CYP2C19 ВА MDR1 ГЕНЛАРИ ПОЛИМОРФИЗМЛАРИВА УЛАРНИНГ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИК АҲАМИЯТИ

Мавлянов Искандар Рахимович; Мавлянов Зафар Искандарович; Мавлянов Сарвар Искандарович

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

УДК: 577.2:615.1:612.1

CYP2C19 ВА MDR1 ГЕНЛАРИ ПОЛИМОРФИЗМЛАРИВА УЛАРНИНГ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИК АХДМИЯТИ

Мавлянов Искандар Рахимович1, Мавлянов Зафар Искандарович, Мавлянов Сарвар Искандарович4. Ташкентская Медицинская Академия

Университет Альфраганус

Аннотация.

Ушбу илмиймаколада CYP2C19 ва MDR1 генларининг генетик полиморфизмининг инсон саломатлигига таъсири тадкикэтилган. Генларнинг турли полиморфизмлари турли инсонлардаги дори-дармонларга нисбатан реакцияларини узгартириш имконини беради. Тадкикотда мазкур генлар мутацияларининг фармакокинетика ва фармакодинамикага таъсири хдмда ушбу таъсирларнинг клиник ахдмиятиурганилган. Шунингдек, CYP2C19 ва MDR1 полиморфизмларининг узаро боFликлиги ва унинг даволаш жараёнидаги ахдмияти куриб чикилган. Тадкикот натижалари мазкур генларнинг инсон организмдаги дори-дармонл аришлатилишининг индивидуализациясига таъсирини оширишда мухдм ахдмиятка этади.

Калит сузлар. CYP2C19, MDR1, аллел, мутация, генетик полиморфизм.

Аннотация

.В данной научной статье исследуется влияние генетического полиморфизма генов CYP2C19 и MDR1 на здоровье человека. Различные полиморфизмы этих генов могут изменять реакцию организма на лекарственные препараты у разных людей. В исследовании изучено влияние мутаций данных генов на фармакокинетику и фармакодинамику, а также их клиническое значение. Кроме того, рассматривается взаимосвязь между полиморфизмами CYP2C19 и MDR1 и их роль в процессе лечения. Результаты исследования важны для повышения значимости индивидуализации применения лекарственных препаратов на основе данных о полиморфизмах этих генов.

Ключевые слова: CYP2C19, MDR1, аллел, мутация, генетический полиморфизм.

Annotation

This scientific article investigates the impact of genetic polymorphisms in the CYP2C19 and MDR1 genes on human health. Different polymorphisms of these genes can alter drug responses in different individuals. The study explores the effects

www.afu.uz/journal

of these gene mutations on pharmacokinetics and pharmacodynamics, as well as their clinical significance. Additionally, the relationship between CYP2C19 and MDR1 polymorphisms and their role in the treatment process is examined. The findings of this study are crucial for enhancing the relevance of personalized drug therapy based on genetic polymorphisms.

Key words: CYP2C19, MDR1, allele, mutation, genetic polymorphism.

Кириш.Маълумки, касалликлар фармакотерапияси самарадорлигини ошириш ва хавфсизлигини таъминлаш хозирги замон тиббиётини ута долзарб ва мухим муаммоларидан биридир [1, 14,15].Ушбу муаммо нафакат тиббий ва ижтимоий муаммо булмасдан жамият учун иктисодий ахамият хам касб этади. Чунки фармакотерапия самарадорлигини пасайиши ёки етарли эмаслиги туфайли касалликларни бартараф этиш кечикади, иш кобилиятини вактинчалик ёки буткул йукотилиши туфайли сарф-харажатлар ошади, фармакотерпия давомийлигини узайиши кушимча маблаFларни талаб этади. Шунингдек касалликларни OFирлашиши, асоратлар келиб чикиши туфайли хам кушимча сарф-харажатларга эхтиёж ортади. Дори воситалар туфайли келиб чикадиган ножуя таъсиротлар хам соFликни саклаш тизимига сезиларли даражада моддий юкламаларни вужудга келтиради [16].

Тиббиёт амалиёти ушбу муаммоларни ечими сифатида касалликлар давоси учун даво стандарлари ва даво протоколлари дастурларини яратган[19].Ушбу ёндашув, албатта, врачлар томонидан самарали ва хавфсиз фармакотерапия утказиш жараёнига ижобий таъсир курсатмокда. Аммо, касалликлар давоси учун стандарт даво ёндашувлари мавжуд булсада, "стандарт" беморлар мавжуд эмас. Бу эса касалликлар стандар давосини ушбу касаллик (назологик форма)мавжуд беморларга мослаштиришни, яъни персоналлаштиришни таказо этади.Бу уринда айтиб утиш лозимки, "персоналлаштирилган тиббиёт" хозирги замон янги тиббиёт доктринасининг 4 та йуналишидан бири булиб хисобланади [18].

