antiparazitare au o capacitate limitatä de absorbtie. Scäderea nivelului de eozinofilele si IL-10 indicä faptul cä infectia asimptomaticä cu helminti deprimä semnificativ imunitatea la pacientii cu tuberculozä. Aceasta subliniazä necesitatea tratamentului anthelmintic si imunomodulator în astfel de cazuri. Tu-
berculoza pulmonarä asociatä cu toxocaroza repre-zintä o combinatie a douä afectiuni cu intoxicatie en-dogenä severä, insä mecanismele exacte ale acestei interactiuni sunt incä insuficient elucidate.
Bibliografie
1. Abanda N. N., Djiengoue J., Lim E. et al. Diagnostic accuracy and usefulness of the Genotype MTBDR plus assay in diagnosing multidrug-resistant tuberculosis Cameroon. Cross-sectional study. BMC infectious diseases. 2017, vol. 17, p. 379. https://doi.org/10.1186/ s12879-017-2489-3.
2. Abate E., Elias D., Getachew A., Alemu S., Diro E. et al. Effects of albendazole on the clinical outcome and immunological responses in helminth co-infected tuberculosis patients: a double-blind randomized clinical trial. Int J Parasitol. 2015Feb;45(2-3):133-40. https://doi.org/10.1016/jjjpara.2014.09.006.
3. Abdoli A. Helminths and COVID-19 Co-Infections: A Neglected Critical Challenge. ACS Pharmacol Transl Sci. 2020 Oct 9; 3(5): 1039-1041. https://doi. org/10.1021/acsptsci.0c00141.
4. Atkins D., Best D., Briss P. A. et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2004;328(7454):1490. doi:10.1136/ bmj.328.7454.1490.
5. Chen J., Zhou D. H., Nisbet A. J., Xu M. J., Huang S. Y., Li M. W., Wang C. R., Zhu X. Q. Advances in molecular identification, taxonomy, genetic variation and diagnosis of Toxocara spp. Infect Genet Evol. 2012 Oct;12(7):1344-8. doi: 10.1016/j.meegid.2012.04.019.
6. Chieffi P. P., Zevallos, Lescano S. A., Rodrigues E., Fon-seca G., Santos S. V. Human Toxocariasis: 2010 to 2020 Contributions from Brazilian Researchers. Research and Reports in Tropical Medicine. 2021, vol. 2021:12 p.81-91. https://doi.org/10.2147/RRTM.S274733.
7. Davis N. A., Giiasov Kh. Z., Islamova Zh. I. et al. Evaluation of the efficacy of antiparasitic drugs in the treatment of concurrent parasitic diseases in patients with HIV infection and in those with pulmonary tuberculosis. Med Parazitol (Mosk). 2013 Oct-Dec;(4):24-7.
8. Durant J. F., Irenge L. M., Fogt-Wyrwas R., Dumont C., Doucet J. P., Mignon B., Losson B. Gala J. L. Duplex quantitative real-time PCR assay for the detection and discrimination of the eggs of Toxocara canis and Toxocara cati (Nematoda, Ascaridoidea) in soil and fecal samples. Parasit Vectors. 2012 Dec 7;5:288. doi: 10.1186/1756-3305-5-288.
9. Felicetti C. P. D., Sinnott F., Monte L. G. et al. Diagnostic potential of AntiRTE30 polyclonal antibodies In a blocking Elisa for Toxocara canis detection. J Parasitol. 2019;105:64-68. https://doi.org/10.1645/17-59.
10. Fillaux J., Magnaval J. F. Laboratory diagnosis of human toxocariasis. Vet Parasitol. Apr 15 2013;193(4):327-36. doi.org/10.1016/j.vetpar.2012.12.028.
11. Fonseca Gr. E., Corral M. A., Paula F. M., Meisel D. M. C. L., Gryschek R. C. B., Lescano S. A. Z. Toxocara canis 30-35 kDa excretory-secretory antigen is an important marker in mice challenged by inocula containing different parasite load levels. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2022, Feb 2;64:e9. doi: 10.1590/ S1678-9946202264009.
12. Gale S. D., Hedges D. W. Neurocognitive and neuropsychiatric effects of toxocariasis. Adv
Parasitol. 2020;109:261-272. doi: 10.1016/ bs.apar.2020.01.009.
13. Gupta A., Gupta A., Kumar A., Arora S. Immunotherapy for non-responders among patients of spinal tuberculosis. 2016 Apr;63(2):79-85. https://doi.org/10.1016/'. ijtb.2015.07.006.
14. Healy S.R., Morgan E.R., Prada J.M., Betson M. Brain food: rethinkingfood-borne toxocariasis. Parasitology. 2022, 149(1), 1-9. https://doi.org/10.1017/ S0031182021001591.
15. Luna J., Cicero C. E., Rateau G., Quattrocchi G., Marin B., Bruno E. et al. Updated evidence of the association between toxocariasis and epilepsy: Systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2018,12(7): https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006665.
