CC BY
53
УДК 616.379-008.64:616.127-092-07 DOI: 10.22141/2224-0721.16.4.2020.208488
Серпенко В.О. С, Серпенко О.О. ©
Льв1вський нацюнальний медичний ун1верситет ¡мен1 Данила Галицького, м. Льв1в, Укра'на
^абетична кардюмюпапя: ешдемюлопя, етюлопя та патогенез
For citation: Miznarodnij endokrinobgicnij zurnal. 2020;16(4):337-348. doi: 10.22141/2224-0721.16.4.2020.208488
Резюме. В оглядi детально проанал'зован сучасН погляди на еп'щемЮлопю, етЮлогю та патогенез д/а-бетичноi кардЮмЮпати. Цукровий диабет спричиняе р'зн структуры: та функцЮнальн модифкаци тканини мЮкарда. Ц патоф1зЮлопчн1 змни виникають внасл'щок метабол'чних порушень, викликаних ппергл':кем'1-ею, ¡нсул'морезистентнютю i дислтщем'юю. Вiльнi жирн кислоти можуть стимулювати окиснення i накопи-чуватися в цитюзюлi, що призводить до л'тотоксичних. ефектв шляхом утворення церам^в, д'1ацилгл'1церо-лу i реактивних форм кисню. Пперглкем'я також викликае збльшення вмсту реактивних форм кисню та утворення юнцевих. продукт'в глкування, що супроводжуеться розвитком серцево) глюкотоксичностi. По-еднання цих патоф'зЮлопчних. процесв, нестача АТФ i лто-/глюкотоксичнють е промоторами дисбалансу Ca2+, стресу мiтюхюндрiальнюгю/ендюплазматичнюгю ретикулуму та розвитку апоптозу, активацИ сигнальних шлях\в проте)'нюнази С, мтоген-активованих проте)'нюназ, уб'1кв'1тин-протеасомно)' системи, протеотоксич-ного стресу, активацИ цикл'чного модулятора аденозинових 5'-монофосфат1в, ренм-ангЮтензиново)' системи, що викликають хрончне запалення низькоi ¡нтенсивност'!, д'1астол'1чну, а в подальшому систол':чну дис-функцю, ф'броз мЮкарда. Хрончна ппергл'кем'т, нсулнова резистентнють i ппер1нсул1нем1я викликають резистентнють кардЮмЮци^в до нсулну та метабол'нш розлади, що посилюють дисфункцю мтохондрй, оксидативний стрес, вироблення юнцевих. продуктв глкування, порушення обм'му Ca2+ в мiтюхюндрiях, хро-нчне запалення низькоi ¡нтенсивност'!, актива^ю системи «ренн — ангЮтензин — альдостерон», стрес ендоплазматичного ретикулуму, загибель кардЮмЮци^в, а також мкросудинну дисфункцю. Ц патюфiзЮ-лопчн порушення сприяють жорсткостi серця, ппертрофп та ф'брозу, розвитку д^астол'чно)' та систол'чно)' дисфункцИ мЮкарда i серцевоi недостатност'!.
Ключовi слова: цукровий дабет; дабетична кардЮмЮпаш; еп'щемЮлопя; етЮлопя; патогенез; огляд
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Визначення едабетична кардюмюпапя» е одним з найбтьш дискусшних i невиршених питань. Зв'язок м1ж цукровим дiабетом (ЦД) i серцево-судинними за-хворюваннями (ССЗ) вщомий вже багато роыв, але вперше описаний у 1881 р. Leyden et al., який вважав, що серцева недостатнють (СН) е «частим i вираженим ускладненням цукрового дiабету». Термш едабетична кардюмюпапя» для диференщаци з шшими видами кардюмюпати запропонований S. Rubier et al. в 1972 р. тсля аналiзу патологоанатомiчних дослщжень хворих на ЦД iз хротчною серцевою недостатнютю (ХСН), в яких iшемiчна хвороба серця (1ХС) та iншi захворюван-
ня, що супроводжувались структурними змшами серця, а також артерiальна гiпертензiя (АГ) i зловживання алкоголем були виключеш як можливi причини [1].
На сьогодт до мМмальних критерив дiагностики дiабетичноl кардюмюпати (КМП) вiдносять дiасто-лiчну дисфункцiю (ДД) лiвого шлуночка (ЛШ) та/або зменшену фракцiю викиду ЛШ, патологiчну гшертро-фiю ЛШ та штерстищальний фiброз. Отже, дiабетична КМП — це шлуночкова дисфункщя, що спостериаеть-ся у хворих на ЦД, яка приеднуеться та/або прогресуе незалежно вiд 1ХС, захворювань клапанного апарату мiокарда або артерiальноl гшертензи. Дiабетична КМП
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Серпенко В1ктор1я Олександр1вна, доктор медичних наук, професор кафедри ендокринологи, Лшвський нацюнальний медичний ушверситет iMeHiДанила Галицького, вул. Пекарська, 69, м. Льв1в, 79010, УкраТна; факс: +38 (0322) 769496; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +38 (067) 676761184
For correspondence: Victoria Serhiyenko, MD, PhD, Professor at the Department of Endocrinology, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Pekarska st., 69, Lviv, 79010, Ukraine; fax: +38 (0322) 769496; e-mail: [email protected]; phone +38 (067) 676761184 Full list of author information is available at the end of the article.
також може спостерiгатись у ~ 60 % нормотензивних пащентав з ЦД у виглядi псевдонормалiзацiï дiастолiч-но1 картини, що насправдi е прогресуванням дiасто-лiчноï дисфункци' ЛШ, i характеризуеться промiжною стадiею мiж порушенням релаксаци' та обмеженням наповнення 3i зниженою скоротливiстю мiокарда та деформащею. Нарештi, дiабетична КМП може про-являтись у виглядi зменшення скорочувально! функци' серця пiд час виконання фiзичних вправ [2].
A. Marcinkiewicz et al. (2017) вважають, що дiабе-тична КМП — це результат тривалого впливу на мю-кард метаболiчних порушень, в основному пов'язаних з шсулшорезистентшстю (IR) i надекспреаею до резистину, що розвиваються ще на стади' предiабету i сприяють формуванню та прогресуванню iшемiï мю-карда [3]. У зв'язку з цим автори припускають, що дiа-гноз «чисто!» дiабетичноï КМП майже неможливий, оскiльки ендотел1альна дисфункцiя розвиваеться ще при предiабетi, може призвести як до шеми' мюкар-да, так i до дiабетичноï КМП. Порушення коронарно!' мшроциркуляци' у хворих з хронiчною гiперглiкемiею можуть спостерiгатися як при мшроваскулярнш сте-нокардiï, так i при дiабетичнiй КМП [2]. У зарубiж-нiй лiтературi повiдомляеться, що дiагноз едабетична кардюмюпапя» встановлювали хворим на ЦД 2-го типу з нефро- та ретинопапею, з дилатацшною кар-дiомiопатiею (ДКМП) та зниженою фракщею викиду (ФВ). Однак надалi завдяки верифiкацiï стану щопа-тично! ДКМП з машфестащею ЦД вiд цього визна-чення вiдмовилися [4]. У вггчизнянш лiтературi також трапляються рiзнi визначення у зв'язку з використан-ням термiнiв, заснованих на патофiзiологiчних меха-нiзмах розвитку змiн: кардюмюпапя, кардiопатiя, мю-кардiодистрофiя [5]. 1стотно менше рiзночитань щодо фенотипу типового пащента з дiабетичною КМП: в бтьшосп робiт описуються пацiенти линього вiку, з надмiрною вагою, незадовтьним глiкемiчним контролем i задишкою при помiрному фiзичному наванта-женш, з ХСН та збереженою ФВ за даними ЕхоКГ [6]. У 2013 рощ фонд Американського коледжу кардiологiï (ACC), Американська асоцiацiя серця (AHA) та 6в-ропейське товариство кардюлоги' (ESC) у спiвпрацi з бвропейською асоцiацiею з вивчення дiабету (EASD)
[7] визначили дiабетичну КМП як кшшчний стан шлуночково! дисфункци', що виникае за вiдсутностi коронарного атеросклерозу та АГ у хворих на ЦД. На раншх стадiях дiабетична КМП включае прихований субкшшчний перiод, що характеризуеться структур-ними та функцюнальними порушеннями, включаючи гiпертрофiю ЛШ, фiброз i порушення кштинно! сиг-налiзацiï. Цi патофiзiологiчнi змiни у виглядi фiброзу та жорсткост мiокарда i пов'язана з ними субкшшчна ДД мiокарда часто еволюцюнують до СН з нормальною ФВ та можливютю приеднання систолiчноï дисфункци', що супроводжуеться СН зi зниженою ФВ
[8]. Отже, вщсутшсть единого визначення дiабетичноï КМП, специфiчних маркерiв для il дiагностики, зна-чне обмеження популяци' хворих з ЦД 2-го типу, у яких вона може бути дiагностована (без АГ i 1ХС), усклад-нюе вивчення дано!' проблеми.
Етдемюлопя серцевоТ HeAOOTOTHOOTi при цукровому Aio6eTi
Дослiдження з вивчення епщемюлоги ХСН серед хворих на ЦД нечисленш. За рiзними даними, ii частота становить 12 % i з bíkom збiльшуeться в середньо-му до 19 % [9]. Серед хворих Í3 ХСН поширенють ЦД вища в 2—4 рази (вщ 24 % i вище), залежно вiд регiону, порiвняно з особами без ХСН. В реестрах госппатзо-ваних пацieнтiв з ХСН в Швшчнш Америцi i бврош поширенiсть ЦД становить 40—45 %. У шведському регiстрi ХСН (68 % стацюнарних i 32 % амбулаторних пащенпв) ЦД був виявлений в 30 % випадыв, тодi як в осiб без ХСН його частота становила 19 %. В щло-му у хворих на ЦД ХСН е бтьш поширеним ССЗ, шж шфаркт мiокарда та мозковий iнсульт [10]. Очевидно, що ХСН е одним iз частих макросудинних ускладнень при ЦД. З шшого боку, серед ошб з ХСН також вщзна-чаеться висока частота порушень вуглеводного обмшу, в тому числi нових випадыв ЦД. Вш i рiвень глiкемii мають важливе значення в розвитку захворюваност та ускладнень [10]. Тим часом при ЦД 1-го типу збть-шення вмюту гшкованого гемоглобiну (HbA1c) на 1 % пов'язане зi зростанням на 30 % ризику СН, тсда як при ЦД 2-го типу тдвищення рiвня HbA1c на 1 % супроводжуеться 8% збтьшенням ризику незалежно вiд iнших чинникiв ризику, включаючи ожиршня, курiння, АГ, дислшщемш (ДЛП) та 1ХС [11]. Це дозволяе припус-тити, що стутнчасте пiдвищення гткеми е потужним стимулом розвитку СН у хворих на ЦД.