Маълумки, бемор организмининг фармакологик таъсирга жавоб реакцияси 50% холларда унинг ижтимоийва атроф мухит хисобига шаклланадиган фенотип хусусиятларига боFлик булса, 50% холларда эса унинг ирсияти билан боFликдир [17].Бемор фенотип хусусиятларига унинг ёши, жинси, овкатланиш хусусиятлари, зарарли одатлари (чекиш, спиртли ичимликлар истъемол килиши кабилар), ёндош хасталиклар ва бошкалар кирса, ирсий хусусиятларига эса дори воситалари фармакокинетика ва фармакодинамикаси жараёнлари ирсий назоратида иштирок этувчи генлар полиморфизмлари киради. Дори воситалари фармакокинетикаси боскичма-боскич кечувчи мураккаб жараён булиб, унинг хар бир боскичини таъминловчи механизмлар генлар назоратида амалга оширилади [17,18]. Масалан, дори воситалари метаболизми биринчи ва иккинчи фазалари унинг кимёвий

www.afu.uz/journal

табиатидан келиб чиккан холда турли ферментлар иштирокида руй беради. Жумладан, бу жараёнда асосан жигар хужайраларида жойлашган монооксигеназ тизим ферментлари (цитохром Р-450 ферментлари) катта роль уйнади. Уз навбатида ушбу ферментлар фаоллиги дори воситалари кимёвий табиатидан келиб чиккан холда турли генлар назорати остида булади. Ушбу генлар ва уларнинг полиморфизмини тадкик этиш оркали дори воситалари метаболизмининг индивидуал хусусиятларини аниклаш мумкин. Бу эса даво жараёнини персоналлаштириш, яъни стандарт давони конкрет беморга мослаштириш имконини яратади[19,20,21].

Беморнинг генетик профилига асосланиб, маълум бир дори воситасига жавоб реакцияси хусусиятларини олдиндан башорат килиш мумкин. Бу эса бемор учун энг самарали ва хавфсиз дори воситасини танлаш имконини беради. Шунингдек, генетик тестлаш(фармакогенотиплаш) асосида конкрет бемор учун танлаб олинган дори воситаси индивидуал микдорини хам аниклаш мумкин. Дори воситасини ва дозасини танлаш оркали беморларнинг даво давомийлиги кискаради, ножуя таъсир хавфи бартараф этилади асоратлар келиб чикиш эхтимоллиги камайади. Бу эса, сузсиз, даво учун сарф-харажатларни иктисод килиш учун реал имкониятлар яратади.камайади. Бу эса, сузсиз, даво учун сарф-харажатларни иктисод килиш учун реал имкониятлар яратади.

Фармакотерапия самарадорлиги ва хавфсизлигини ошириш максадида катор генлар полиморфизмлари тадкик этилган. Уларга дори воситалари метаболизми, ташилиши (эфлюкс) жараёнлари ва улар фармакодинамикаси механизмларини бошкаришда иштирок этадиган генлар киради.Илмий адабиётларда фармакогенетикада мухимлиги жихатидан энг куп урганилган CYP2C19 ва MDR1 генлари полиморфизмларини популяцияда клиник жихатдан ахамиятини бахолашга каратилган куплаб илмий маколаларни кузатиш мумкин [26].

CYP2C19 ва MDR1 генлари полиморфизмлари нафакат дори воситаларининг метаболизми ва ташилишига, балки инсон организмидаги турли физиологик жараёнларга хам таъсир килади. Бу генлар полиморфизмлар турли популяцияларда хар хил яшаш шароити, иклим, ва бошка омилларга боFлик холда хам турлича таъсир курсатишини бахолаш зарурдир.

Юкоридагилардан келиб чиккан холда дори воситаларини хужайра даражасида ташилиши ("эфлюкс")ни ва катор дори воситалари метаболизми ферменлари фаоллигини бошкарувчи MDR1: 3435 C>T, CYP2C19: 618 G>A, CYP2C19: 636 G>A ва CYP2C19: -806 C>T генлари полиморфизмларини юрак кон томири тизими, хазм тизимининг кислотага боFлик булган ва иммун тизими касалликлари хамда шартли соFлом шахслар гурухлари вакилларида текшириш оркали даво жараёнини персоналлаштиришга таклифлар ишлаб чикиш ушбу тад^и^отнинг мак;сади булди.

Материаллар ва усуллар

www.afu.uz/journal

Тадкикотлар учун юрак кон томир касалликлари(100 та), хазм тизимининг кислотага боFлик касалликлари(100 та), иммун(аллергик) тизими касалликлари(100та) мавжуд булган 300 нафар беморлар хамда 100 та шартли соFлом шахсларгурухлари вакилларидан кон намуналар олинган. Намуналар кон гемостази изланишлари учун мулжалланган 3% ЭДТА (этилендиаминтетрауксусли кислота)ли вакуум пробиркаларга венадан кон намунаси сифатида олиниб, ДНК экстракцияси учун ишлатилди.

Барча биологик кон намуналар кон гемостази изланишлари учун мулжалланган 3% ЭДТА (этилендиаминтетрауксусли кислота)ли вакуум пробиркаларга венадан кон намунаси сифатида олиниб, ДНК экстракцияси учун ишлатилди. ДНК экстракцияси ДНК экстракцияси ПРОБА-ГС-ГЕНЕТИКА (DNA-TECHNOLOGY, Россия) ва QIAamp DNA Blood Kits 250 (QIAGEN Inc., Valencia, CA,, АКЩ) тупламлари ёрдамида амалга оширилди. Ажратилган ДНК концентрацияси Qubit 2.0 Fluorometer (ThermoFisherScientific, АКЩ) жихози ёрдамида ХфагиДНКси флуоресцентчизотигакиёсий аникланди. ДНК аралашмаси намуналари 20-40 нг/цл ишчи концентрациягача суюлтирилди ва -200C хароратда музлатилган холда сакланди. Тахлил тадкикотларида барча ДНК препаратларидаги геном ДНК молекулалари микдори 1 нг/мкл микдордан куплиги аникланди ва шу сабабли ДНК намуналар кейинги тадкикотлар учун етарли даражада суюлтирилди.

