CC BY
30
Блокаторы ангиогенеза в лечении глазных заболеваний
С.А. Алпатов
Клиника «Оптимал», Подгорица, Черногория
Резюме
В обзоре обсуждается роль блокаторов ангиогенеза в лечении возрастной макулярной дегенерации. Главной мишенью данного класса препаратов является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). На сегодняшний день в клинической практике применяются несколько препаратов, способные блокировать VEGF на разных этапах, в том числе его продукцию, воздействие на рецепторы, а также на постре-цепторный сигнальный путь. В статье приведены результаты крупнейших международных исследований отдельных представителей данного класса препаратов, произведена оценка их эффективности и безопасности, причем последняя оценивалась как по количеству глазных, так и общесоматических осложнений. Ключевые слова: анти-VEGF, ранибизумаб, афлиберцепт, конбер-цепт, блокаторы ангиогенеза, макулярная дегенерация. Для цитирования: Алпатов С.А. Блокаторы ангиогенеза в лечении глазных заболеваний. // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 4. С. 196-200.
Abstract
Angiogenesis inhibitors in treatment of eye diseases
Alpatov S.A.
Clinic «Optimal», Podgorica, Montenegro
The review discusses the role of angiogenesis inhibitors in treatment of age-related macular degeneration. The target of this class of drugs is a vascular endothelial growth factor (VEGF). Today several VEGF inhibitors are used in clinical practice. They work at different stages, including VEGF production, receptors and postreceptor signaling pathway. Results of international clinical trials on several angiogenesis inhibitors are presented. Efficacy and safety (including the number of eye and somatic complications) are discussed.
Key words: anti-VEGF treatment, ranibizumab, aflibercept, conbercept, angiogenesis inhibitors, macular degeneration
For citation: Alpatov S.A. Angiogenesis inhibitors in treatment of eye diseases. // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 4. P. 196-200.
Знания о патогенезе многих глазных заболеваний, например возрастной макулярной дегенерации (ВМД), диабетического макулярного отека и др., остаются далеко не полными. Соответственно, возможности их полного излечения практически отсутствуют. Важным прорывом явилось применение в офтальмологии препаратов, блокирующих ангиогенез. Главной мишенью при этом считается фактор роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor — VEGF), молекула с ангиоген-ными свойствами, которая стимулирует митоз эндотели-альных клеток, а также способна повышать проницаемость жидкостей и растворенных в них веществ через сосудистую стенку. В настоящее время разработаны и применяются в клинике несколько препаратов, способных блокировать VEGF на разных этапах, в т. ч. его продукцию, воздействие на рецепторы, а также на пострецепторный сигнальный путь.
Пегаптаниб (макуген) представляет собой пегилиро-ванный, модифицированный олигонуклеотид (аптамер), обладающий высоким сродством к внеклеточному изомеру VEGF165, подавляющий его активность. Аптамеры -синтетические одноцепочечные рибо- или дезоксирибо-олигонуклеотиды длиной 30-100 нуклеотидов, обладающие способностью распознавать и связывать определенные молекулы лиганда с высокой степенью сродства и специфичностью. Аптамеры получают с помощью селекции in vitro. Они являются функциональными аналогами мо-ноклональных антител, но, в отличие от последних, более стабильны, имеют более широкий спектр действия, мало-иммуногенны и менее дорогостоящи.
Пегаптаниб является селективным препаратом, воздействующим именно на изоформу VEGF165, которая считается наиболее ответственной за процесс глазной неовас-куляризации. Благодаря избирательному действию препа-
рата планировалось минимизировать побочные эффекты анти-VEGF терапии, как, например, влияние на сосудистую стенку здоровых кровеносных сосудов.