Етюлопя дioбeтичноТ KopAiOMionoTiT
Сьогоднi вiдомо понад 150 чинникiв ризику ССЗ, серед яких найбтьш значущими е немодифшоваш — стать, вiк i спадкова схильнють (раннiй початок 1ХС i раптова смерть у жшок молодше за 65 роив) i моди-фтэваш — АГ, ДЛП, ЦД 2-го типу або порушення то-лерантност до глюкози, надмiрне споживання сол^ курiння, алкоголь, гiподинамiя, абдомшальне ожи-рiння, стресовi чинники, сощальний статус та iншi. Однак основними встановленими чинниками ризику дiабетичноi КМП е гiперглiкемiя, гiперiнсулiнемiя, пiдвищений вмют вiльних жирних кислот (FFA), щд-вищений вмiст жирiв у вживаних продуктах, ожирiння, активацiя запального процесу, збтьшення вмiсту ын-цевих продукпв глiкування (AGEs), утворення вiльних форм кисню (ROS). Збiльшення споживання рафшова-них вуглеводiв та особливо фруктози також може впли-нути на розвиток дiабетичноi КМП [12]. У ктшчному дослiдженнi UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) клшчне зниження рiвня HbA1c на 1 % було пов'язане зi зменшенням ризику розвитку СН на 16 %, що свщ-чить про юнування лшшно! залежностi мiж тривалим контролем ткеми та ризиком СН [12].
Збереження високо! частоти захворюваностi та смертност внаслiдок ССЗ серед пацieнтiв з ЦД 2-го типу обумовлене також низкою шших причин. У низ-щ дослiджень показано збiльшення частоти СН при ЦД 2-го типу i попршення прогнозу тривалост жит-тя близько чотирьох рокiв з моменту дiагностування СН [13, 14]. Зокрема, повщомляеться, що СН е од-
ним з найчастших серцево-судинних ускладнень ЦД 2-го типу; ЦД 2-го типу збтьшуе ризик розвитку СН у 4—5 pa3iB; СН значно попршуе прогноз пацiентiв з ЦД 2-го типу; СН — незалежний чинник ризику розвитку нових випадив ЦД 2-го типу; при ЦД 2-го типу розвиваеться ранне субклшчне пошкодження i дис-функщя мiокарда; збiльшуеться кiлькiсть пацiентiв з СН зi збереженою ФВ лiвого шлуночка i ЦД 2-го типу; порушення функцй' нирок i жорсткост артерiй — голо-внi ланки патофiзiологil СН зi збереженою ФВ лiвого шлуночка; iнтенсивний контроль гшкеми не впливае на поди, пов'язаш з СН; терапiя СН з низькою ФВ ль вого шлуночка, заснована на доказах, також ефективна в пащентав з ЦД 2-го типу, як i в пащентав без ЦД 2-го типу; вщсутш доведет методи лiкування СН зi збереженою ФВ лiвого шлуночка [13, 14].
Змша способу життя, зокрема аеробш вправи, контроль ваги та втмова вiд палiння — це ефективний терапевтичний шдхщ до профилактики дiабетичноl КМП. Стiйкий глiкемiчний контроль знижуе поши-ренiсть дiабетичноl КМП та зменшуе ССЗ. Зокрема, нормалiзацiя гткеми за допомогою шсулшотерапи знижуе гiпертрофiю кардiомiоцитiв, вмiст колагену та дiастолiчну дисфункцiю й обмежуе прогресування дiа-бетично! КМП в експеримент [7].
Отже, хронiчна гiперглiкемiя, системна резистент-нiсть до шсулшу та дисфункцiя в iнсулiновiй сигналь-нiй системi мiокарда е основними патофiзiологiчними порушеннями ЦД, що також беруть участь у патогенезi дiабетичноl кардюмюпати.
naTO0i3iOAori4Hi механiзми дiaбетичноí кардюмюпати
Хронiчна гiперглiкемiя, IR i гiперiнсулiнемiя ви-кликають резистентнiсть кардiомiоцитiв до шсулшу та метаболiчнi розлади, що посилюють дисфункцiю мiтохондрiй, оксидативний стрес (OS), продукцш AGEs, порушення обмшу Ca2+ в мiтохондрiях, низь-коштенсивне хронiчне запалення, активацiю системи «ренш — ангiотензин — альдостерон» (RAAS), вегета-тивну нейропатiю, стрес ендоплазматичного ретику-луму, загибель кардiомiоцитiв, а також мшросудинну дисфункцiю. Цi патофiзiологiчнi порушення сприяють жорсткостi серця, гшертрофи та фiброзу, розвитку ДД та систолiчноl дисфункцй' мiокарда i СН [15].
Порушення метаболiзму глюкози. В дiабетичному серщ спостерiгаеться первинний дефект стимуляцй' процесiв глiколiзу i окиснення глюкози, що може зай-мати одне з провщних мiсць в патогенезi дiабетичноl КМП. Зокрема, значне пригшчення цих процесiв ви-явлено в iзольованих кардiомiоцитах та у хворих на ЦД. Гальмування утитзаци глюкози в едабетичному» сер-щ, сповiльнення и транспорту через мембрану сарко-леми, ймовiрно, опосередковане порушенням функць онування транспортерiв глюкози (GLUT-1, GLUT-4) [16]. Активацiя процесiв окиснення глюкози i, втпо-вiдно, збтьшення концентрацй' FFA зумовлюе галь-мiвний ефект на функцiонування шруватдепдрогеназ-ного комплексу, що е одним iз механiзмiв пригнiчення окиснення глюкози. Щ змiни сприяють зменшенню
pe3epBiB АТР в мiокардi, що може спостериатись у хворих на ЦД 2-го типу, в яких, як втомо, показники концентрацй' FFA мають тенденцiю до зростання. Вплив вищеописаних порушень на скорочувальну функцш мiокарда виявлено в перфузованому мiокардi генетич-но детермiнованих дiабетичних мишей. Дисфункцiя скорочувально! функцй' мiокарда проявлялась збть-шенням показнитв кiнцево-дiастолiчного тиску ЛШ, пригнiченням зростання тиску в ЛШ, ФВ i сили серце-вих скорочень. Посилення експресй' GLUT-4 сприяло нормалiзацii метаболiзму i скорочувально! функцй' мю-карда. Отриманi результати чггко вказують на значення порушень метаболiзму глюкози в патогенезi дiабетич-но'1 кардiомiопатil [17].
Ысулторезистенттсть i öiaöemuHHa кардюмюпа-тiя. Шляхи сигналiзацil iнсулiну в мiокардi впливають на китинний гомеостаз через контроль синтезу бтыв, використання субстратiв i життездатносп клiтин. Транспорт глюкози в мюкард^ скелетних м'язах, печiнцi та жировш тканинi опосередковуеться GLUT-4. 1нсулш через зв'язок зi сво'м рецептором активуе субстрат рецептора шсулшу (IRS)-1/2 та Р13К/проте1нкшазу B (Akt), стимулюючи перемщення GLUT-4 до клiтинноl мембрани та подальше поглинання глюкози [4]. Крiм того, фiзiологiчна внутрiшньоклiтинна сигналiзацiя iн-сулiну в мiокардi сприяе активаци ендотелiальноl NO-синтази (eNOS) i бiодоступностi оксиду азоту (NO), необхщного для оптимального коронарного кровотоку та функцй мюкарда. Подвшний нокаут IRS-1/2 знижуе вмiст АТР в кардюмюцитах, погiршуе метабо-лiзм i функцiональний стан мiокарда, збтьшуе фiброз i сприяе розвитку СН [18]. Пригшчення сигнального шляху PI3K/Akt, зменшення експресй та транслокацй GLUT-4 виявлено у бюптатах м'язiв шлуночыв мiо-карда, отриманих вiд хворих на ЦД 2-го типу [19].
Убкгатинлйаза Е3, бток MG53 можуть негативно впливати на стан шсулшово! сигналiзацil. Зокрема, пiд-вищення рiвня MG53 в мiтохондрiях при моделюванш ЦД 2-го типу корелюе з посиленням протеосомно! де-градацй рецептора шсулшу та IRS-1. Крiм того, спе-цифiчна для кардiомiоцитiв надмiрна експресiя MG53 гальмуе iнсулiнову сигналiзацiю та посилюе фiброз мiокарда. Це дозволяе припустити, що можливють ре-гуляцй мiокардiального MG53 може бути потенцшною терапевтичною стратегiею у запобйанш дiабетичнiй КМП i прогресуванню клшчних ознак СН [20].
Чинники ризику, зокрема ожиршня та неадекватна активащя RAAS, можуть погiршити метаболiзм шсуль ну в мiокардi через активацш сигнального шляху ра-памiцину (mTOR)/6 kinase 1, що збiльшуе фосфорилю-вання серину та зменшуе фосфорилювання тирозину IRS-1/2 i погiршуе взаемодiю PI3K та активацш Akt/ eNOS i продукцш NO. Зниження продукци NO попршуе релаксацш коронарних судин та шсулш-опо-середковане залучення капiлярiв, а Akt/eNOS i NO важливi для транспортування iнсулiну та глюкози, не-обхiдних для фiзiологiчного забезпечення функцюну-вання мiокарда [21]. Попршення продукцй NO також призводить до активаци трансглутамшази i цим сприяе розвитку фiброзу та жорсткостi серця. Мiокардiаль-
на IR внаслщок активацй' транскрипцiйного ядерного фактора Kanna-6i (NF-kB) та c-JNK, що iндукуe фос-форилювання IRS-1, провокуе прозапальнi цитоюни, зокрема фактор некрозу пухлини a (TNF-a) [21].
Жирт кислоти i diaôemunma кардюммпатш. За фiзi-олопчних умов серце проявляе значну гнучысть щодо метаболiчного субстрату, використовуючи з метою отримання анпотензинових рецепторiв (АТР) енергiю рiзних субстратав, таких як FFA, глюкоза, кетоновi тiла, лактат та деяю амшокислоти. Мiтохондрiï становлять приблизно 20—30 % в!д загального об'ему кардюмюци-пв [22] i виробляють в процес окислювального фосфо-рилювання > 95 % АТР [23]. Цикл лимонно!' кислоти зазвичай становить решту 5 % АТР. Однак в умовах ri-пергшкемй', IR i гшертриглщеридемй' спостерiгаeться зниження здатностi мiокарда використовувати глюкозу як джерело енергй', i серце згодом переходить на FFAs [24]. Цей перемикач субстрату енергй' супроводжуеть-ся порушенням окислювального фосфорилювання та мiтохондрiального протонного витоку, що призводить до збтьшення продукцй' ROS. Осктьки мiокард мае обмежену антиоксидантну здатнiсть, посилення мгго-хондрiальноï продукцй' ROS призводить до руйнування NO та зниження бюдоступносп NO, ознак дiабетичноï кардiомiопатiï [25].