ДНК намуналаридан MDR1: 3435 C>T, CYP2C19: 618 G>A *2 (P227P), CYP2C19: 636 G>A *3 (Trp212X) ва CYP2C19: -806 C>T *17ген аллелларидан иборат булган генотип полиморфизмни аниклаш учун ишлаб чикарувчининг ФармакоГенетика Клопидогрел(0па4е^по^у, Россия) туплами танланди.ДНК намуналари Dtlite4 Real-Time PCR с 48-ячейкали автоматлаштирилган амплификаторларнинг куйидаги дастури ёрдамида амалга оширилди: дастлабки денатурация 120 сек 80°С ва 300 сек 94°С да бир маротаба, 50 маротаба асосий хар галги денатурация 30 сек 94°С хамда праймерлар жойлашуви ва полимераза занжир реакцияси учун 15 сек 67°С боскичларидан сунг 30 сек 25°С да сузиш егри чиз^и 25°С дан 75°С гача 1°С дан давомида 15 сек давомида 50 маротаба (флоресанс улчови хар кадамда амалга оширилиши керак) утказилди. Аллел специфик махсус FAM ва HEX детекторлар мос равишда ДНК намуналаридаги геннинг! хамда 2 аллелларига туFри келади (1-расм).

www.afu.uz/journal

Pckhm Hactpofim« ("IcMouli

1-расм. Генлардаги аллел ва генотипларнинг реал вактдаги полимераза занжир реакцияси (Real Time PCR) тадкикот натижалари.

Тадкикотларда текширилган юрак кон томир касалликлари(100), хазм тизимининг кислотага боFлик касалликлар(100),Иммун(аллергик) тизими касалликлари(100) та хамда шартли соFлом шахслар(100) гурухлари молекуляр генетик тахлил натижалари асосида генотипларнинг абсолют микдори ва уларнингучрашчастотаси жадвали тузилди(1-жадвал).

Статистик тахлилларни утказиш хар бир полиморфизм буйича генотиплар таркалишининг хар хил касаллик гурухларида ва шартли соFлом шахсларда узаро фаркларини текшириб максадда биоинформатик(онлайн дастурлар) ва Python махсус эълектрон дастурларида хи-квадрат (chi-square) хамда Фишернинг аник тестидан утказилди. Кутилган фреквенциялар жадвалида 0 элемент мавжудлиги сабабли Python махсус эълектрон дастурларида chi2_contingency функцияси ишламади. Шу билан бирга, CYP2C19: 636 G>A полиморфизми учун мавжуд булган маълумотлар орасида AA генотипининг йуклиги сабабли AA генотипини чикариб ташлаб, тестни факат GG ва GA генотиплари учун амалга оширамиз. Шу билан бирга, CYP2C19: 806 C>T учун хам шу муаммо юзага келиши мумкин, чунки маълумотлар буйича ТТ генотипи факат ЮК,Т гурухида мавжуд. Айни вазият учун фреквенциялар жадвалидаги 0 элемент урнига 1 элементга утказилди.

1-жадвал

Генотипларнинг абсолют микдори ва уларнингучрашчастотаси

www.afu.uz/journal

Тад^и^от натижалари ва уларнинг тахлили: Олинган, хар бир генотип натижалари гурухлар уртасидаги статистик ахамиятли фаркларни аниклаш учун хи-квадрат тести Python махсус эълектрон дастурлари тахлил натижалари асосида утказилди. Барча текширувдаги гурухларни жамлаб таркалиши буйичаутказилган %2-квадрат тестида MDR1: 3435 C>T rs1045642( Генотиплари CC: х2 = 12.0, p- = 0.213, CT: %2= 12.0, p-= 0.213, TT: %2= 12.0, p-= 0.213), CYP2C19: 618 G>A rs4244285(ГенотиплариGG: x2= 12.0, p- = 0.213, GA: %2= 12.0, p- = 0.213, AA: %2= 4.0, p- = 0.261), CYP2C19: 636 G>A rs4986893 (ГенотиплариGG: x2= 12.0, p-= 0.213, GA: x2= 12.0, p-= 0.213, AA: x2= 0.0, p-= 1.0) ва CYP2C19: 806 C>T rs12248560 (ГенотиплариСС: x2 = 12.0, p-= 0.213, CT: x2= 12.0, p-= 0.213, TT: x2= 4.0, p-= 0.261) p-циймати 0.05 дан катта

Текширувдагигурух (вакиллари сон -n) MDR1: 3435 C>T rs1045642 CYP2C19 618 G>A rs4244285

СС CT TT GG GA AA

Ю^Т (100) 25(25%) 37(37%) 38(38%) 67(67%) 24(24%) 9(9%)

^ТКБ (100) 50(50%) 39(39%) 11(11%) 70(70%) 30(31%) 0(0%)

ИТ (100) 48(48%) 40(40%) 12(12%) 78(78%) 22(22%) 0(0%)

Контрол гурухи (100) 52(59%) 38(38%) 10(3%) 58(58%) 33(33%) 9(9%)