Пегаптаниб натрия стал первым анти-VEGF препаратом, одобренным для лечения заболеваний глаз у человека в декабре 2004 г. Основным клиническим испытанием, на основании результатов которого пегаптаниб был рекомендован для клинического применения, стало исследование VISION. Это было рандомизированное двойное слепое клиническое исследования с участием в общей сложности 1208 пациентов, которые получали инъекции пегаптаниба натрия (0,3, 1,0 или 3,0 мг) или симуляцию инъекции (плацебо) каждые 6 нед. в течение 48 нед. [1]. В исследование включали пациентов 50 лет и старше, имевших субфове-альную хориоидальную неоваскуляризацию (ХНВ) вследствие ВМД и остроту зрения исследуемого глаза (ОЗ) от 20/40 до 20/320. Результаты исследования VISION позволили установить, что в группе пациентов с влажной ВМД с различными ангиографическими формами заболевания, получавших пегаптаниб, 6% показали достоверное улучшение зрения по сравнению с 2% пациентов в группе плацебо. По окончании 1-го года исследование продлили еще на 48 нед. После этого времени ОЗ сохранялась на исходном уровне достоверно чаще при продолжении терапии пегап-танибом в дозе 0,3 мг по сравнению с ОЗ у пациентов, лечение которых было прекращено. Таким образом, это исследование показало целесообразность продолжения терапии пегаптанибом у пациентов со влажной неоваскулярной ВМД и после годичного курса лечения. Появление новых, более эффективных, препаратов привело к тому, что маку-ген почти перестал использоваться.
Бевацизумаб (авастин) - гуманизированное рекомби-нантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывает все изоформы VEGF и нейтра-
лизует его. Препарат блокирует связывание фактора роста с его рецепторами 1 и 2 типа (VEGFRj и VEGFR2) на поверхности эндотелиальных клеток. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые, собственно, и связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомби-нантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.
Первоначально препарат был разработан и применяется до сих пор в онкологии в виде внутривенных инъекций. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования опухоли и снижению микрососудистой проницаемости при различных онкологических состояниях, включая рак ободочной кишки, молочной железы и т. д. В 2005 г. американские исследователи Rosenfeld и Puliafito сообщили о первом опыте применения бевацизумаба у пациентов с экссудативной формой ВМД и прогрессирующим ухудшением зрения, несмотря на предшествующую фотодинамическую терапию (ФДТ) или лечение макугеном. После 2-3-кратного внутривенного введения препарата были отмечены достоверное повышение ОЗ и уменьшение толщины сетчатки в макуле. Однако при системном введении бевацизумаба существует риск побочных эффектов, описанных при применении этого препарата у онкологических больных: повышение артериального давления, носовые кровотечения, протеин-урия и риск тромбоэмболии. Поэтому было предложено вводить бевацизумаб в стекловидное тело с целью минимизировать его системное действие и максимально приблизить лекарство к ткани-мишени - ХНВ. Инъекция бе-вацизумаба в полость стекловидного тела сводит на нет риск системных побочных эффектов, поскольку вводимая доза 1,25 мг в 400-500 раз меньше той, что используется для внутривенного введения. Тем не менее этого вполне достаточно, чтобы обеспечить высокую концентрацию лекарственного препарата в месте его действия.
Некоторое время эффективность интравитреального введения бевацизумаба ставилась под сомнение. Поскольку молекулярная масса препарата примерно в 3 раза больше, чем масса пегаптаниба и ранибизумаба, считалось, что теоретически он не способен проходить сквозь сетчатку. Однако более поздние результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что бевацизумаб, введенный в полость стекловидного тела, также может проникать через все слои сетчатки. Согласно инструкции фирмы-производителя, препарат не предназначен для интравит-реального введения. Тем не менее именно он на сегодняшний день является самым распространенным блокатором ангиогенеза и широко применяется во всем мире для лечения самых разных сосудистых и пролиферативных заболеваний глаза. По данным опроса, проведенного в 2013 г. Американским обществом ретинальных специалистов (ASRS), 61% практикующих в этой области врачей в США и 42% в других странах применяют бевацизумаб в качестве основного препарата для лечения неоваскулярной ВМД (ASRS, 2014). Таким образом, его можно считать сложившимся стандартом лечения этого заболевания.
Ранибизумаб (луцентис) является человеческим мо-ноклональным фрагментом антител к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) и экспрессируется рекомби-нантным штаммом Escherichia coli.
Ранибизумаб, как и все применяемые в настоящее время блокаторы ангиогенеза, вводится в глаз в виде инъек-
ции в стекловидное тело через pars plana. Препарат избирательно связывается с изоформами VEGF-А (VEGF110, VEGF12i, VEGF165) и предотвращает взаимодействие фактора роста с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит к подавлению нео-васкуляризации и пролиферации сосудов, а также уменьшает опосредованную VEGF проницаемость сосудов [2].