ЦД сприяе порушенням метаболiзму жирних кислот (FA), що призводить до лшотоксичного ефекту в кардюмюцитах. Жирнi кислоти потрапляють у кардю-мiоцит за допомогою пасивно!' дифузй', а також полег-шеного транспорту, що може бути опосередкований рiзними бiлками транспортування FA, включно з бт-ками, що зв'язують жирш кислоти. Шсля надходжен-ня у клiтину FA використовуються мiтохондрiями як субстрат для генерування АТР або шщшють рецепто-ри, що активуються пероксисомним пролiфератором (PPARs), сприяючи транскрипцй' генiв, яю кодують бiлки-транспортери FA. В щлому накопичення FA в мiокардi призводить до зменшення продукцй' енергй' серцем, скорочення мюципв i лшоапоптозу [26].
Експрешя рiзних iзоформ PPARs, а саме a, Р/5 та у, в мiокардi вiдiграe ключову роль у метаболiзмi глюкози, лiпiдiв i гомеостазi енергй'. Експресiя PPAR-a в мiокардi вiдбуваeться на вiдносно високих показниках, i його ак-тиващя безпосередньо впливае на поглинання FFA та мiтохондрiальне окиснення FFA. PPAR-a регулюе накопичення та транспортування лшопроте'1'шв, а також модулюе захисну й окиснювальну функцй' [27]. Пщви-щена експресiя кардiомiоцит-специфiчного PPAR-a зу-мовлюе зменшення поглинання Са2+ саркоплазматич-ним ретикулумом (SR), гiпертрофiю ЛШ, систолiчну дисфункцiю, посилення експресй' мозкового натршу-ретичного пептиду (BNP) та BNP типу В. Репрешя мь окардiальних PPAR-a запобiгаe експресй' метаболiчних генiв FFA та iндукуe переход вiд FFA до використання глюкози в мюкарда. Розвиток дiабетичноï КМП, хро-нiчна експозицiя пщвищених FFA, ймовiрно, зменшу-ють експресiю PPAR-a. Проте в мiокардi хворих на ЦД 2-го типу експреая PPAR-a суттево не змiнюeться. Таким чином, PPAR-a-шдуковане збiльшення окиснення FFA у дiабетичному серцi може спочатку служити ком-
пенсацшним механiзмом регулювання окиснення по принципу «субстрат — субстрат». Крiм того, знижений рiвень PPAR-a при ЦД може мати дезадаптивнi наслщ-ки з точки зору серцевого метаболiзму, включаючи глю-котоксичнiсть i функцюнальт порушення мiокарда. Подiбно до PPAR-a, в тканинах серця спостерiгаeться експрес1я iзоформ PPAR-P/5 на вiдносно високих показниках, причому iзоформи PPAR-P/5 регулюють експресiю транскрипцiйного гена та метаболiзм FFA. Посилена сигналiзацiя PPAR-P/5 сприяе використан-ню FFA, тодi як делецiя PPAR-P/5 знижуе окиснення експресй гешв та окиснення FFA. Крiм того, в мiокардi PPAR-y вiдiграe важливу роль у антигiпертрофiчних i протизапальних ефектах. Агонiсти PPAR-y покращують чутливiсть до iнсулiну i посилюють засвоення глюкози кардiомiоцитами. Таким чином, PPAR-y можуть бути корисними для пщтримки метаболiзму глюкози i FFA, i навпаки, гальмування PPAR-y може сприяти розвитку дiабетичноl кардюмюпати [16].
Цикл «FFA — глюкоза» (цикл Рендла) — це метабо-лiчний механiзм, що передбачае конкуренцш мiж глюкозою та FFA за 1'х окиснення та поглинання ^ таким чином, пов'язаний з Ж i ЦД 2-го типу. Зазвичай окиснення FFA збтьшуе мiтохондрiальнi спiввiдношення ацетил-CoA/CoA та NAD/NADН, що пригнiчують ак-тивнiсть шруватдепдрогенази та погiршують метаболiзм глюкози, внаслщок чого накопичуеться цитрат, зростае глюкозо-6-фосфат та пригшчуеться гексок1наза [28].
Толл-подiбнi рецептори (TLR) — це складова вро-джено'1 iмунноl системи, що вщповщае за розпiзнаван-ня i реагування не тiльки мiж- i внутрiшньоклiтинними молекулами, що в основному асоцшоваш з патогенами (зазвичай активуються бактерiальним лiпополiсаха-ридом), а й на деюлька ендогенних лiгандiв за участю адипоцитiв з наслiдком метаболiчноl взаемодГ! з клiти-нами мюкарда, оскiльки кардiомiоцити експресують TLR4 [29]. Лиандом TLR4 е FA, а 1'х зв'язування опо-середковуеться циркулюючим гострофазним гшкопро-те'1ном Fetuin A (Fet A), завдяки якому лшщи iндукують IR [30]. 1снуе асощащя мiж високим рiвнем Fet A та ССЗ у хворих на ЦД [31].
Оскшьки високий вмют Fet A на рiвнi адипоцитав корелюе з бiльш високим рiвнем експресГ! TLR-2, це означае, що збтьшення вмюту Fet A у хворих з метабо-лiчним синдромом пов'язане з запаленням i проявля-еться активацieю TLRs [32]. Довготривале збiльшення концентрацГ! FA стимулюе TLR4 на адипоцитах, що призводить до зростання продукцй запальних адипо-ышв, включаючи iнтерлейкiн-6 (IL-6), TNF-a та мо-ноцитарний хемоатрактантний проте'1н-1 (MCP-1), i, як наслiдок, накопичення моноцилв, що спричиняе порушення чутливостi до шсулшу [33, 34]. Продемон-стровано, що дiабетична КМП супроводжуеться збть-шенням вмiсту TLR2/4, FFA та Fet A, однак iснуe мож-ливiсть досягти корекцГ! концентрацГ! цих бiомаркерiв шляхом обмеження к^орiй [33, 35].
Зростання Р-окиснення FFA призводить до при-еднання та/або прогресування Ж i дисфункц11' бiлкiв-транспортерiв Са2+. Вiдомо, що внутрiшньоклiтинний рiвень Са2+ регулюеться шляхом вiдкриття АТP-
залежного К+-каналу, визначаючи зменшення над-xодження Са2+ i сприяючи погiршенню скоротливостi кардюмюцилв. Цi метаболiчнi порушення провокують пртеднання та/або прогресування внутршньомюкар-даально1 лшотоксичноста, пiдвищення вмiстy проза-пальний цитоишв i гiпертрофiю кaрдiомiоцитiв. Зрос-тання внутршньоклггинного вмiстy FFA пригнiчye активнють ключовиx ферментiв, зокрема шруватдеп-дрогенази, зумовлкю накопичення промiжниx сполук глiколiзy та церaмiдy, що сприяe гшерпродукцй TNF-a та потенцiюe апоптоз. Оксидативний стрес завдяки по-тенцiюванню процешв гiперглiкyвaння та порушення фосфорилювання p53 прискорюe апоптоз [Зб, 37].
AMP-активована протеïнкiнaзa (AMPK) e пров!д-ним регулятором енергетичного гомеостазу клгган. Разом з клгганним стресом i шдвищеним сшввщношен-ням AMP/ATP активащя AMPK посилюe експресiю та транслокацш GLUT-4, i, таким чином, шсулш-шдуко-ване поглинання глюкози збiльшye мiтоxондрiaльний бiогенез, що призводить до окиснення FFA та гшколь зу. Активована AMPK стимyлюe поглинання глюкози, окиснення FFA та глiколiз, одночасно негативно регу-люючи mTOR-сигнальний шляx, глюконеогенез, синтез лшщв i бтыв у кaрдiомiоцитax. Активацй' AMPK належить позитивна роль у зaпобiгaннi прогресуванню дiaбетичноï кaрдiомiопaтiï [38].
Оксидативний стрес i дiабетuчна кардюмюпатш. Оксидативний стрес сприяe розвитку та прогресуванню IR в мюкарда, дiaбетичнiй КМП та CH. Мiтоxондрiaльнi ROS e природними побiчними продуктами метaболiзмy O2 в комплексax I i III електронтранспортного ланцюга. У фiзiологiчниx yмовax основний електроxiмiчний гра-дieнт протонiв використовyeться для синтезу АТР. Од-нак гiперглiкемiя, IR збiльшyють нaдxодження NAD+ та флавшаденшдинуклеотиду до мiтоxондрiaльного ди-xaльного ланцюга, що сyпроводжyeться гшерполяриза-цieю внyтрiшньоï мембрани мiтоxондрiй, гальмуванням транспорту електронiв у склад! комплексу III та над-лишковим утворенням ROS [39]. NADPH-оксидаза e ще одним важливим джерелом ROS в кардим^и^. Повь домляeться, що при ожиршш спостерiгaeться активащя NADPH-оксидази, системна та кард!альна IR. Шдвище-на RAAS-опосередкована активнють NADPH-оксидази також може безпосередньо сприяти ф!брозу мюкарда штоком активацй' проф!бротичного трансформуючо-го фактора росту (TGF) [40]. 1нш! джерела ROS при д!абетичнш КМП включають пщвищення активност ксантиноксидази, мшросомального ферменту Р-450 та дисрегуляцш NOS. Активац!я ROS в мюкард! не тль-ки збiльшye активнють полюлового шляxy, утворення AGEs, експресш рецептор!в AGEs та його aктивyючиx лйанд!в, PKC сигнал!зацй' та гексозамшового шляжу, але й пригнiчye активнють eNOS та простациклш-синтази, що сприяe розвитку даабетично1 кардюмюпатй [41].
Хротчне запалення HU3bKoï mmeHcuemcmi та àia-бетична кардммюпатш. Активащя клас^ний шляxiв обмшу глюкози при ЦД i збтьшення утворення AGEs здатш безпосередньо або опосередковано шщшвати i посилювати продукц!ю мед!атор!в запалення [28]. Зокрема, накопичення AGEs в бiлкax i лiпiдax стиму-
люе синтез медiаторiв запалення та активащю NF-kB (потужного iндуктора прозапальних процесiв). AGEs впливають на рецептори, присутш на мiкроглil та макрофагах, що супроводжуеться стимуляцiею про-дукци цитокiнiв (IL-1, IL-6, IL-17, TNF-a), MCP-1, C-реактивного проте1ну та хемокшв. Стимуляцiя ре-цепторiв AGEs внаслщок активацй шляху NF-kB може викликати каскад запальних реакцiй. NF-kB, як чин-ник транскрипцй, активуе експресш генiв прозапальних цитокiнiв, а також вщповщае за iндукцiю апоптозу. Активащя NF-kB також пригшчуе експресш антиок-сидантних генiв i, таким чином, опосередковано по-слаблюе вроджений антиоксидантний захист [42].