Текширувдагигурух (вакиллари сон -n) CYP2C19 636 G>A rs4 986893 CYP2C19 806 C>T is] [2248560

GG GA AA CC CT TT

ЮКТ (100) 91(91%) 9(9%) 0(0%) 53(53%) 40(40%) 7(7%)

^ТКБ (100) 94(94%) 6(6%) 0(0%) 78(78%) 22(22%) 0(0%)

ИТ (100) 98(98%) 2(2%) 0(0%) 82(82%) 18(18%) 0(0%)

Контрол гурухи (100) 100(100%) 0(0%) 0(0%) 97(97%) 3(3%) 0(0%)

эканлигигурухлари уртасида статистик ахамиятли фарклар мавжуд эмаслигини курсатди.СУР2С19: 636 G>A rs4986893 (АА)генотипи учун, p- = 1.0, эканлиги ушбу генотипнинг барча гурухларда бир хил таркалганлигини курсатади. MDR1: 3435 C>T, CYP2C19: 618 G>A, ваСУР2С19: 806 С>Тгенотиплари учун барча генотипларда (CC, CT, TT, GG, GA, AA) p-кийматлар 0.05 дан катта, яъни гурухлар уртасидаги фарклар статистик ахамиятга эга эмас. Мавжуд вазиятда кушимча тадкикотлар утказиб, генотиплар ва касалликлар уртасидаги боFликликни янада чукуррок урганиш ва

www.afu.uz/journal

хар бир генотип ва касаллик буйича алохида тахлиллар утказиш ва уларнинг клиник ахамиятини бахолаш керак.

Ва аксинча гурух-гурух уртасида тахлил натижаларидаги MDR1: 3435 C>T генотипи учун: %2 киймати- 12.94, p-киймати 1.89*10-7 , CYP2C19: 618 G>A генотипи учун: %2 киймати: 11.68, p-киймати: 0.0047, CYP2C19: 636 G>A генотипи учун - %2 киймати 9.61, p-киймати: 0.0222, CYP2C19: 806 C>T генотипи учун- %2 киймати: 17.09, p-киймати 3.32*10-10 кийматларнинг мавжудлиги текширилган хар бир генотип таркалиши буйича гурухлар уртасида статистик ахамиятли фарклар мавжудлиги курсатди.

Турли этник гурухлар ва популяциялар орасидаги генетик мувофикликни тахлил килиш учун, аввал турли популяциялардан утказилган тадкикотлар натижаларини куриб чикишимиз ва уларни узимиздаги натижалар билан таккослашимиз керак. Куйидаги текширилаётган полиморфизмлар буйича турли популяциялардаги таркалиш маълумотлари келтирилган. MDR1 генининг 3435 C>T полиморфизми дунёдаги турли популяцияларда турлича таркалган [22]. Европа популяциялари: CC генотипи юкори таркалишга эга (40-50%), CT ва TT генотиплари мос равишда 40-50% ва 10-20% учрайди. Осиё популяциялари: CT ва TT генотиплари купрок таркалган. Масалан, японларда CT ва TT генотиплари 50-60% ва 20-30% даражасида учрайди.

CYP2C19: 618 G>A rs4244285 *2 полиморфизмиЕвропаликлар ва Осиё популяциялари уртасида фарк килади: Европаликлар: GG генотипи камрок учрайди (60-70%), GA ва AA генотиплари купрок учрайди (10-20%). Осиё популяциялари: GA ва AA генотиплари юкори таркалишга эга (40-50%) [23].

CYP2C19: 636 G>A rs4986893 *3 полиморфизми асосан Осиё популяциялари уртасида кенг таркалган:Европаликлар: GG генотипи юкори (90-95%), GA ва AA генотиплари кам учрайди.Осиё популяциялари: GA ва AA генотиплари купрок учрайди (10-20%) [24].

CYP2C19: 806 C>T rs12248560 *17 полиморфизми хам турли популяцияларда турлича таркалган:Европаликлар: CC генотипи купрок учрайди (60-70%), CT ва TT генотиплари 20-30% ва 5-10%.Осиё популяциялари: CC генотипи купрок учрайди, лекин CT ва TT генотиплари хам муайян даражада учрайди [25].

Тадкикотларда текширилган юрак кон томир касалликлари, хазм тизимининг кислотага боFлик касалликлар, Иммун(аллергик) тизими касалликлари хамда шартли соFлом шахслар гурухлари молекуляр генетик тахлил натижалари асосида MDR1: 3435 C>T (полиморфизмидаги CC генотипи 25-52%, CT генотипи 37-40% ва TT генотипи 10-38%), CYP2C19: 618 G>A (CYP2C19*2) (полиморфизмидаги GG генотипи 58-78%, GA генотипи 22-33% ва AA генотипи 0-9% ), CYP2C19: 636 G>A (CYP2C19*3) (полиморфизмидаги GG генотипи 91-100%, GA генотипи 0-9% ва AA генотипи учрамади) ва CYP2C19: -806 C>T (полиморфизмидаги CC генотипи 53-97%, CT генотипи 3-