В настоящее время ранибизумаб является, по сути, наиболее изученным анти-VEGF препаратом. Его эффективность и безопасность при ВМД первоначально проверены в 3 базовых двойных слепых рандомизированных контролируемых 2-годичных исследованиях: MARINA, ANCHOR и PIER. Всего в них было включено 1323 пациента. Ранибизумаб вводился в виде инъекций в стекловидное тело по 0,3 либо 0,5 мг 1 р./мес. на протяжении всего периода наблюдения. Препарат заметно улучшал зрение у пациентов с субфовеальными нарушениями при нео-васкулярной ВМД. Достигнутое преимущество в ОЗ по сравнению с группой плацебо сохранялось и через 24 мес. лечения [2, 3].
Ранибизумаб стал первым лекарственным препаратом из группы блокаторов ангиогенеза, лечение которым приводит не только к замедлению прогрессирующего снижения центрального зрения, но и к частичному восстановлению ОЗ. Так, в исследовании MARINA повышение ОЗ произошло в зависимости от дозы препарата у 25-40% пациентов, его стабилизация - у 95% (рис. 1). На протяжении периода наблюдения в этом исследовании (24 мес.) ОЗ в группе плацебо ухудшилась на 14 букв по таблице EDTRS, в то время как у пациентов, получавших ежемесячные интравитреальные инъекции ранибизумаба, ОЗ, напротив, улучшилась на 6 букв.
При сравнении эффективности применения ранибизу-маба и другого, в то время популярного, метода лечения ХНВ - ФДТ были убедительно доказаны преимущества лекарственной терапии (рис. 2). ОЗ у пациентов, получавших ранибизумаб, в зависимости от дозы улучшилась в среднем на 8,1 и 10,7 буквы и оставалась стабильной на протяжении периода лечения. При применении ФДТ с вертепорфирином ОЗ за это время ухудшилась на 9,8 буквы [4]. Параллельно с улучшением зрения в группе больных, получавших ранибизумаб, происходило и уменьшение толщины макулы. Оба исследования (как MARINA, так и ANCOR) показали хорошую переносимость и высокую степень безопасности препарата. Не было выявлено достоверной разницы в количестве как глазных, так и общесоматических нежелательных явлений между пациен-
мес.
v s- :.: ■ в плацебо 1 "
Рис. 1. Изменение остроты зрения в течение 2 лет применения ранибизумаба в сравнении с группой плацебо в исследовании MARINA
тами, получавшими ранибизумаб, и группами плацебо и ФДТ. Луцентис показал себя намного более эффективным препаратом, чем макуген. На основании положительных результатов клинических исследований в июне 2006 г. ранибизумаб был утвержден в США как препарат для лечения ХНВ, связанной с ВМД. В 2008 г. он был сертифицирован и в Российской Федерации.
Для дальнейшего изучения воздействия ранибизумаба на структуры глаза и организм в целом пациенты, наблюдавшиеся в 24-месячных исследованиях MARINA, ANCHOR и FOKUS, были включены в следующее, продленное еще на 2 года (до 4 лет) исследование HORIZON [5]. Участники были разделены на 3 группы: в 1-ю вошли пациенты, получавшие ранибизумаб с самого начала на протяжении 2 лет (600 чел.), во 2-ю - пациенты, ранее получавшие ФДТ или фиктивные инъекции (190 чел.), и, наконец, в 3-ю - не леченные ранее больные (63 чел.). К удивлению, через 2 года было отмечено постепенное снижение высоких результатов, достигнутых в предыдущие 2 года. Зрение пациентов, несмотря на лечение, стало постепенно ухудшаться, и такая тенденция продолжилась и в дальнейшем, что было зафиксировано в следующем продленном исследовании SEVEN UP.
Для оценки долгосрочных результатов (от 7 до 8 лет) после начала интенсивной терапии ранибизумабом экссу-дативной ВМД анализировали состояние 75 пациентов, которые ранее принимали участие в программах MARINA, ANCHOR и HORIZON. Максимальная продолжительность наблюдения составила 7-8 лет (диапазон 6,3-8,5 года) после начала инъекций в исследованиях MARINA и ANCHOR [6]. Примерно через 7 лет после начала лечения ранибизумабом в начальных исследованиях MARINA и ANCHOR одна треть пациентов продемонстрировали хорошие визуальные результаты, в то время как другая треть имела плохие результаты. По сравнению с исходным, состояние почти половины глаз было стабильным, в то время как ОЗ у одной трети пациентов ухудшилась на 15 букв и более. Оценивая полученные данные, следует помнить, что без лечения ранибизумабом ОЗ ухудшается в среднем на 15 букв за 2 года. Таким образом, терапия ранибизума-бом хотя и не может вылечить заболевание, позволяет сохранить зрительные функции пациентов с влажной ВМД на максимально большой период.