Хронiчна гiперглiкемiя, активацiя прозапальних процесiв також впливають на структурш особливостi гiперглiкованих бшив, порушують антигеннi влас-тивостi, сприяють шфтьтращ1 моноцитами, макрофагами i нейтрофiлами. Iмуннi клiтини, у свою чергу, продукують циток^ни, що сприяе набряку i активацй запальних процешв [43].
Гiперактивованi моноцити i клггани iмунноl сис-теми характеризуються «злояысним» позитивним зво-ротним зв'язком у процесах збтьшення синтезу медiа-торiв запалення i, таким чином, потенцшють органiчнi змiни в тканинах. Цитокши, зокрема IL-1, IL-6 i IL-17, здатш сенсибшзувати рецептори. Крiм того, активацiя патофiзiологiчних процесiв призводить до пошкоджен-ня кардiомiоцитiв унаслiдок апоптозу, шдукованого MAPK. TNF-a також сприяе експресй молекул мiж-клiтинноl адгезй-1 (ICAM-1), адгезй судинних клiтин-1 (VCAM-1), що здатш зменшувати швидкiсть перфузй кровi [44]. Гiпоксiя та шемш при ЦД погiршують пере-бй патофiзiологiчних процесiв шляхом iндукцil шдуци-бельно1 NO-синтази (iNOS), а також продукцй NO [45]. Отже, активащя запального каскаду, посилення актив-носп прозапальних цитокiнiв i дисрегуляцiя сигналь-них шляхов сприяють ушкодженням функщональнох та структурно1 органiзацil кардiомiоцитiв, що може супро-воджуватись розвитком дiабетичноl кардiомiопатil.
Дезадаптивна протизапальна реакцiя пов'язана з розвитком дiабетичноl кардiомiопатil. Вроджена iмун-на система, тобто нейтрофти, тучнi клiтини, дендритнi клiтини, макрофаги й еозинофти, бере участь в пато-генезi дiабетичноl кардiомiопатil. Активащя та експре-сiя прозапальних цитоишв, зокрема TNF-a, IL-6 та IL-8, МСР-1, ICAM-1, VCAM-1 сприяють OS в мюкар-дi, реконструкцй, фiброзу та дiастолiчнiй дисфункцй [16]. Експрешя цитокiнiв регулюеться NF-kB, а TLR4 вщграе важливу роль у процесах активацй NF-kB, прозапально1 та вроджено1 реакцй iмунноl системи. Цi протизапальш реакцй виникають у рiзних популящях клiтин серця, включаючи ендотелiоцити коронарних судин i гладко1 мускулатури, а також фiбробласти i кар-дюмюцити [46].
Високий рiвень FFA, порушення метаболiчноl сиг-налiзацil iнсулiну та гiперглiкемiя активують запальну реакцiю NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) (NACHT, LRR та PYD-домени), рекрутинг прокаспа-зи 1 (CASP-1) — молекулярного маркера дiабетичноl КМП. Активащя CASP-1 е пiдсилювачем функщо-
нального стану численних прозапальних шлях1в, що включають NF-kB, хемок1ни та ROS. Цикл позитивного зворотного зв'язку NF-kB додатково стимулюють NLRP3, proCASP 1 та утворення pro-IL-ip [47]. Водно-час зб1льшення мираци моноцит1в/макрофаг1в в умо-вах п1двищеного утворення ROS та знижено! бюдоступ-ност1 NO збтьшуе число макрофаг1в, що можуть бути поляризован1 у прозапальн1 класичш М1-фенотипи активованих макрофаг1в. Протизапальна реакщя М1-фенотип1в активованих макрофаг1в не регулюеться, тод1 як протизапальна вщповщь альтернативного М2-фенотипу пригн1чена в д1абетичному серц1 [45].
Взаемод1я гшерактивованого OS i прозапальних шлях1в посилюе опосередкованi гiперглiкемiею по-шкодження клгган. 1ндукований ROS OS, рiзноманiт-ш прозапальнi процеси взаемодiють на рiзних рiвнях i зумовлюють безлiч патофiзiологiчних порушень. П-перглiкемiя, як вщомо, збiльшуе транспорт глюкози в мггохондри, що призводить до неефективного переносу електрошв через окиснювально-вiдновнi центри i, отже, генерацй' супероксид-анiона. Надмiрна про-дукцiя супероксид-анiона сприяе утворенню iнших ROS, зокрема Н2О2, ОН-. Взаемодiя супероксид-аш-она з NO супроводжуеться продукцiею пероксиш-триту (ONOO) — потужно! сполуки, що викликае нiтрозування кiлькох важливих бiлкiв i призводить до функщональних та структурних ушкоджень. Продукти розпаду некротизованих клгган сприяють появi прозапальних клгган в пошкодженiй дiлянцi i, отже, активу-ють локальний запальний процес [5].
Фактор-2, зв'язаний з еритро!дним ядерним фактором (Nrf2), — лейциновий бток, що у вщповщь на OS сприяе експресй' антиоксидантних бiлкiв, зокрема гемоксигенази. Опосередкований гiперглiкемiею OS активуе також iншi метаболiчнi шляхи клiтини, зокрема Nrf2, що отримав назву «транскрипцшний фактор», i NF-kB. Nrf2 е ключовим регулятором у сигнальному шляху, що включае першу лiнiю захисту проти OS i тдвищення концентрацй' ROS. Активащя Nrf2-шляху сприяе експресй' антиоксидантав i цитопротекторних ферментiв (супероксиддисмутази, глутатюнперокси-дази та глутатiон-S-трансферази), виступае як один iз гомеостатичних механiзмiв захисту клгган вiд токсично! дй' OS. Проте постiйне стимулювання Nrf2 в умовах хрошчно! гшергткеми опосередковуе дисбаланс окис-но-в!дновного гомеостазу [42].
Nrf2-шлях переважно регулюеться зв'язуванням з шпбггором регуляторного бiлка Keapi, що спрямова-ний на повсеквiтацiю та деградащю Nrf2, i, таким чином, шдтримуе низький клгганний рiвень Nrf2. В умовах OS Nrf2 та його регулятори зазнають модифшацш, що викликае дисоцiацiю Nrf2 [48]. Гiперглiкемiя та IR пригшчують експресiю та активнiсть Nrf2 за допомо-гою позаклiтинного сигнал-регульованого юназно-1/2 (Erk1/2)-опосередкованого шляху, що сприяе OS i стш-кост до шсулшу в кардiомiоцитах. Вiдновлення актив-ност Nrf2 запобiгае накопиченню лшщв, спричине-ному ЦД, запаленням, ФГ6розом i супутньою серцевою дисфункщею, що надае ще одну потенцшну стратегiю профилактики дiабетичноl кардюмюпати [49].
NF-kB е одним Í3 ключових чинниив транскрипцй', що регулюе експресiю прозапальних цитокшв, про-фiбротичних гешв та виживання клiтин, таким чином сприяючи мiтохондрiальнiй та сeрцeвiй дисфункцй' у дiабeтичних серцях. При ЦД ROS, AGEs та стимуля-цiя RAAS в мiокардi можуть безпосередньо викликати активащю NF-kB. Це, у свою чергу, сприяе дезадап-тивнiй iмуннiй вщповщ та вивiльнeнню прозапальних цитокiнiв, зокрема TNF-a, МСР-1, IL-6 та IL-8. Активащя NF-kB у дiабeтичних серцях мишей асощюеть-ся з NADP-оксидазно-опосередкованим зростанням генерування ROS, пероксинприту та супероксиду, що призводить до зниження бюдоступносп NO [26].
Сигнальш шляхи протешинази С (PKC) при дiабe-тичнiй КМП активуються у вщповщь на гiпeрглiкeмiю та IR. Оксидативний стрес, запалення, активация RAAS i симпатично'' нервово'' системи (СНС) додатково сприяють активацй' PKC. Вважаеться, що iзоформи PKC a, ß, е, 9 та 5 беруть участь у розвитку гшертрофи дiабe-тичного серця. Зокрема, PKC ß2 шляхом змiн експресй' кавеолшу-3 та Akt/eNOS опосередковуе викликану ri-пeрглiкeмiею дiастолiчну дисфункцiю мiокарда [50, 51]. Цтеспрямоване пригнiчeння PKC ß2 при модeлюваннi дiабeтичноl КМП сприяе покращенню скорочення, розвитку гшертрофи та фiброзу серця. Отже, активацiя PKC може викликати клиинш та функцюнальш змiни, що сприяють розвитку дiабeтичноl КМП та СН [51].
Активащя мггоген-активованих протешкшаз (MAPK) також причетна до патогенезу дiабeтичноl КМП та СН. Erkl/2, p38 MAPK та JNK — це три важ-ливi пiдродини MAPK, що регулюють процеси росту серця, гшертрофи та ремоделювання. Посилене фос-форилювання мюкарда Erk 1/2 та активацiя p38 MAPK спостeрiгаеться при стрептозотоциновому дiабeтi пiд час шеми, а серцева дисфункщя, спричинена ожирш-ням/IR, пов'язана з активащею S6-кiнази 1 та Erk1/2. JNK може бути активована OS, запальними цитокша-ми та метаболитами сфiнголiпiдiв. Так само посилення JNK-сигнального шляху в дiабeтичному серщ сприяе OS, стресу ендоплазматичного ретикулуму та штерсти-цiальному фiброзу. На противагу цьому гальмування фосфорилювання JNK аналогом куркумшу запобiгае вираженому шдукуванню запалення та апоптозу у дiа-бетичних серцях [52, 53].
Оксидативний стрес в мюкарда, лiпотоксичнiсть, хрошчне запалення низько'' iнтeнсивностi та нако-пичення неправильно складених бiлкiв попршують функцiю серцевого саркоплазматичного ретикулуму та сприяють ендоплазматичному стресу SR, шдукую-чи вiдповiдь на нeзгорнутi бтки (UPR). Cтрeс SR та UPR гальмують синтез бiлка в клггаш, дeградацiю неправильно складених або пошкоджених бiлкiв i збть-шують клiтинний апоптоз та автофагiю. Посилення серцевого апоптозу е основним чинником ризику розвитку дiабeтичноl КМП, зокрема, апоптоз кардюмю-цитiв в бюптап тканини дiабeтичного серця в 85 разiв перевищуе контрольнi показники. Пригнiчeння мь шеней рапамiцину 1 (mTORC1) полегшуе iнiцiювання автофагй'. При дiабeтичнiй КМП спостeрiгаеться пору-шення регуляцй' автофагй', що впливае на автофагосо-
му в кардюмюцитах та синтез лiзосом [54]. У зв'язку з цим в умовах IR та ЦД 2-го типу активащя автофагй' розглядаеться як компенсаторний MexaHÍ3M зворотно-го зв'язку для захисту вГд кштинного апоптозу та пд-тримки фГзюлопчно! функцй' клiтини [16].