www.afu.uz/journal

40% ва TT генотипи 0-7%) полиморфизмлари текширилганда MDR1: 3435 C>T полиморфизми буйича, турли гурухларда СС генотипи 25-52%, CT генотипи 37-40%, ва TT генотипи 10-38% учрайди. Бу курсаткичларЕвропаликларваОсиёпопуляциялариуртасидагитаркалишниаксэтт иради.CYP2C19: 618 G>A полиморфизми буйича GG генотипи 58-78%, GA генотипи 22-33%, ва AA генотипи 0-9% учрайди. Бу эса Европаликларга нисбатан камрок, лекин Осиё популяциялари билан якин мувофиклигни курсатади. CYP2C19: 636 G>A полиморфизми буйича GG генотипи 91 -100%, GA генотипи 0-9%, ва AA генотипи 0%. Бу курсаткичлар Европаликлар билан якинрок эканлигидан далолат беради. Шунингдек, CYP2C19: 806 C>T полиморфизми буйича СС генотипи 53-97%, CT генотипи 3-40%, ва TT генотипи 0-7% учрайди. Бу курсаткичлар хам Европаликлар ва Осиё популяциялари уртасидаги таркалишни акс эттиради.Тадкикот натижалари турли популяциялар билан якин мувофикликда эканлигини курсатади. Генетик полиморфизмлар буйича таркалиш маълумотлари Европаликлар ва Осиё популяциялари уртасидаги фаркларни акс эттирди. Бу эса генетик мувозанат ва гетерогенликнинг кенг куламда таркалганлигини курсатади.

Олинган маълумотлардан куриниб турибдики, урганилаётган генлар ва уларнинг аллель, хамда генотипларини учраши биз урганган беморлар ва соFлом шахсларда дунё турли популяцияларига нисбатан узига хос ухшашлик ва тафовутларга эга экан.

Маълумки, MDR1гени ва унинг полиморфизм вариантлари Р-гликопротеинни экспрессиясини бошкаради [29].Р-гликопротеин эса эндоген ва экзоген ксенобиотиклар, шу жумладан дори воситаларини хужайрада ташилишини бошкаради, яъни ушбу моддаларнинг "эфлюкс" жараёнини таъминлайди ва ксенобиотикларнинг хужайра ичидаги микдорига узвий таъсир этади [27]. Шу туфайли Р-гликопротеин жигар, буйрак ичак девори гемато-энцефалитик барьер хужайралари мембранасида жойлашиб, ксенобиотикларни хужайрадаги микдорини назорат этади [28]. MDR1 гени P-гликопротеинни кодлаб турли хил ксенобиотикларни (дориларни, токсинларни, ва метаболитларни) хужайра ичида саклаб туриш ёки хужайрадан ташкарига чикариш вазифаларини амалга оширади. Эндоген субстратлар, жумладан, стероидлар, билирубин ва метаболитларни ташийди [30]. Хужайра ичидаги токсик моддаларни чикариб ташлаш, оркали хужайраларни химоя килади.

Ушбу геннинг "мутант" аллель ёки генотипи мавжуд шахсларда эфлюкс жараёни узгарган булиб, дори воситаларига нисбатан жавоб характери узгача булади. Бу эса, ушбу ген ва унинг полиморфизмларини фармакотерапия жараёни сифатига таъсирини акс эттириб, муаъян клиник ахамият касб этади.

MDR1 (ABCB1) генининг асосий полиморфизмлари 3435С>^ 2677G>T/A ва 1236C>T хисобланади [28]. Бу полиморфизмлар хам турли популяциялар орасида турлича таркалган: 3435С>^ Европаликлар ва Осиёликлар орасида

www.afu.uz/journal

кенг таркалган. Аммо, аллель частоталари турли популяциялар орасида фарк килиши мумкин. Масалан, Осиёликлар орасида T аллели юкори даражада учраса, Европаликлар ва Африкаликлар орасида C аллели кенг таркалган. 2677G>T/A ва 1236C>T полиморфизмлар хам турли популяциялар орасида турлича таркалган. Осиёликлар орасида 2677G>T/A полиморфизми юкори даражада учраши мумкин [22].

Урганилаётган генлар ва улар полиморфизм вариантларининг клиник жихатдан ахамияти урганиш тахлили 2 жадвалда келтирилган.

2-жадвал

CYP2C19 генининг турли генотипларининг абсолют мивдори

Гурухла р (вакилла ри сон - n) CYP2C19* 1/*1 (Нормал метаболик фаоллик) CYP2C19 *1/2 ёки CYP2C19 1/*3 (Муътади л паст метаболи к фаоллик) CYP2C19* 2/2 ёки CYP2C19* 3/*3 (Жуда паст метаболик фаоллик ёки функцияси з) CYP2C19*1 /*17 (Муътадил ю^ори метаболик фаоллик) CYP2C19*17 /2 ёки CYP2C1917/ *3 (Одатда нормал ёки муътадилюк ори фаоллик)