Многие годы большое количество препаратов в офтальмологии применяется не по прямому назначению. Ни у кого не вызывает вопросов нанесение митомицина С на поверхность глаза в хирургии глаукомы, введение антибиотиков в переднюю камеру глаза после удаления катаракты, интравитреальные инъекции кеналога и т. д. Применение же интравитреально авастина сразу стало предметом многочисленных обсуждений, решительных запре-
Ranibizumab 0,5 mg Ranibizumab 0,3 mg
Verteporfin ФДТ
9 12 мес.
15 18 21 24
Рис. 2. Изменение остроты зрения в течение 2 лет применения ранибизумаба в сравнении с группой больных, леченных с помощью фотодинамической терапии, в исследовании ANCOR
тов и столь же решительных нарушений этих запретов. По общему убеждению, препарат является эффективным и, что немаловажно, доступным. В конце концов во многих странах он был разрешен к применению, как правило, в том случае, если пациент финансово не может себе позволить лечение официальным препаратом. Согласно данным Национального института глаза (США), ежегодно более 250 тыс. американцев по поводу возрастной макулоди-строфии получают off-label авастин.
Так где же истина? Насколько эффективен и безопасен бевацизумаб, в т. ч. по отношению к его конкуренту рани-бизумабу? Ответить на этот вопрос были призваны проведенные в последние годы прямые сравнительные исследования Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) в США и Inhibition of VEGF in Age-related Choroidal Neovascularisation (IVAN) в Великобритании.
Дизайн обоих исследований был очень похож. В них были включены пациенты старше 50 лет с ранее не леченной влажной ВМД. Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от вводимого препарата (ранибизумаб или бевацизумаб) и режима введения (ежемесячное или по потребности (pro renata - PRN) с ежемесячным контролем). Следует отметить, что если исследование CATT в группе PRN начиналось с 3 «загрузочных» ежемесячных инъекций, то в исследовании IVAN их не было.
Результаты обоих исследований показали похожие результаты ОЗ у больных с экссудативной ВМД, независимо от того, получают они интравитреально ранибизумаб или бевацизумаб. В исследовании CATT среднее увеличение ОЗ по сравнению с исходным было:
8,8 буквы - ранибизумаб ежемесячно;
7,8 буквы - бевацизумаб ежемесячно;
6,7 буквы - ранибизумаб PRN;
5,0 буквы - бевацизумаб PRN.
Средняя ОЗ в конце исследования была близкой во всех 4 группах (рис. 3).
При анализе морфологических данных через 2 года исследования CATT элиминация интра- и субретинальной жидкости по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) происходила по-разному в разных группах больных, и отличия были весьма существенными. Полное отсутствие жидкости наблюдалось у 45,5% пациентов в группе ежемесячных инъекций ранибизумаба (лучший результат) и всего у 13,9% в группе бевацизумаба PRN (худший результат). В то же время при ежемесячном режиме инъекций гораздо чаще развивалось такое серьезное осложне-
Ranibizumab ежемесячно Bevacizumab ежемесячно Ranibizumab по потребности Bevacizumab по потребности
1
0
0 4 12 N (146, 135, 287, 270)
36 52 64
(145, 135, 285, 270) Follow-up, недели
88 104
(134, 129, 264, 251)
Рис. 3. Среднее изменение остроты зрения пациентов в исследовании САТТ в течение 2 лет. Нет зависимости изменения остроты зрения от применяемого препарата. Тогда, когда инъекции выполнялись ежемесячно, острота зрения была лучше [7]
24
76
0
3
6
ние, как географическая атрофия, и ее уровень был выше в случае применения ранибизумаба [7]. Пациентам, получавшим PRN бевацизумаб, потребовалось в среднем 14,1 инъекции против 12,6 инъекции ранибизумаба в аналогичном режиме (p = 0,01).