Гiперглiкемiя пов'язана з пдвищеним вмiстом О-зв'язаного ß-N-ацетил-D-глюкозамiну (O-GlcNAc), що викликае посттрансляцiйну модифшащю серце-вих бiлкiв. Зростання O-GlcNAc спостерiгаеться у дiабетичному серцi i може призвести до пригшчення мiтохондрiальноl функцй', продукцй' енергй', посилен-ня серцево'' дисфункцй' та СН [55]. У фiзiологiчних умовах шлях бюсинтезу гексозамiну регулюеться субстратом метаболiзму фруктозо-6-фосфату з генеру-ванням фрагмента O-GlcNAc. Тимчасова активащя O-GlcNAc-сигналiзацil зазвичай е цитопротекторною та пiдвищуе життездатнють клiтин [56]. Стiйке пщви-щення O-GlcNAc у дiабетичному серцi опосередковуе порушення метаболiчноl сигналiзацil iнсулiну, апоптоз кардюмюцилв [57].
1снуе тiсний взаемозв'язок мiж метаболiзмом по-живних речовин i вивтьненням екзосом iз клгган, зо-крема кардiомiоцитами. Екзосоми — це позаклгганш везикули дiаметром вГд 30 до 90 нм, що вважаються важливими медiаторами зв'язку за принципом «кль тина — клггана». Вони мiстять рiзноманiтнi бiологiчнi компоненти, зокрема лшди, короткi одноланцюговi некодукш молекули RNA (miRNA), бiлки та фактори транскрипцй', що регулюють фiзiологiчнi та патс^зь ологiчнi ефекти [58]. У дiабетичних серцях при моде-люваннi ЦД 2-го типу екзосоми, що мютять високий рiвень miRNA-320, внаслiдок зменшення бiлкiв теплового шоку 20, вивтьняються з кардюмюцилв i тран-спортуються в ендотелюцити коронарних судин, що супроводжуеться зниженням продукцй' NO i гальму-ванням ангюгенезу. Отже, екзосоми можуть не тльки бути бiомаркерами, але й виступати як потенцiйна те-рапевтична стратепя щодо запобiгання або прогресу-вання дiабетичноl кардюмюпати [59].
Убжитин-протеасомна система (UPS) вiдповiдае за шдтримку гомеостазу бiлка шляхом деградацй' по-шкоджених проте'шв, зокрема неправильно згорну-тих та окиснених бтыв. In vitro та in vivo показано, що дисфункщя UPS е ранньою знахщкою при ЦД, що за-пускае процеси патолопчно! реконструкцй' мюкарда. Дослiдженням UPS in vivo встановлено, що посилен-ня активностi UPS в мю^рдГ завдяки активацй' PA28a (цитозольного комплексу 200 кДа, утвореного двома рГзними, але спорiдненими 28-кДа субодиницями, PA28a i PA28ß) знижуе протеотоксичний стрес на рГвш мюкарда, зменшуючи серцеву дисфункщю. Отже, про-теасомна дисфункщя може представляти собою новий мехашзм, що бере участь у патогенезi дiабетичноl кардюмюпати [60].
Протеотоксичний стрес внаслiдок надмiрного ви-роблення неправильно згорнутих бтыв/пригшчення протеасом/гальмування автофагй' призводить до дисфункцй' скоротливосп мiокарда. Зниження активност протеотоксичного стресу за рахунок полшшення авто-фапчно! функцй' позитивно впливае на скоротливють
мiокарда [61]. Отже, зниження протеотоксичного стресу е ключовим чинником збереження функцй' кардю-мюцилв. Зниження серцевоi' протеотоксичностi може мати терапевтичний ефект у лшуванш дiабетичноi' кар-дiомiопатii [35, 60].
Оксидативний стрес за учасп NF-kB, активатора протеi'ну-1 (AP-1) i МАРК-шляхiв сприяе манiфестацii прозапальних процесiв. ROS активують 1кВ-кшазний комплекс, що викликае фосфорилювання 1кВ, актива-цiю NF-кВ i, як наслiдок, загибель клггин. Взаемодiя вiльного гетеродимера NF-кВ з IkB дозволяе йому до-лати ядерну мембрану i зв'язуватися з дтянкою хромо-соми, що кодуе к-ланцюг iмуноглобулiнiв [41].
Iндукцiя процеав транскрипцй ц1е1 д1лянки посилюе продукцш TNF-a, IL-6 та iнших цитоишв. Оксидативний стрес стимулюе стрес-активоваш протеi'нкiнази, зокрема с-Jun N-термшальну кгназу, що в подальшому активуе субодиницю Jun AP-1 i, отже, стимулюе AP-1-опосередковану колагеназу, продукщю фактора росту тканин-1 та шших цитокiнiв. Активацiя AP-1 може сприяти локальному запаленню в судинах. Перехресна взаемодiя мiж Nrf2 i NF-кВ е фiзiологiчно i фармако-лопчно необххдною. Зокрема, стимуляцiя Nrf2 шляху, як вщомо, упов1льнюе активацiю NF-кВ за рахунок зниження ROS-опосередкованох активацй' IKK шляхом пригтчення деградацй' IkB. Подальша активацiя NF-кВ, безпосередньо або опосередковано, завдяки ви-користанню пстондеацетилази 3, конкуруе з Nrf2. Вза-емодiя мiж цими двома шляхами забезпечуе тдтримку гомеостазу клггани. Проте захворювання, пов'язанi з надлишковою генерацiею OS, можуть призвести до дисбалансу у напрямку Nrf2-NF-KB i, отже, супроводжува-тися фатальними для кпiтини наслiдками [42].
Циктчний модулятор аденозинових 5'-монофос-фатiв (CREM) — чинник транскрипцй', що регулюе cAMP-сигнальний шлях та експресш серцевих гешв. Члени родини CREM можуть сприяти фiброзу серця, особливо у вхдповщь на гiперглiкемiю та пщвищений рiвень FFA. Експресiя CREM збтьшуеться у кардiомi-оцитах при моделюванш ЦД 1-го типу, що супроводжуеться посиленням фiброзу серця. Несприятливi ефекти були пов'язанi зi змшами ацетилювання гiстонiв i про-фтю miRNA. Це дозволяе припустити, що активащя CREM може сприяти ешгенетичним i генетичним мо-дифiкацiям серцевих бшив та опосередковувати глiке-мiчну пам'ять при постiйному прогресуваннi дiабетич-но'' КМП [62].
Дiабетична КМП пов'язана з посиленням мiRNA iз середньою довжиною 22 нуклеотиди. Важливо, що мiRNA контролюють експресiю транскрипцш-них i посттранскрипцiйних генiв-мiшеней шляхом зв'язування з 3'-неперекладеною дiлянкою RNA та регулюють мiтохондрiальну функцiю, продукщю ROS, метаболiзм Ca2+, апоптоз, автофагш та фiброз. Всi вони розглядаються як важливi механiзми при ЦД, що впливають на процеси гшертрофи, ремоделювання та фiброзу мiокарда, а також прогресування СН. У хворих на ЦД 2-го типу спостерйаеться збтьшення miR-^а, -21, -24, -29, -30д, -103, -126, -146а, -150, -191, -223, -320, -375 та -486 [63]. MiR-103, -107, -143 та -181 вь
дiграють роль у чутливосп до iнсулiну та системному метаболiзмi глюкози. Пiдвищену експресш miR-454, -500, -142-3p/5p та -1246 виявлено при ДД мiокарда, а miR-113a, -133a, -150 задiянi у регуляци гшертрофи кардiомiоцитiв та штерстищального фiброзу [64, 65].
Ключову роль у розвитку порушень скорочувально! функци мiокарда вiдiграе порушення метаболiзму Ca2+, оскiльки катiон контролюе зв'язок мiж процесами збу-дження/скорочення. Скорочення скелетних i серцевих м'язiв iнiцiюеться, коли Ca2+ звiльнюеться iз SR у ци-тозоль через рiанодиновi рецептори (RYRs) — лианд-залежнi Ca^-канали, що е важливими компонентами Ca2+-сигнальних шляхiв у м'язових клiтинах. Шд час скорочення Ca2+ iз SR, що е основним джерелом Ca2+, пiд впливом RYRs вивiльняеться, а шдвищена цито-плазматична концентрацiя Ca2+ викликае скорочення мiофiламентiв. Порушення функщонального стану RYRs може сприяти гшертрофи мiокарда та шем!ч-но-реперфузiйним ураженням, однак патоф!зюлопч-не значення цих змш охарактеризовано недостатньо [35]. Зменшення внутршньоклггиннох концентраций iонiв Ca2+ гад час дiастоли потенцiйно, через вплив на активнiсть RYRs, може бути обумовлене взаемодiею AGE/RAGE, осюльки RYRs завдяки свош структур!, багатiй на втьш групи тюлш, дуже чутлив! до OS [66]. AGE/RAGE внасл!док високо'! сприйнятливосп RYRs до OS викликають гшерактившсть RYRs у кардюмь оцитах, а також гшерактивне RYRs-опосередковане зменшення вмюту SR Ca2+, що призводить до знижен-ня транзиту Ca2+ п!д час систоли. Кр!м того, зменшене поглинання Ca2+ в мггохондр!ях може значно знизити швидысть синтезу АТР, що супроводжуеться зменшен-ням здатност до скоротливост та, вщповщно, приед-нання та/або прогресування д!абетично1 кардюмюпати [67]. Продукщя ROS, до яких функщя RYRs е чутли-вою, може бути пов'язана не тльки з взаемод!ею AGE/ RAGE, але й симпатичною гшерактивнютю, поедна-ною з гшергшкем!ею при ЦД 2-го типу, що призводить до порушень внутршньоклп'инного метабол!зму Ca2+ та дисфункци процешв скорочення кардюмюцитав [68].