Ю^Т (100) 66 18 8 0 8

Х,ТКБ (100) 56 22 1 14 7

ИТ (100) 67 24 0 9 0

Контрол гурухи (100) 55 33 9 3 0

Маълумки, CYP2C19 гени турли гурух дори воситалари, жумладан антикаогулянтлар, протон канали ингибиторлари ва бошка фармакологик гурух препаратлари биотрансформация жараёни ферментлари фаоллигини назорат этади [26]. Ушбу ген турли полиморфизмларини учрашига караб гурух препаратлар метаболизми ферментлари фаоллиги ортиши ёки пасайиши мумкин ва дори воситаларининг организмдаги микдорида муаъян узгаришлар кузатилади [18]. Бу эса бемор организмининг дори воситасига нисбатан жавоб реакцияси характерини таъминлайди. Масалан, протон помпаси ингибиторлари гурухи препаратлари "секин метаболизм"ни акс эттирувчи генотиплари мавжуд беморда кулланса, ушбу препаратлари метаболизмини амалга оширувчи

www.afu.uz/journal

ферментлар фаоллиги ирсий жихатдан паст эканлиги туфайли уларнинг кондаги микдори одатийга нисбатан юкори булиши кузатилади, хамда мувофик равишда фармакологик жавоб юзага келади, хатто ножуя таъсирлар хам келиб чикиш хавфи хам юкори булади. Аксинча, ушбу препаратлар "тезкор метаболизм"ни акс эттирувчи генотиплари мавжуд беморда кулланса, препаратлар метаболизмини кучайиши туфайли кулланган препаратлар даво максадига эришиш имконини бермайди, яъни препаратлардан етарли самарага эришилмайди. Демак, урганилаётган генлар генотип вариантларини беморда учрашини аниклаш оркали кулланаётган препаратлар самарадорлиги ва хавфсизлигини олдиндан бахолаш ва индивидуал фармакотерапия схемаларини шакллантириш, хамда танланган дори воситаларини дозалаш тартибини хам амалга ошириш мумкин булади. Бу эса утказилаётган генетик текширувларимизни амалий ахамиятини курсатиб, клиник генетиканинг мохиятини очиб беради.

Бу уринда 2-жадвалда келтирилган маълумотлар хам биз урганган гурух беморларида соFлом шахсларга нисбатан ушбу генларнинг метаболизм жараёнига таъсирига биноан узига хос тафовутлар мавжудлигини курсатади. Бунда нормал метаболизм тезлигига эга беморлар улуши назорат гурухидаги каби беморларни купчилигида учраганлиги уз аксини топган. Аммо, олинган маълумотлар юрак ишемик касаллиги ва аллергик хасталиги мавжуд беморларда ушбу метаболизм хоссаси эга беморлар улуши назорат гурухидан бироз юкорирок булган булса, меъда ва 12 бармокли ичакнинг кислотага боFлик касалликлари мавжуд беморларда назорат гурухидан деярли фаркланмаган (2-жадвал). Шу билан бир каторда юкори метаболизм фаоллигига эга булган беморлар улуши ушбу хасталикларда назорат гурухига нисбатан 3-4 баробор юкори булган. Бу эса, ушбу генлар генотипларига мос равишда фаоллиги шаклланадиган ферментлар таъсирида дори воситаларининг кондаги микдори узгариши кузатилиши ва даво олдига куйилган максадга эриша олмаслигимиздан далолат беради.

Агар CYP2C19 генининг асосий полиморфизмлари CYP2C19* 1, CYP2C19*2, CYP2C19*3 ва CYP2C19*17 хисобланса, CYP2C19*1 нормал метаболизм жараёнини таъминлайди (нормал метаболизаторлар), СУР2С19*17 уз навбатида тезкор метаболизмга олиб келади (гиперактив аллель),CYP2C19*2 ва СУР2С19*3 эса функциясиз аллельлардан иборат [26].CYP2C19 генининг ушбу полиморфизмлари турли популяциялар орасида кандай таркалган ва улардан бизнинг урганаган гурухмиз орасида фарк мавжудми?

Ушбу масалага ойдинлик киритиш максадида биз ушбу полиморфизм варипантларини, яъни метаболизм тезлиги турларига караб дунё буйлаб таркалганлигини тахлил килдик. ЕвропаликларваАфрикаликларорасида CYP2C19*1 аллели кенгтаркалган, ва уларда метаболизмнинг нормал даражаси куп учрайди[23, 24]. CYP2C19*2 ва СУР2С19*3 (функциясиз аллельлар):

www.afu.uz/journal

Осиёликлар орасида юкори даражада учрайди. Масалан, Японияликлар ва Хитойликларда CYP2C19*2 ва CYP2C19*3 аллеллари анча кенг таркалган[24].

CYP2C19*17 (гиперактив аллель) Европаликлар ва Африкаликлар орасида юкори даражада учрайди[25]. Бу аллель CYP2C19 ферментининггиперактивлигигасабаббулади.

CYP2C19 гени ёрдамида клопидогрел, омепразол, диазепам, ва бошка куплаб дори воситалари метаболизмга учрайди [31].

CYP2C19*2 ва CYP2C19*3 аллеллари Осиёликлар орасида юкори даражада учрайди. Бу аллеллар ферментнинг фаоллигини пасайтиради, шунинг учун клопидогрел ва бошка дориларнинг метаболизми паст булиши мумкин. CYP2C19*1 ва CYP2C19*17 аллеллари Европаликлар орасида юкори даражада таркалган. Бу аллеллар ферментнинг нормал ва гиперактив фаоллигини таъминлайди. Европаликлар клопидогрел ва бошка дориларни яхши метаболизм килишлари мумкин. Лекин, фермент гиперактивлиги билан боFлик булган баъзи таъсирлар, жумладан дори воситасининг самарасини кучайиб кетиши ва ножуя таъсирларини келтириб чикариши мумкин [26].