16. Magnaval J. F., Bouhsira E., Fillaux J. Therapy and Prevention for Human Toxocariasis. Microorganisms. 2022, Jan 22;10(2):241. doi: 10.3390/microorgan-isms10020241.
17. Mazur-Melewska K., Mania A., Sluzewski W., Figlero-wicz M. Chapter Eight - Clinical pathology of larval toxocariasis. Advances in Parasitology. Volume 109, 2020, p. 153-163. https://doi.org/10.1016/ bs.apar.2020.01.004.
18. Morishima C., Shuhart M. C., Wang C. C., Paschal D. M., Apodaca M. C., Liu Y., Sloan D.D., Graf T. N., Oberlies N. H., Lee D. Y., Jerome K. R., Polyak S. J. Silymarin inhibits in vitro T-cell proliferation and cytokine production in hepatitis C virus infection. Gastroenterology. 2010 Feb;138(2):671-81, 681.e1-2. doi: 10.1053/j. gastro.2009.09.021.
19. Nicoletti A. Neurotoxocariasis. Adv Parasitol. 2020;109:219-231. https://doi.org/10.1016/ bs.apar.2020.01.007.
20. Othman A. A. Therapeutic battle against larval toxocariasis: are we still far behind?. Acta Trop. Dec 2012;124(3):171-8. doi.org/10.1016/j.actatropi-ca.2012.08.003
21. Phuc L. D. V., Hai T. X., Loi C. B., Quang H. H., Vinh L. D., Le T. A. The kinetic profile of clinical and laboratory findings and treatment outcome of patients with toxocariasis. Trop Med Int Health. 2021 Nov;26(11):1419-1426. doi: 10.1111/tmi.13665.
22. Placinta G. H. Toxocaroza: aspecte medico-sociale; manifestari clinico-evolutive; conduita manageriala si terapeutica. Autoref. tezei dhsm. Chisinau, 2019. 45 p.
23. Placinta G. H. Toxocaroza - problema actuala a serviciului medical $i sanitar public. Chijinau, 2017 (tipogr. „Sirius"), 111 p.
24. PRISACARU, V. Epidemiologie speciala (manual). Chisinau, 2015, p. 323-326.
25. Recuero J. K., Binda G., Kiszewski A. E. Eosinophilic panniculitis associated with toxocariasis in a child. An Bras Dermatol. 2019;94:243-254. https://doi. org/10.1590/abd1806-4841.20198172.
26. Rostamia A., Seyed M. R. et al. Chapter Twenty-Eight - Global prevalence ofToxocara infection in dogs. Advances in Parasitology Volume 109, 2020, p. 561-583. https://doi.org/10.1016/bs.apar.2020.01.017.
27. Rostami A., Sepidarkish M., Ma G., Wang T., Ebrahimi M., Fakhri Y., Mirjalali H., Hofmann A., Macpherson CNL., Hotez P. J., Gasser R. B. Global prevalence of Toxocara infection in cats. Adv Parasitol. 2020;109:615-639. doi: 10.1016/bs.apar.2020.01.025. Epub 2020 Apr 25. PMID: 32381220.
28. Ruiz-Manzano R. A., Hernández-Cervantes R., Del Río-Araiza V. H., Palacios-Arreola M. I., Nava-Castro K. E., Morales-Montor J. Immune response to chronic Toxocara canis infection in a mice model. Parasite Immunol. 2019 Dec;41(12):e12672. doi: 10.1111/ pim.12672.
29. Smejnoi V. Caracterul devierilor immune la pacientii cu toxocara asociatá cu afectarea aparatului respirator. Tz. de doct. ín medicale. Chijináu, 2015, 156 p.
30. SyalA., AryaY., Hapani N.N.et al. Helminthic Infection in the Background of Active Pulmonary Tuberculosis: An Underreported Co-infection. Cureus. 2021, 13(3): doi:10.7759/cureus.13741.
31. Wu Y., Duffey M., Alex S. E., Suarez-Reyes C., Clark E. H., Weatherhead J. E. The role of helminths in the development of non-communicable diseases. Front Immunol. 2022 Aug 31;13:941977. doi: 10.3389/ fimmu.2022.941977.
32. Zheng W. B., Zou Y., Elsheikha H. M., Liu G. H., Hu M. H., Wang S. L., Zhu X. Q.. Serum metabolomic alterations in Beagle dogs experimentally infected with Toxocara canis. Parasit Vectors. 2019 Sep 11;12(1):447. doi: 10.1186/s13071-019-3703-5.
33. Zheng W. B., Zou Y., He J. J., Liu G. H., Hu M. H., Zhu X. Q. Proteomic alterations in the plasma of Beagle dogs induced by Toxocara canis infection. J Proteomics. 2021 Feb 10;232:104049. doi: 10.1016/j.jprot.2020.104049.