Цитозольний р!вень Са2+ регулюе клгганний ме-табол!зм, скорочення м'яз!в i кттинну сигнал!защю. Зазвичай у зв'язку з порушенням процеав збудження та скорочення мюкарда Са2+ шсля деполяризаци сар-колеми потрапляе в цитоплазму через високопорогов! Са2+-канали типу L, що шщше процеси вивтьнення Са2+ саркоплазматичного ретикулуму. Са2+ з метою стимулювання скорочення мюф!брил зв'язуе тропонш С. Са2+ в перюд релаксаци транспортуеться обернено у SR, а решта Са2+ в кардюмюцип викачуеться сарколе-мою №+-/Са2+-обмшника та Са2+-помпою плазматич-но'! мембрани [69]. Однак при д!абетичнш КМП порушення цих процеав збтьшуе тривалють потенщалу ди та продовжуе час д!астол!чно1 релаксаци [22].
У серцях д!абетичних мишей 2-го типу спостериа-еться подовження перюду внутршньоклп'инного Са2+ у споко'!, пролонгування внутршньоклп'инного розпа-ду Са2+, уповтьнення процешв транспортування Са2+, зменшення в!дкачки Са2+, порушення зворотного за-хоплення Са2+ саркоплазматичним ретикулумом [8].
Отже, порушення обмшу Са2+ в кардiомiоцитах вщ-грае ключову роль у розвитку серцево! ДД, характерно! для раншх стадiй дiабетично! кардiомiопатií.
Ренш-ангютензинова система i öiaöemmHa кардю-Mionamin. Шдвищена активнiсть системно! та тканин-но! RAAS в умовах хрошчно! гiперглiкемií та IR вiдiграе важливу роль у патогенезi дiабетично! КМП та СН. Рiвнi ангiотензину (АТ) в сироватцi кровi статистично значуще корелюють з показниками постправддально! концентрацй' глюкози при IR i ЦД 2-го типу [70]. ^iM того, прозапальний рецептор анпотензину II е нерегу-льованим, а протизапальний AT-2R знижуеться на раншх стадiях ЦД. Фiзичне навантаження спонукае зсув RAAS у бк: осi рецептора AT2/Mas у скелетних м'язах [71], i, навпаки, пригшчення рецептора AT2 з PD123319 попршуе сигналiзацiю iнсулiну [72]. У пащенпв iз ЦД 1-го типу активащя системно! RAAS, викликана ri-перглiкемiею, ймовiрно, також мае значення в пато-генезi дiабетично! КМП. Зокрема, результати низки дослщжень свiдчать про значення пщвищення вмiсту мiнералокортикоíдiв (MR) у становленнi системно! та тканинно! IR: рецептори мiнералокортико!дiв асощю-ються з системною IR, гiперглiкемiею та дислiпiдемiею. Повiдомляеться, що пригнiчення альдостерон-ZMR-сигнального шляху сприяе зниженню захворюваносп та смертностi хворих на ЦД iз СН [73].
Стимулювання RAAS попршуе метаболiчну сигна-лiзацiю шсулшу й iндукуе системну та мiокардiальну IR, частково шляхом активацй' mTOR-/S6-кiназного сигнального шляху [74]. Посилена активащя рецептора 1 анпотензину II та MR сприяють зростанню адгези лейкоцитiв/моноцитiв в ендотелiоцитах коронарних артерш, експресй' запального циток1ну, iнфiльтрацi! та поляризаци макрофагiв, що призводить до збтьшення прозапального фенотипу М1 в мюкардь Цi вiдхилення посилюють дезадаптивне ремоделювання серця, ш-терстицiальний фiброз i ДД, виявленi при дiабетичнiй кардiомiопатi! [74].
Кардюваскулярна автономна нейропатхя серия i dia-бетична кардюмюпатш. Кардюваскулярна автономна нейропатiя (КАН) е вторинним ускладненням, пов'я-заним iз стiйкою гiперглiкемiею, i включае порушення функци ритму серця, гемодинамiки судин, структур i функцiй мiокарда. Ранньою характеристикою КАН е зниження парасимпатично! активност при бiльш ви-сокш активностi СНС. У зв'язку з цим активация СНС посилюе сигналiзацiю ß-1 адренергiчних рецепторiв, що сприяе гшертрофи серця, iнтерстицiальному фiброзу, апоптозу кардюмюцитав i порушенню функцй' [15].
Мжросудинна дисфункция при дiaбеmичнiй кардтмго-патй'. Дiабетична КМП може бути пов'язана з дис-функщею коронарних артерш, що сприяе попршенню коронарного кровотоку та перфузи мiокарда, функцй' шлуночыв i розвитку серцево-судинних захворювань. Функщя коронарних артерiй i мшроциркуляторних судин при дiабетичнiй КМП порушена. Фiзiологiчно кiлька вазоактивних речовин, включаючи NO, про-стациклiн та ендотелiальнi гiперполяризуючi чинники, вiдiграють сприятливу судинорозширювальну роль. NO-опосередкована й ендотелiйзалежна вазодилатащя
порушуеться при ЦД, що призводить до значно1 дис-функци мiкроциркуляцii [21]. Довготривале зростання рiвня ендотелiну-1 (ЕТ-1) в плазмi кровi у хворих на ЦД поряд зi зниженою активнiстю еК08 та продукць ею N0 пов'язане з розвитком фiброзу та дiастолiчноl дисфункци мiокарда. У зв'язку з цим нокаутна ендо-телiальна клггина ЕТ-1 попереджуе ЦД-iндукований фiброз мюкарда i сприятливо впливае на профилактику дiабетичноl кардюмюпати [75].
Фiброзмюкарда. Фiброз мiокарда i гiпертрофiя кар-дiомiоцитiв, ймовiрно, е найбiльш важливими чинни-ками приеднання та/або прогресування дiабетичноi' кардюмюпати. Порушення транспорту Са2+ в клiтинах, скорочувальних бiлкiв мюкарда та посилення фор-мування колагену призводить до патофiзiологiчних i структурних змiн мiокарда, руйнування кардюмюци-пв. Загибель кардiомiоцитiв може виникати в результат апоптозу, некрозу або !х поеднано! дГ!. Повщомля-еться, що явища апоптозу i некрозу щентифшоваш в дiабетичному серцi. Апоптоз не спричиняе утворення рубця або суттевого накопичення колагену в штер-стици, а пошкодженi клiтини замщаються сусiднiми клiтинами. Некроз спричиняе розширення екстраце-люлярних компартментiв серед кардюмюципв i збть-шення депонування колагену в дифузний розс1яний спосiб, що виникае внаслщок замiсного фiброзу i про-лiферацii клiтин сполучно! тканини [76]. Апоптотичш клiтини, як вщомо, е липкими i сприяють гшеркоа-гуляци та мiкротромбозу. Крiм того, апоптоз ендоте-лiоцитiв i периципв сприяе потовщенню базально1 мембрани, звивистоста та подальшому ремоделюванню мiкросудин. Апоптоз ендотелш судин i мiоцитiв може вщбуватися пiд впливом прозапальних цитоишв (1Ь-1, TNF-a, N0 тощо), що продукують активованi макрофаги. Надмiрний розвиток периваскулярно1 фiброзноl тканини призводить до збтьшення жорсткостi мь окарда, що може бути одшею з причин ДД ЛШ. При ЦД виявлеш зруйнованi артерiоли, замiщенi пучками новоутворених колагенових фiбрил i еластичних волокон, мiж якими вкраплеш залишки ендотелiоцитiв i мiоцитiв. За цих умов виникае периваскулярний i мiж-кардiомiоцитарний фiброз, що свщчить про активацiю фiбриногенезу, характерну для цукрового дiабету [17].
Таким чином, хрошчна гiперглiкемiя, iнсулiнова резистентнiсть i гiперiнсулiнемiя викликають резис-тентнiсть кардюмюципв до iнсулiну та метаболiчнi розлади, що посилюють дисфункцiю мiтохондрiй, оксидативний стрес, продукцiю кiнцевих продуктiв гшкування, порушення обмiну Са2+ в мггохондр1ях, хронiчне запалення низько1 iнтенсивностi, активацш системи «ренш — ангiотензин — альдостерон», стрес ендоплазматичного ретикулуму, загибель кардюмюципв, а також мшросудинну дисфункцш. Цi патс^зю-логiчнi порушення сприяють жорсткосп серця, гшер-трофи та фiброзу, розвитку дiастолiчноl та систолiчноl дисфункци мiокарда i серцево1 недостатностi.
Конфл^ iнтересiв. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту штереав i власно1 фшансово1 защкав-леносп при пiдготовцi дано1 статтi.
Гонорар: не задекларовано.
KoHKypeHTHi iнтереси: фiнансуючi оргашзаци не вщ-гравали жодно! ролi при написаннi CTaTTi або в ршенш подати звгг для публшаци.
Участь aBTopiB у пщготовщ статл: Сергieнко В.О. — концепцiя i дизайн, написання тексту, редагування; Сергieнко О.О. — аналiз лiтератури, написання тексту.
References
1. Rubier S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Bran-wood AW, Grishman A. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol. 1972;30(6):595-602. doi:10.1016/0002-9149(72)90595-4.
2. Veklich AS, Koziolova NA, Karavaev PG. Cardiovascular remodeling in patients with diabetic cardiomyopathy. Russ J Cardiol. 2019;11:42-47. doi:10.15829/1560-4071-2019-11-42-47. (in Russian).
3. Marcinkiewicz A, Ostrowski S, Drzewoski J. Can the onset of heart failure be delayed by treating diabetic cardio-myopathy?. Diabetol Metab Syndr. 2017;9:21. doi:10.1186/ s13098-017-0219-z.
4. Lee MMY, McMurray JJV, Lorenzo-Almoros A, et al. Diabetic cardiomyopathy. Heart. 2019;105(4):337-345. doi:10.1136/heartjnl-2016-310342.
5. Gulsin GS, Athithan L, McCann GP. Diabetic cardiomyopathy: prevalence, determinants and potential treatments. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019; 10:2042018819834869. doi:10.1177/2042018819834869.
6. Maack C, Lehrke M, Backs J, et al. Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association-European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2018;39(48):4243-4254. doi:10.1093/eurheartj/ehy596.
7. Authors/Task Force Members, Ryden L, Grant PJ, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD) [published correction appears in Eur Heart J. 2014 Jul 14;35(27):1824]. Eur Heart J. 2013;34(39):3035-3087. doi:10.1093/eurheartj/eht108.
8. Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetic Cardiomyopathy: An Update of Mechanisms Contributing to This Clinical Entity. Circ Res. 2018;122(4):624-638. doi: 10.1161/CIRCRE-SAHA.117.311586.
9. Win TT, Davis HT, Laskey WK. Mortality Among Patients Hospitalized With Heart Failure and Diabetes Mel-litus: Results From the National Inpatient Sample 2000 to 2010. Circ Heart Fail. 2016;9(5):e003023. doi:10.1161/CIR-CHEARTFAILURE.115.003023.