CYP2C19 генининг турли генотиплари билан боFлик тиббий классификацияси амалиётга жорий этилиши сунгги 20 йил ичида боскичма-боскич амалга ошмокда. Жумладан, CYP2C19 генининг *2 ва *3 аллелларининг Клопидогрел ва Омепразол метаболизмига таъсири мавжудлигини 2000-йил бошида аникланган [3, 5, 7]. Бу даврда фармакогенетик тадкикотлар оркали турли генотипларнинг дорилар метаболизмига таъсирига оид маълумотлар тупланган. 2005-2010-йиллар *2/*2 ва *3/*3 генотипларнинг Клопидогрел билан боFлик юрак-кон томир хавфларига таъсирига оид купрок тадкикотлар утказилган ва клиник йурикномаларда СУР2С19 генотипларини инобатга олиш мухимлиги курсатилган [8, 11, 12, 13].2010-йиллар фармакогенетик тестлар ва CYP2C19 генотипларининг тиббий амалиётда кенг кулланилиши ва генетик тестлаш (генотиплаш) асосида дориларнинг дозасини индивидуаллаштириш амалиёти жорий этилган [1, 2, 6, 10]. Айнан 2017-2020-йиллар оралетида АКШ Фармацевтика ва Хирургия академияси (СР1С) томонидан ишлаб чикарилган клиник тавсиялар оркали CYP2C19 генотипларини аниклаш ва уларга мос равишда даволаш схемаларини мослаштириш амалиётит тавсия этилган [9]. Бугунги кунда, CYP2C19 генотипларига асосланган фармакогенетик тестлар бир катор касалликлар учун стандарт амалиётга айланган. Бу, айникса, юрак-кон томир касалликлари ва кислотага боFлик касалликлар билан боFлик дориларни кабул килишда мухим ахамиятга эга.

Шундай килиб, тадкикотларимизда текширилган гурух вакиллари CYP2C19 ген ферменти фаоллигини генотип текширувлар асосида умумий x2 = 44.55, p-0.0000123 (бу жуда кичик киймат булиб, натижаларнинг ахамият юкори эканлигини курсатади) киймати аникланди. Гурух-гурух уртасидаги таккослашларда юрак кон томир касалликлари ва хазм тизимининг кислотага

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Central Asian Research Journal For Interdisciplinary Studies (CARJIS) ISSN (online): 2181-2454

www.afu.uz/journal

боFлик касалликларида %2 =17.99 хамда p- 0.0012, Юрак кон томир касалликлари ва Иммун (аллергик) тизими касалликларида :%2 =18.15 p- 0.0012, Юрак кон томир касалликлари ва Шартли соFлом шахслар^ = 11.92 хамда p-0.018, Х,азм тизимининг кислотага боFлик касалликлари ва Иммун (аллергик) тизими касалликлари X2 =6.64 хамда p-0.156, Х,азм тизимининг кислотага боFлик касалликлари ва Шартли соFлом шахслар %2 =20.22 хамда p- 0.00045 ва Иммун (аллергик) тизими касалликлари ва Шартли соFлом шахслар %2 =12.00 хамда p- 0.017 кийматларининг аникланганлиги юрак-кон томир касалликлари учун CYP2C192/2 ва СУР2С193/3генотипи(Юрак-кон томир касалликлари билан боFлик шахсларда, бу генотиплар фермент фаоллигининг етарли эмаслиги сабабли Клопидогрел препаратини самарадорлигини пасайтиради) тромбоз хавфи юкори булиши мумкинлиги, хазм тизимининг кислотага боFлик касалликлари учунCYP2C1917/17генотипи(бу генотипга эга шахсларда Омепразол каби кислотани камайтирувчи дориларнинг гиперактив метаболизми кузатилиши мумкин, бу эса дорининг таъсирини камайтиради) касалликнинг белгилари тулик бартараф этилмаслиги мумкинлиги, хамда аллергик касалликлар учун CYP2C192/2 ва СУР2С193/3генотипи(аллергик касалликлар билан боFлик шахсларда, бу генотиплар дориларнинг нотуFри метаболизмини келтириб чикаради, бу эса аллергик реакциялар хавфини ошириши мумкин) ахамияти юкори эканлигини курсатади. Хулосалар:

1.MDR1 ва CYP2C19 генлари полиморфизмлари аллель ва генотипларини тарканланганлиги буйича Осиё ва Европа популяциялари орасида муаъян ухшашлик ва тафовутлар мавжуд булиб, тафовут мавжуд булган аллель вариантлар буйича кенг камровли ва максадли тадкикотлар утказилишини такозо этади.

2. MDR1 ва CYP2C19 генлари полиморфизмлари аллель ва генотиплари юрак ишемик касаллиги, меъда-ичак кислотага бохлик касалликлари ва аллергик хасталиклари мавжуд беморларда касал булмаган шахсларга нисбатан маълум фаркларга эгадир.

3. CYP2C19 генлари боFлик метаболизм жараёни тезлиги буйича (тезкор ва секин мпетаболизаторлар) беморлар орасидаги турли туманликни мавжудлиги кулланиладиган дори воситалари самарадорлиги ва хавфсизлигига таъсир этувчи омил сифатида мухим клиник ахамият касб этади.

4. Урганилган касаллик турларида беморларни метаболизатор турлари буйича табакалаштириш учун MDR1 ва CYP2C19 генлари буйича генотиплаш утказиш ва фармакотерапия учун танланган дори воситаларини индивидуалаш дозалаш тартибини ишлаб чикиш максадга мувофикдир.