В исследовании IVAN не было выявлено зависимости изменений морфологии макулы от вида применяемого препарата [8].
Данные системной безопасности 1-го года исследования САТТ показали, что уровень смертности, инфарктов миокарда и инсультов среди пациентов, получавших бева-цизумаб, был несколько выше, однако к концу 2-го года разница уменьшилась. Общий уровень смертности пациентов между 1-м и 2-м годом составил 1,5% и 2,8% при приеме луцентиса, а при приеме авастина - 2,6% и 2,9% (в 1-й и 2-й годы соответственно). Видно, что во 2-й год существенной разницы уже не было. Явления тромбоза встречались у пациентов, принимавших луцентис на протяжении и 1-го, и 2-го года, в 2,2% случаев, у принимавших авастин - в 2,4% случаев в 1-й год и в 1,7% - во 2-й. Инсульты отмечались у 0,8% пациентов, получавших луцен-тис в 1-й год лечения, и у 1,2% - во 2-й год, при приеме авастина - у 1,2% в течение как 1-го, так и 2-го года лечения.
После 1-го и 2-го года исследования IVAN не было выявлено статистически значимой зависимости между применяемыми препаратами и серьезными системными побочными эффектами, хотя такие явления были чаще среди больных, леченных бевацизумабом. В то же время артериальные тромбозы и остановка сердца случались чаще при лечении ранибизумабом, и эта разница была статистически достоверна.
Таким образом, оба препарата - и бевацизумаб, и рани-бизумаб - показали примерно равную эффективность в отношении поддержания ОЗ больных влажной ВМД. Для бевацизумаба требуется немного больше инъекций в режиме pro renata, и несколько выше риск системных осложнений в течение 1-го года лечения. В то же время раниби-зумаб чаще приводит к географической атрофии макулы.
Афлиберцепт (айлиа) - это гибридный белок, состоящий из частей внеклеточных доменов рецепторов VEGF человека 1-го и 2-го типов, слитых с Fc-фрагментом человеческого IgG1, производимый в клетках K1 яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ный белок-ловушка, связывающийся не только с VEGF-A, но и с плацентарным фактором роста (PIGF) с более высокой степенью сродства, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, ингибирующий связывание и активацию этих нативных рецепторов VEGF.
Безопасность и эффективность афлиберцепта были оценены в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях VIEW1 и VIEW2 у пациентов с влажной ВМД [9]. Все пациенты в них были разделены на 4 группы:
1) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 8 нед. после 3 предварительных ежемесячных доз с ежемесячным контролем;
2) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 нед.;
3) афлиберцепт в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.;
4) ранибизумаб в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.
В конце исследований ОЗ сохранилась приблизительно у 95% пациентов, принимавших афлиберцепт 1 раз в 2 мес., и у 94% принимавших ежемесячно ранибизумаб. Было показано, что лечение афлиберцептом не уступает и клинически эквивалентно лечению ранибизумабом (рис. 4).
Оба препарата показали достаточно высокий уровень безопасности в исследованиях. Возникновение серьезных глазных побочных эффектов было сбалансировано по всем 4 группам. Частота серьезных неблагоприятных реакций, связанных с процедурой инъекции у афлиберцепта, составила менее 1 на 1000 интравитреальных инъекций. Эти реакции включали в себя эндофтальмит, травматическую катаракту и кратковременное повышение внутриглазного давления (ВГД). Наиболее частыми неблагоприятными реакциями, отмечавшимися не менее чем у 5% пациентов, получавших препарат, были конъюнктивальное кровоизлияние (26,7%), боль в глазу (10,3%), отслойка стекловидного тела (8,4%), катаракта (7,9%), летающие «мушки» (7,6%) и повышение ВГД (7,2%).
В течение 2 лет пациенты, которым вводили 2 мг афлиберцепта каждые 4 нед., получили в среднем 16 инъекций, в т. ч. 4,2 в течение 2 года, когда инъекции выполнялись в режиме PRN. В группе ранибизумаба пациенты получили 16,5 инъекции (4,7 в течение 2-го года).