10. Serhiyenko VA, Serhiyenko AA. Diabetic cardiac autonomic neuropathy: Do we have any treatment perspectives?. World J Diabetes. 2015;6(2):245-258. doi:10.4239/ wjd.v6.i2.245.
11. Lind M, Bounias I, Olsson M, Gudbjornsdottir S, Svensson AM, Rosengren A. Glycaemic control and incidence of heart failure in 20,985 patients with type 1 diabetes: an observational study. Lancet. 2011 ;378(9786): 140-146. doi:10.1016/S0140-6736(11)60471-6.
12. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, Panton UH. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007-2017. Cardiovasc Diabetol. 2018; 17(1):83. doi:10.1186/s12933-018-0728-6.
13. Paneni F. Empagliflozin across the stages of diabetic heart disease. Eur Heart J. 2018;39(5):371-373. doi:10.1093/ eurheartj/ehx519.
14. Kobalava ZhD, Medovchshikov VV, Yeshniyazov NB, Khasanova ER. The modern paradigm of pathophysiology, prevention and treatment of heart failure in type 2 diabetes mellitus. Russ J Cardiol. 2019;11:98-111. doi:10.15829/1560-4071-2019-11-98-111. (in Russian).
15. Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018;379(7):633-644. doi:10.1056/NEJMoa1800256.
16. Ofstad AP, Urheim S, Dalen H, et al. Identification of a definite diabetic cardiomyopathy in type 2 diabetes by comprehensive echocardiographic evaluation: A cross-sectional comparison with non-diabetic weight-matched controls. J Diabetes. 2015;7(6):779-790. doi:10.1111/1753-0407.12239.
17. Jia G, DeMarco VG, Sowers JR. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in diabetic cardiomyopathy. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12(3) :144-153. doi: 10.1038/nren-do.2015.216.
18. Qi Y, Xu Z, Zhu Q, et al. Myocardial loss of IRS1 and IRS2 causes heart failure and is controlled by p38a MAPK during insulin resistance. Diabetes. 2013;62(11):3887-3900. doi:10.2337/db13-0095.
19. Cook SA, Varela-Carver A, Mongillo M, et al. Abnormal myocardial insulin signalling in type 2 diabetes and left-ventricular dysfunction. Eur Heart J. 2010;31 (1): 100-111. doi:10.1093/eurheartj/ehp396.
20. Liu F, Song R, Feng Y, et al. Upregulation of MG53 induces diabetic cardiomyopathy through transcriptional activation of peroxisome proliferation-activated receptor a. Circulation. 2015;131(9):795-804. doi: 10.1161/CIRCULA-TI0NAHA.114.012285.
21. Vincent MA, Clerk LH, Lindner JR, et al. Microvascu-lar recruitment is an early insulin effect that regulates skeletal muscle glucose uptake in vivo. Diabetes. 2004;53(6):1418-1423. doi:10.2337/diabetes.53.6.1418.
22. Jia G, Habibi J, DeMarco VG, et al. Endothelial Mineralocorticoid Receptor Deletion Prevents Diet-Induced Cardiac Diastolic Dysfunction in Females. Hypertension. 2015;66(6): 1159-1167. doi: 10.1161/HYPERTENSIO-NAHA.115.06015.
23. Vega RB, Horton JL, Kelly DP. Maintaining ancient organelles: mitochondrial biogenesis and maturation. Circ Res. 2015; 116(11): 1820-1834. doi: 10.1161/CIRCRESA-HA.116.305420.
24. Guo CA, Guo S. Insulin receptor substrate signaling controls cardiac energy metabolism and heart failure. J Endocrinol. 2017;233(3):R131-R143. doi:10.1530/J0E-16-0679.
25. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi:10.1056/NEJ-Moa1607141.
26. Pappachan JM, Varughese GI, Sriraman R, Arun-agirinathan G. Diabetic cardiomyopathy: Pathophysiology, diagnostic evaluation and management. World J Diabetes.
2013;4(5):177-189. doi:10.4239/wjd.v4.i5.177.
27. Lee TI, Kao YH, Chen YC, Huang JH, Hsiao FC, Chen YJ. Peroxisome proliferator-activated receptors modulate cardiac dysfunction in diabetic cardiomyopathy. Diabetes Res Clin Pract. 2013;100(3):330-339. doi:10.1016/j. diabres.2013.01.008.
28. Vinik AI, Nevoret ML, Casellini C, Parson H. Diabetic neuropathy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013;42(4):747-787. doi:10.1016/j.ecl.2013.06.001.
29. Avlas 0, Fallach R, Shainberg A, Porat E, Hochhauser E. Toll-like receptor 4 stimulation initiates an inflammatory response that decreases cardiomyocyte contractility. Antioxid Redox Signal. 2011;15(7):1895-1909. doi:10.1089/ ars.2010.3728.
30. Pal D, Dasgupta S, Kundu R, et al. Fetuin-A acts as an endogenous ligand of TLR4 to promote lipid-induced insulin resistance. Nat Med. 2012;18(8):1279-1285. doi:10.1038/ nm.2851.
31. Jensen MK, Bartz TM, Mukamal KJ, et al. Fetuin-A, type 2 diabetes, and risk of cardiovascular disease in older adults: the cardiovascular health study. Diabetes Care. 2013;36(5):1222-1228. doi:10.2337/dc12-1591.
32. Jialal I, Devaraj S, Bettaieb A, Haj F, Adams-Huet B. Increased adipose tissue secretion of Fetuin-A, lipopolysac-charide-binding protein and high-mobility group box protein 1 in metabolic syndrome. Atherosclerosis. 2015;241(1):130-137. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2015.04.814.
33. Cohen K, Waldman M, Abraham NG, et al. Caloric restriction ameliorates cardiomyopathy in animal model of diabetes. Exp Cell Res. 2017;350(1):147-153. doi:10.1016/j. yexcr. 2016.11.016.
34. Noyan H, El-Mounayri O, Isserlin R, et al. Cardioprotective Signature of Short-Term Caloric Restriction. PLoS One. 2015; 10(6) :e0130658. doi:10.1371/journal. pone.0130658.
35. Gilca GE, Stefanescu G, Badulescu O, Tanase DM, Bararu I, Ciocoiu M. Diabetic Cardiomyopathy: Current Approach and Potential Diagnostic and Therapeutic Targets. J Diabetes Res. 2017;2017:1310265. doi:10.1155/2017/1310265.
36. Maisch B, Alter P, Pankuweit S. Diabetic cardio-myopathy--fact or fiction?. Herz. 2011 ;36(2):102-115. doi:10.1007/s00059-011-3429-4.
37. León LE, Rani S, Fernandez M, Larico M, Calligaris SD. Subclinical Detection of Diabetic Cardiomyopathy with MicroRNAs: Challenges and Perspectives. J Diabetes Res. 2016;2016:6143129. doi:10.1155/2016/6143129.
38. Abdel Malik R, Zippel N, Frömel T, et al. AMP-Activated Protein Kinase a2 in Neutrophils Regulates Vascular Repair via Hypoxia-Inducible Factor-1a and a Network of Proteins Affecting Metabolism and Apoptosis. Circ Res. 2017;120(1):99-109. doi: 10.1161/CIRCRESA-HA.116.309937.
39. Teshima Y, Takahashi N, Nishio S, et al. Production of reactive oxygen species in the diabetic heart. Roles of mitochondria and NADPH oxidase. Circ J. 2014;78(2):300-306. doi:10.1253/circj.cj-13-1187.
40. Murdoch CE, Chaubey S, Zeng L, et al. Endothelial NADPH oxidase-2 promotes interstitial cardiac fibrosis and diastolic dysfunction through proinflammatory effects and endothelial-mesenchymal transition. J Am Coll Cardiol. 2014;63(24):2734-2741. doi:10.1016/j.jacc.2014.02.572.
41. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res. 2010;107(9):1058-1070.
doi:10.1161/CIRCRESAHA.110.223545.
42. Ganesh Yerra V, Negi G, Sharma SS, Kumar A. Potential therapeutic effects of the simultaneous targeting of the Nrf2 and NF-kB pathways in diabetic neuropathy. Redox Biol. 2013;1(1):394-397. doi:10.1016/j.redox.2013.07.005.
43. Flyvbjerg A. Diabetic angiopathy, the complement system and the tumor necrosis factor superfamily. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(2):94-101. doi:10.1038/nrendo.2009.266.
44. Shi X, Chen Y, Nadeem L, Xu G. Beneficial effect of TNF-a inhibition on diabetic peripheral neuropathy. J Neuroinflammation. 2013;10:69. doi:10.1186/1742-2094-10-69.
45. Sandireddy R, Yerra VG, Areti A, Komirishetty P, Kumar A. Neuroinflammation and oxidative stress in diabetic neuropathy: futuristic strategies based on these targets. Int J Endocrinol. 2014;2014:674987. doi:10.1155/2014/674987.
46. Uchimura K, Hayata M, Mizumoto T, et al. The serine protease prostasin regulates hepatic insulin sensitivity by modulating TLR4 signalling. Nat Commun. 2014;5:3428. doi:10.1038/ncomms4428.
47. Pal PB, Sonowal H, Shukla K, Srivastava SK, Ramana KV. Aldose Reductase Mediates NLRP3 Inflamma-some-Initiated Innate Immune Response in Hyperglycemia-Induced Thp1 Monocytes and Male Mice. Endocrinology. 2017;158(10):3661-3675. doi:10.1210/en.2017-00294.
48. Niture SK, Khatri R, Jaiswal AK. Regulation of Nrf2-an update. Free Radic Biol Med. 2014;66:36-44. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.008.
49. Zhang Z, Wang S, Zhou S, et al. Sulforaphane prevents the development of cardiomyopathy in type 2 diabetic mice probably by reversing oxidative stress-induced inhibition of LKB1/AMPK pathway. J Mol Cell Cardiol. 2014;77:42-52. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.09.022.
50. Lei S, Li H, Xu J, et al. Hyperglycemia-induced protein kinase C [¡2 activation induces diastolic cardiac dysfunction in diabetic rats by impairing caveolin-3 expression and Akt/eNOS signaling. Diabetes. 2013;62(7):2318-2328. doi:10.2337/db12-1391.
51. Li Z, Abdullah CS, Jin ZQ. Inhibition of PKC-0 preserves cardiac function and reduces fibrosis in strepto-zotocin-induced diabetic cardiomyopathy. Br J Pharmacol. 2014;171(11):2913-2924. doi:10.1111/bph.12621.
52. Wang Y, Zhou S, Sun W, et al. Inhibition of JNK by novel curcumin analog C66 prevents diabetic cardiomyopa-thy with a preservation of cardiac metallothionein expression. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;306(11):E1239-E1247. doi:10.1152/ajpendo.00629.2013.