Фойдаланилган адабиётлар руй^ати 1. Caudle, KE, et al. (2018). Standardizing terms for clinical pharmacogenetic test results:

www.afu.uz/journal

Consensus terms from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Genetics in Medicine, 20(6), 591-600.

2. Clarke, W, et al. (2019). Integration of Pharmacogenetics into Routine Clinical Practice: The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) and the National Institutes of Health (NIH) Initiatives. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 105(4), 758-761.

3. Goldstein, JA, et al. (2000). Pharmacogenetics of omeprazole: identification of CYP2C19 variant alleles. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 68(4), 429-439.

4. Holmes, MV, et al. (2010). Effect of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. Clinical Pharmacokinetics, 49(12), 777-788.

5. Ihara, H, et al. (2005). The impact of CYP2C19 polymorphism on the clinical efficacy of omeprazole. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 78(6), 595-604.

6. Johnson, JA, et al. (2017). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Clopidogrel Therapy. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 102(1), 45-51.

7. Mega, JL, et al. (2009). Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. The New England Journal of Medicine, 360(4), 354-362.

8. Mega, JL, et al. (2009). Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. The New England Journal of Medicine, 360(4), 354-362.

9. Relling, MV, et al. (2020). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitors. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 108(4), 835-844.

10. Scott, SA, et al. (2018). An Update on CPIC Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2018 Update. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 104(3), 509-510.

11. Sibbing, D, et al. (2010). Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation, 121(4), 512-518.

12. Simon, T, et al. (2009). Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events. The New England Journal of Medicine, 360(4), 363-375.

13. Trenk, D, etal. (2008). Impact of CYP2C19 Loss-of-Function Polymorphisms on Clinical Outcome of Elective Percutaneous Coronary Intervention With Clopidogrel Treatment. Journal of the American College of Cardiology, 51(20), 2014-2020.

14. И.Р.Мавлянов, Аширметов А.Х., Касимов А.Ш., Мавлянов З.И. Персонализированная фармакотерапия: цитохром Р-450 и его излформы/ Ташкент, 2016, 300 с.

15. И.Р.Мавлянов, Кац П.С., Касымов А.Ш., Нурметов Х.Т., Абдуллаев А.К., Якубов А.К., Мавлянов З.И. Персонилизированная медицина: от стандартной до индивидуализированной фармакотерапии (Под редакции проф. И.Р.Мавлянова). "Yanginashr", Ташкент, 2017, 280 стр.

16. И.Р.Мавлянов, Л.Т.Даминова, А.Ш.Касымов/ К вопросу о побочных действиях лекарственных препаратов/ «Медицинский журнал Убекистана» №3 2007 С. 97-102

17. Н.Н. БЕЛУШКИНА, АС. ЧЕМЕЗОВ, М.А. ПАЛЬЦЕВ. Генетические исследования мультифакториальных заболеваний в концепции персонализированной медицины. ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, 3, 2019, С.26-30.

18. Д.А.Сычев, Г.Н.Шуев, Е.С.Торбенков, М.А.Адриянова. Персонализированная

www.afu.uz/journal

медицина: взгляд клинического фармаколога. CONSILIUM MEDICUM 2017 | ТОМ 19 | №1. С.61-68.

19. Пальцев М.А. «Медицина будущего. Персонализированная медицина: опыт прошлого, реалии завтрашнего дня» / М.: Российская академия наук, 2020. - 152 с.

20. Пальцев М.А., Чемезов А.С., Линькова Н.С., Дробинцева А.О., Полякова В.О., Белушкина Н.Н., Кветной ИМ. ОМИКСНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ: РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ РАЗВИТИЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ Молекулярная медицина, 2019; (4): -https://doi.org/10.29296/24999490-2019-04-01.

21. Основы фармакогенетики: учеб. пособие: / Р.Н. Мустафин, И.Р. Гилязова, Я.Р. Тимашева, Э.К. Хуснутдинова. — Уфа: ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, 2020. — 116 с.

22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs1045642

23. https://asia.ensemW.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=10:94781359-94782359;v=rs4244285;vdb=variation;vf=654481111

24. https://asia.ensemW.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=10:94780153-94781153;v=rs4986893 ;vdb=variation;vf=654508591

25. https://asia.ensemW.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=10:94761400-94762400;v=rs12248560;vdb=variation;vf=654737491#population_freq_SAS

26. https://www.pharmvar.org/htdocs/archive/cyp2c19.htm

27. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ABCB1&keywords=MDR1

28. https ://www. omim. org/entry/171050? search=MDR1&highlight=mdr1

29. https://string-db.org/cgi/network?taskId=bB9michDh4gb&sessionId=bGk1jwiSqnj1

30. https://www.malacards.org/search/results?q=MDR1

31. https ://www. omim. org/entry/124020? search=CYP2c19&highlight=cyp2c 19

CYP2C19 ВА MDR1 ГЕНЛАРИ ПОЛИМОРФИЗМЛАРИВА УЛАРНИНГ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИК АҲАМИЯТИ Текст научной статьи по специальности «Науки о Земле и смежные экологические науки»

CYP2C19 AND MDR1 GENES POLYMORPHISMS AND THEIR PHARMACOTHERAPEUTIC SIGNIFICANCE

Текст научной работы на тему «CYP2C19 ВА MDR1 ГЕНЛАРИ ПОЛИМОРФИЗМЛАРИВА УЛАРНИНГ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИК АҲАМИЯТИ»