34. Аляпкина Ю. С., Елов А. А., Шипина Л. К., Владимирский М. А. Эффективность прменения технологии ПЦР в реальном времени для экспресс-анализа лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к препаратам 1-го ряда в клинических образцах мокроты и биоптата ткани легких, полученных во время операции. Туберкулез и болезни легких, том 96, 2018, № 12, с. 18-24. doi 10.21292/2075-12302018-96-12-18-24.
35. Головченко Н. В., Костенич О. Б., Ширинян А. А. и др. Оценка значимости иммуноферментного анализа при диагностике паразитарных болезней с позиций доказательной медицины. Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2018. № 35 c. 64-71.
36. Давис Н. А., Исламова Ж. И., Парпиева Н. Н., Белоцерковец В. Г., Осипова С.О. Влияние сопутствующих кишечных парзитов на некоторые показатели иммунного статуса у больных туберкулезом легких. Туберкулез и болезни легких. 2012, № 2, с. 47-50.
37. Давис Н. А., Исламова Ж. И., Парпиева Н. Н., Белоцерковец В. Г., Осипова С. О. Влияние сопутствующих кишечных парзитов на симптоматику и переносимость противотуберкулезной терапии у больных туберкулезом легких. Туберкулез и болезни легких. 2013, № 11, с. 36-40.
38. Дутова С. В., Саранчина Ю. В., Карпова М.Р. Влияние фитопрепаратов из сырья Coluria geoides (Rosace-ae) на цитокинпродуцирующую способность лейкоцитов периферической крови. Инфекция и иммунитет 2012(а), 1-2, 563.
39. Зурочка А. В., Зурочка В. А., Костоломова Е. Г., Добрынина М. А., Суховей Ю. Г., Гриценко В.А. Антибактериальные, иммунотропные и репаративные свойства синтетических пептидов
активного центра ГМ-КСФ, различных дефенсинов и веществ, полученных из супернатантов CD34+45-клеток предшественников гемопоэза. Российский иммунологический журнал, 2012, том 6(14), № 3(1), с. 78-79.
40. Зурочка В. А., Зурочка А. В., Костоломова Е. Г., Суховей Ю. Г. Влияние клеток фенотипа CD34+CD45dim и синтетических пептидов активного центра ГМ-КСФ на дифференцировку стволовых клеток in vitro. Российский иммунологический журнал, 2012(а), том 6(14), № 3(1), с. 80-81.
41. Колхир П. В. Доказательная аллергология-иммунология. М.: Практическая медицина, 2010. 528 с.
42. Лебедев В. А., Пашков В. М., Клиндухов И. А. Современные принципы лечения больных с абсцедирующими формами воспалительных заболеваний придатков матки. Трудный пациент, 2010, Том 8, № 8, с. 4-8.
43. Лысенко А. Я., Константинова Т. Н., Авдюхина Т. И. Тохокароз. М., 1999. 35 p. Печатается по решению редакционно-издательского совета Российской медицинской академии последипломного образования. ISBN 5-7249-0368-7. http://biomet-rica.tomsk.ru>ftp/medicine/toxocar.htm.
44. Макаренкова И. Д., Ахматова Н. К., Семенова И. Б., Звягинцева Т. Н., Беседнова Н.Н. Влияние фукоиданов из бурых водорослей на созревание дендритных клеток, генерированных из моноцитов периферической крови in vitro. Российский иммунологический журнал, 2012, том 6(14), № 3(1) с. 105-106.
45. Морозова Т. В. Учебно-методическое пособие для самоподготовки студентов «Гельминтоза». Братск, 2015 г.
46. Москвичов Э. П. Вплив iмунокоригуючих засобiв на змши цитокшового профтю в умовах курсового введения доксорубщину. Запорожский медицинский журнал. 2013, №2(77). с. 32-35.
47. Павлушкина Л. В., Черневская Е. А., Дмитриева И. Б., Бедлбородова Н. Б. Биомаркеры в клинической практике. № 3, 2013, с. 10-14.
48. Постаногова Н. О., Рысинская Т. К., Самойлова А. А. Клинико-лабораторная характеристика токсокароза у детей. Актуальные вопросы педиатр. Материалы краевой научно-практической конференции. 2019. с. 142-146.
49. Ратникова Л. И., Козочкина К. К., Лаврентьева Н. Н. Клинические и лабораторные проявления токсокароза. Российский медицинский журнал. 2012. № 1. с. 29-30.
50. Тодорико Л. Д., Еремчук И. В., Батрановская С. А., Шаповалов В. П. Динамика показателей эндогенной интоксикации при мультирезистентном туберкулезе легких с деструктивными изменениями. Актуальна шфектолопя, 2014, 4(5), с. 55-58.
Angela Guila, doctorandä IMSP Institutul de Ftiziopulmologie Chiril Draganiuc tel: 079558733 _
e-mail: [email protected] ORCID ID: 0000-0002-7789-7405