53. Yang L, Zhao D, Ren J, Yang J. Endoplasmic retic-ulum stress and protein quality control in diabetic cardiomyopathy. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852(2) :209-218. doi:10.1016/j.bbadis.2014.05.006.
54. Xie Z, Lau K, Eby B, et al. Improvement of cardiac functions by chronic metformin treatment is associated with enhanced cardiac autophagy in diabetic OVE26 mice. Diabetes. 2011;60(6):1770-1778. doi:10.2337/db10-0351.
55. Dassanayaka S, Jones SP. O-GlcNAc and the cardiovascular system. Pharmacol Ther. 2014;142(1):62-71. doi:10.1016/j.pharmthera.2013.11.005.
56. Huynh K, Bernardo BC, McMullen JR, Ritchie RH. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms and new treatment strategies targeting antioxidant signaling pathways. Pharmacol Ther. 2014;142(3):375-415. doi:10.1016/j.phar-mthera.2014.01.003.
57. Makino A, Dai A, Han Y, et al. O-GlcNAcase over-
expression reverses coronary endothelial cell dysfunction in type 1 diabetic mice. Am J Physiol Cell Physiol. 2015;309(9):C593-C599. doi:10.1152/ajpcell.00069.2015.
58. Westermeier F, Riquelme JA, PavezM, et al. New Molecular Insights of Insulin in Diabetic Cardiomyopathy. Front Physiol. 2016;7:125. doi:10.3389/fphys.2016.00125.
59. WangX, Huang W, Liu G, et al. Cardiomyocytes mediate anti-angiogenesis in type 2 diabetic rats through the exo-somal transfer of miR-320 into endothelial cells. J Mol Cell Cardiol. 2014;74:139-150. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.05.001.
60. Li J, Ma W, Yue G, et al. Cardiac proteasome functional insufficiency plays a pathogenic role in diabetic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol. 2017;102:53-60. doi:10.1016/j. yjmcc.2016.11.013.
61. Bhuiyan MS, Pattison JS, Osinska H, et al. Enhanced autophagy ameliorates cardiac proteinopathy. J Clin Invest. 2013;123(12):5284-5297. doi:10.1172/JCI70877.
62. Barbati SA, Colussi C, Bacci L, et al. Transcription Factor CREM Mediates High Glucose Response in Cardio-myocytes and in a Male Mouse Model of Prolonged Hyperglycemia. Endocrinology. 2017;158(7):2391-2405. doi:10.1210/ en.2016-1960.
63. Barwari T, Joshi A, Mayr M. MicroRNAs in Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2016;68(23):2577-2584. doi:10.1016/j.jacc.2016.09.945.
64. Nair N, Kumar S, Gongora E, Gupta S. Circulating miRNA as novel markers for diastolic dysfunction. Mol Cell Biochem. 2013;376(1-2):33-40. doi:10.1007/s11010-012-1546-x.
65. Liu X, Liu S. Role of microRNAs in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy. Biomed Rep. 2017;6(2):140-145. doi:10.3892/br. 2017.841.
66. Jiang X, Liu W, Deng J, et al. Polydatin protects cardiac function against burn injury by inhibiting sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak by reducing oxidative modification of ryanodine receptors. Free Radic Biol Med. 2013;60:292-299. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.030.
67. Yan D, Luo X, Li Y, et al. Effects of advanced gly-cation end products on calcium handling in cardiomyocytes. Cardiology. 2014;129(2):75-83. doi:10.1159/000364779.
68. Sung MM, Hamza SM, Dyck JR. Myocardial metabolism in diabetic cardiomyopathy: potential therapeutic targets. Antioxid Redox Signal. 2015;22(17):1606-1630. doi:10.1089/ars.2015.6305.
69. Liu W, Chen P, Deng J, Lv J, Liu J. Resveratrol and polydatin as modulators of Ca2+ mobilization in the cardiovascular system. Ann N Y Acad Sci. 2017;1403(1):82-91. doi:10.1111/nyas.13386.
70. Xu YZ, ZhangX, Wang L, et al. An increased circulating angiotensin II concentration is associated with hypoa-diponectinemia and postprandial hyperglycemia in men with nonalcoholic fatty liver disease. Intern Med. 2013;52(8):855-861. doi:10.2169/internalmedicine.52.8839.
71. Frantz EDC, Giori IG, Machado MV, et al. High, but not low, exercise volume shifts the balance of renin-angiotensin system toward ACE2/Mas receptor axis in skeletal muscle in obese rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(4):E473-E482. doi:10.1152/ajpendo.00078.2017.
72. Muñoz MC, Burghi V, Miquet JG, et al. Chronic blockade of the AT2 receptor with PD123319 impairs insulin signaling in C57BL/6 mice. Peptides. 2017;88:37-45. doi:10.1016/j.peptides.2016.12.003.
73. Baudrand R, Gupta N, Garza AE, et al. Caveolin 1
Modulates Aldosterone-Mediated Pathways of Glucose and Lipid Homeostasis. J Am Heart Assoc. 2016;5(10):e003845. doi:10.1161/JAHA.116.003845.
74. Kim JA, Jang HJ, Martinez-Lemus LA, Sowers JR. Activation of mT0R/p70S6 kinase by ANG II inhibits insulin-stimulated endothelial nitric oxide synthase and vasodilation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(2):E201-E208. doi:10.1152/ajpendo.00497.2011.
75. Widyantoro B, Emoto N, Nakayama K, et al. Endo-thelial cell-derived endothelin-1 promotes cardiac fibrosis
in diabetic hearts through stimulation of endothelial-to-mes-enchymal transition. Circulation. 2010; 121 (22):2407-2418. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.938217.
76. Gulsin GS, Athithan L, McCann GP. Diabetic cardiomyopathy: prevalence, determinants and potential treatments. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019;10:2042018819834869. doi:10.1177/2042018819834869.
OTpuMaHo/Received 14.05.2020 Pe^H30BaH0/Revised 27.05.2020 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 09.06.2020 ■
Information about authors
Victoria Serhiyenko, MD, PhD, Professor at the Department of Endocrinology, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine; e-mail: [email protected]; ORCID iD: https://orcid. org/0000-0002-6414-0956
Alexandr Serhiyenko, MD, PhD, Professor at the Department of Endocrinology, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine; e-mail: [email protected]; ORCID iD: https://orcid. org/0000-0001-7519-2279
Сергиенко В.А., Сергиенко А.А.
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина
Диабетическая кардиомиопатия: эпидемиология, этиология и патогенез
Резюме. В обзоре детально проанализированы современные взгляды на эпидемиологию, этиологию и патогенез диабетической кардиомиопатии. Сахарный диабет вызывает различные структурные и функциональные модификации ткани миокарда. Эти патофизиологические изменения возникают в результате метаболических нарушений, вызванных гипергликемией, инсулинорезистентностью и дислипидемией. Свободные жирные кислоты могут стимулировать окисление и накапливаться в цитозоле, что приводит к липотоксическим эффектам путем образования церамидов, диацилглицерола и реактивных форм кислорода. Гипергликемия также вызывает увеличение содержания реактивных форм кислорода и образования конечных продуктов гликирования, что сопровождается развитием сердечной глюкотоксичности. Сочетание этих патофизиологических процессов, дефицит АТФ и липо-/глюкотоксичность являются промоторами дисбаланса Ca2+, стресса митохондри-ального/эндоплазматического ретикулума и развития апоп-тоза, активации сигнальных путей протеинкиназы С, мито-ген-активируемой протеинкиназы, убиквитин-протеасомной
системы, протеотоксического стресса, активации циклического модулятора аденозиновых 5'-монофосфатов, ренин-ан-гиотензиновой системы, вызывают хроническое воспаление низкой интенсивности, диастолическую, а в дальнейшем систолическую дисфункцию, фиброз миокарда. Хроническая гипергликемия, инсулиновая резистентность и гиперинсули-немия вызывают резистентность кардиомиоцитов к инсулину и метаболические расстройства, которые усиливают дисфункцию митохондрий, оксидативный стресс, выработку конечных продуктов гликирования, нарушение обмена Са2+ в митохондриях, хроническое воспаление низкой интенсивности, активацию системы «ренин — ангиотензин — альдостерон», стресс эндоплазматического ретикулума, гибель кардиомиоцитов, а также микрососудистую дисфункцию. Эти патофизиологические нарушения способствуют жесткости сердца, гипертрофии и фиброзу, развитию диастолической и систолической дисфункции миокарда и сердечной недостаточности. Ключевые слова: сахарный диабет; диабетическая кардиомиопатия; эпидемиология; этиология; патогенез; обзор
V.A. Serhiyenko, A.A. Serhiyenko
Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
Diabetic cardiomyopathy: epidemiology, etiology and pathogenesis
Abstract. This paper presents detailed analysis of current views on the epidemiology, etiology and pathogenesis of diabetic cardiomyopathy. Diabetes mellitus causes various structural and functional modifications of myocardial tissue. These pathophysiological changes occur due to metabolic disorders caused by hyperglycemia, insulin resistance and dyslipidemia. Free fatty acids can stimulate oxidation and accumulate in the cytosol, leading to lipotoxic effects through the formation of ceramides, diacylglycerol and reactive oxygen species. Hyperglycemia also causes an increase in reactive oxygen species and the formation of end products of glycation, which is accompanied by the development of cardiac glucose toxicity. The combination of these pathophysiological processes, adenosine triphosphate deficiency and lipo-/glucose toxicity are promoters of Ca2+ imbalance, mitochondrial/endoplasmic reticulum stress and apoptosis, activation of protein kinase C signaling pathways, mitogen-activated protein kinases, ubiquitin-proteasome system,
proteotoxic stress, activation of the cyclic modulator of adenosine 5'-monophosphates, renin-angiotensin system, causing low-grade chronic inflammation, development of diastolic and, subsequently, systolic dysfunction, myocardial fibrosis. Chronic hyperglycemia, insulin resistance and hyperinsulinemia cause cardiomyocyte resistance to insulin and metabolic disorders that exacerbate mito-chondrial dysfunction, oxidative stress, production of glycation end products, alteration of Ca2+ metabolism in the mitochondria, chronic low-grade inflammation, activation of the renin-angio-tensin-aldosterone system, stress of the endoplasmic reticulum, death of cardiomyocytes, as well as microvascular dysfunction. These pathophysiological disorders contribute to cardiac stiffness, hypertrophy and fibrosis, the development of diastolic and systolic myocardial dysfunction and heart failure.
Keywords: diabetes mellitus; diabetic cardiomyopathy; epidemiology; etiology; pathogenesis; review