В целом исследования показывают, что действие афли-берцепта аналогично действию ранибизумаба и достаточно эффективно в лечении влажной ВМД. Он хорошо снижает накопление жидкости в сетчатке, улучшает ОЗ и удерживает это улучшение на достаточно длинном временном промежутке. Афлиберцепт хорошо переносится пациентами. Осложнения, возникающие в процессе лечения, примерно аналогичны нежелательным явлениям, возникающим при лечении другими анти-VEGF препаратами. Преимуществом препарата является то, что для достижения стабильного эффекта требуется несколько меньшее количество его инъекций.
Конберцепт, подобно афлиберцепту, представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из человеческих внеклеточных доменов VEGFR-1 и VEGFR-2 в сочетании с участком Fc человеческого иммуноглобулина G-1. В дополнение к высокой афинности ко всем изоформам VEGF-A он также связывается с плацентарным фактором роста и VEGF-B. Структурное различие между конбер-цептом и афлиберцептом заключается в том, что конбер-цепт содержит еще и 4-й связывающий домен, который, как считают работавшие с ним ученые, имеет важное значение и повышает ассоциацию VEGF с рецептором.
Конберцепт хорошо переносился в клинических испытаниях, обеспечивая улучшение ОЗ, подобно другим анти-VEGF агентам, в то же время, согласно полученным данным, требовал меньшего количества инъекций по сравнению с другими анти-VEGF препаратами. В декабре 2013 г. конберцепт был одобрен в Китае для использования в лечении влажной ВМД. О безопасности конберцепта можно судить по данным рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования AURORA, которое было проведено для изучения его эффективности. Препарат вводился в дозах 0,5 или 2,0 мг ежемесячно или в режиме
Рис. 4. Среднее изменение остроты зрения на этапе 96 недель по сравнению с исходным этапом (объединенные данные исследований VIEW1 и VIEW2). В течение 2 лет лечения показатели остроты зрения пациентов примерно равны
PRN (после 3 «загрузочных» инъекций). Больных наблюдали в течение 12 мес. Кроме 3 «загрузочных» инъекций в группе лечения PRN до конца года пациентам потребовалось дополнительно только 2 или 3 инъекции. Изменение толщины сетчатки и динамика ОЗ были аналогичны результатам применения других анти-VEGF препаратов. В конце 12-месячного периода группа PRN в исследовании AURORA показала улучшение ОЗ на 13,4 буквы, группа ежемесячных инъекций - на 12,4 буквы.
Наиболее распространенные глазные нежелательные явления, которые отмечались во время лечения, были связаны собственно с инъекцией: транзиторное повышение ВГД, помутнение стекловидного тела, катаракта, конъ-юнктивальные кровоизлияния и кератит. Никаких системных нежелательных явлений отмечено не было [10].
Дизайн исследования PHOENIX был разработан по аналогии с исследованием эффективности ранибизумаба PIER - 3 ежемесячные инъекции с последующим переходом на ежеквартальный режим введения. Через 12 мес. лечения пациенты показали улучшение ОЗ в среднем на 10 букв, что позволило авторам сделать вывод о более высокой эффективности конберцепта в сравнении с ранибизумабом. Параллельно с функциональными отмечены и положительные анатомические изменения сетчатки в виде резорбции жидкости и нормализации макулы, по данным ОСТ и флюоресцентной ангиографии. В настоящее время препарат на европейском и американском рынке не присутствует.
Недавно стали появляться сообщения о применении еще одного анти-VEGF препарата как альтернативы афли-берцепту. Зив-афлиберцепт (залтрап) имеет тот же механизм действия, что и афлиберцепт. Зив-афлиберцепт в настоящее время применяется для лечения колоректального рака. Одним из основных различий между 2 препаратами является их осмолярность - у афлиберцепта она несколько меньше.
При оценке безопасности интравитреальных инъекций зив-афлиберцепта у кроликов никаких различий в гистологических или электроретинографических показателях между группами пациентов, получавшими афлиберцепт или зив-афлиберцепт, обнаружено не было, хотя зив-афлиберцепт может оказывать определенное влияние на культуру клеток пигментного эпителия сетчатки in vitro в дозах, превышающих клинические [11]. Не выявлено никакого токсического воздействия на сетчатку при введении этих 2 препаратов в стекловидное тело лабораторных кроликов (Diasetal et al., 2014). Исследования не выявили какой-либо разницы в макро- и микропоказателях, включая ОКТ, состояние кровотока и гистологические показатели.
Первые сообщения о применении зив-афлиберцепта являются обнадеживающими, поскольку они предполагают, что возможно применение другого, аналогичного аф-либерцепту по эффективности, но гораздо менее дорогого анти-VEGF агента. Возникает ситуация déjà vu - также последние несколько лет сравнивали ранибизумаб и бева-цизумаб. Однако в настоящее время не существует достоверных данных об эффективности и безопасности препарата в условиях клинической практики. В ближайшее время такие исследования будут проведены.
В настоящее время существует группа анти-VEGF препаратов, применяемых для лечения влажной ВМД и целого ряда других патологических состояний. Несмотря на некоторую разницу строения их молекул, а также определенные отличия физико-химических характеристик, все препараты как в исследованиях, так и в клинической практике показали близкие эффективность и безопасность. Все они приводят к улучшению зрения в краткосрочной пер-
спективе, уменьшая активность неоваскулярной мембраны и снижая экссудацию. Хотя при применении одних из них требуется большее количество инъекций, при применении других - меньшее, одни несколько чаще вызывают кардиальные нежелательные явления, другие чаще приводят к географической атрофии, в целом количество глазных и общесоматических осложнений при применении этих препаратов также находится приблизительно на одном уровне. Кроме того, в настоящее время важным фактором выбора лекарств становится их доступность. Известно, что off-label препараты намного дешевле официально рекомендованных, и их использование позволяет лечить большее количество пациентов, при этом, что особенно важно, проводя полный длительный курс лечения.
В ближайшее время, с развитием новых технологий, на рынке ожидается появление новых препаратов, возможно, еще более эффективных и безопасных. Каким же препаратом лечить?
Выбор препарата в настоящее время не столь очевиден, как казалось бы. Компромисс следует искать и обсуждать с пациентами, взвешивая эти и другие «за» и «против».
Литература
1. Gragoudas E., Adamis A, Cunningham E. Jr et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration // N Engl J Med. 2004. Vol. 351. Р. 2805-2816.
2. Ferrara N., Damico L., Shams N. et al. Development of Ranibizumab, An Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Antigen Binding Fragment, As Therapy For Neovascular Age-Related Macular Degeneration // Retina. J. Retinal and Vitreous Diseases. 2006. Vol. 26. N 8. P. 859-870.
3. Bourla D.H., Young T.A. Age-Related Macular Degeneration: A Practical Approach to a Challenging Disease / The American Geriatrics Society. 2006. Vol. 54. P. 1130-1135.
4. Brown D., Michels M., Kaiser P. et al. ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: Two-year results of the ANCHOR study // Ophthalmology. 2009. Vol. 1 (16). Р. 57-65.
5. Singer M., Awh C., Sadda S. et al. HORIZON: An Open-Label Extension Trial of Ranibizumab for Choroidal Neovascularization Secondary to Age-Related Macular Degeneration // Ophthalmology. 2012. Vol. 119. P. 1175-1183.
6. Rofagha S., Bhisitkul R., Boyer D. et al., Seven-year outcomes in ra-nibizumab-treatedpatients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP) // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. P. 2292-2299.
7. Martin D., Maguire М., Fine S. et al. Ranibizumab and Bevacizumab for Treatment of Neovascular Age-related Macular Degeneration Two-Year Results // Ophthalmology. 2012. Vol. 119. P. 1388-1398.
8. Chakravarthy U., Harding S., Rogers C. et al. Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularisation: 2-year fi ndings of the IVAN randomised controlled trial // Lancet. 2013. Vol.382. P. 1258-1267.
9. Heier J., Brown D., Chong V. et al. Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) in Wet Age-related Macular Degeneration// Ophthalmology. 2012. Vol. 119. P. 2537-2548.
10. Li X., Gezhi Xu G, Wang Y. et al. Safety and Efficacy of Conber-cept in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Results from a 12-Month Randomized Phase 2 Study: AURORA Study // Ophthalmology. 2014.
11. Malik D., Tarek M., del Carpio J. et al. 2014 Safety profiles of anti-VEGF drugs: bevacizumab, ranibizumab, aflibercept and ziv-afliber-cept on human retinal pigment epithelium cells in culture // Br J Ophthalmol. 2014. Vol. 98. Suppl 1. Р. 11-16.
