CC BY
25
using the macular pigment reflectometer //J. Biomed Opt. 2006. Vol. 11(6). 064031.
34. Van der Veen R.L.P., Berendschot T.T.J.M., Hendrikse F, Carden D, Makridaki M. et al. A new desktop instrument for measuring macular pigment optical density based on a novel technique for setting flicker thresholds// Ophthalmic Physiol Opt. 2009. Vol. 29. P. 127-137.
35. Von Ruckmann A, Fitzke F.W., Bird A.C. Distribution of fundus autofluorescence with a scanning laser ophthalmoscope // British Journal of Ophthalmology. 1995. Vol. 79 (5). P. 407-412.
В настоящее время существует группа анти-VEGF препаратов, способных блокировать сосудистый эн-дотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF): пегаптаниб, бевацизумаб, раниби-зумаб, афлиберцепт и конберцепт, применяемых для лечения «влажной» формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и целого ряда других патологических состояний. В статье приведен их сравнительный анализ. Все препараты как в исследованиях, так и в клинической практике показали близкую эффективность и безопасность, хотя при применении одних из них требуется большее количество инъекций, при применении других - меньшее, есть различия в частоте и типе побочных эффектов. Важным фактором выбора лекарств становится их доступность. Выбирать препарат следует, обсуждая с пациентами как положительные, так и отрицательные стороны каждого из лекарств. Знания о патогенезе многих глазных патологических состояний (например, ВМД диабетического маку-лярного отека и др.) остаются далеко не полными. Соответственно, возможности их полного излечения практически отсутствуют. Важным прорывом явилось применение в офтальмологии препаратов, блокирующих ангиогенез. Главной мишенью при этом считается фактор роста эндотелия сосудов — VEGF, молекула с ангиогенными свой-
36. Wald G. Human vision and the spectrum//Science. 1945. Vol. 101. P. 653-658.
37. WernerJ.S., Donnelly S.K., Kliegl R. Aging and human macular pigment density: Appended with translations from the work of Max Schutze and Ewald Hering// Vision Res. 1987. Vol. 27. P. 257-268.
Для корреспонденции:
[email protected] А.А. Гветадзе
ствами, которая стимулирует митоз эндотелиальных клеток, а также способна повышать проницаемость через сосудистую стенку. В настоящее время разработаны и применяются в клинике несколько препаратов, способные блокировать VEGF на разных этапах, в том числе его продукцию, воздействие на рецепторы, а также на пострецеп-торный сигнальный путь.
Пегаптаниб (торговое название - Макуген) представляет собой пегилированный, модифицированный олиго-нуклеотид (аптамер), обладающий высоким сродством к внеклеточному изомеру VEGF165 и подавляющий его активность. Аптамеры - синтетические одноцепочечные ри-бо- или дезоксирибоолигонуклеотиды длиной 30-100 нук-леотидов, обладающие способностью распознавать и связывать определенные молекулы лиганда с высокой степенью сродства и специфичностью. Аптамеры получают с помощью селекции in vitro. Они являются функциональными аналогами моноклональных антител, но, в отличие от последних, более стабильны, имеют более широкий спектр действия, малоиммуногенны и менее дорогостоящи.
Пегаптаниб является селективным препаратом, воздействующим именно на изоформу VEGF165, которая считается наиболее ответственной за процесс глазной неовас-куляризации. Благодаря избирательному действию препа-
Блокаторы ангиогенеза в лечении глазных заболеваний
Клиника «Оптимап», Подгорица, Черногория
С.А. Алпатов
Резюме
Важным прорывом в лечении целого ряда глазных заболеваний явилось применение лекарств, блокирующих ангиогенез. В настоящее время разработаны и применяются несколько препаратов, способные блокировать сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) на разных этапах. В обзоре проведен анализ современных анти-VEGF препаратов. Ключевые слова: анти-VEGF, ранибизумаб, афлиберцепт, конбер-цепт, блокаторы ангиогенеза, макулярная дегенерация.
Abstract
Angiogenesis inhibitors in treatment of ophthalmologic diseases. Literary review
Alpatov S.A.
Optimal Clinic, Podgorica, Montenegro
Angiogenesis inhibitors were a breakthrough in the treatment of a number of ophthalmic deiseases. There are several anti-VEGF drugs which now are being prescribed in ophthalmology. In this review author presents the analysis of efficacy and safety of some anti-VEGF drugs. Key words: amH-VEGF, ranibizumab, aflibercept, conbercept, angiogenesis inhibitors, macular degeneration.
рата планировалось минимизировать побочные эффекты анти-VEGF терапии, например, влияние на сосудистую стенку здоровых кровеносных сосудов.
Пегаптаниб натрия стал первым анти-VEGF препаратом, одобренным для лечения заболеваний глаз у человека в декабре 2004 г. Основным клиническим испытанием, на основании результатов которого пегаптаниб был рекомендован для клинического применения, стало исследование VISION. Это было рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с участием 1208 пациентов, которые получали инъекции пегаптаниба натрия (0,3, 1,0 или 3,0 мг) или симуляцию инъекции (плацебо) каждые 6 нед. в течение 48 нед. [5]. В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше, имевших субфовеальную хо-риоидальную неоваскуляризацию (ХНВ) вследствие ВМД и остроту зрения исследуемого глаза от 20/40 до 20/320. Результаты исследования VISION позволили установить, что в группе пациентов с «влажной» формой ВМД, получавших пегаптаниб, у 6% было достоверное улучшение зрения по сравнению с 2% пациентов в группе плацебо. По окончании первого года исследование продлили еще на 48 нед. После этого острота зрения сохранялась на исходном уровне достоверно чаще при продолжении пациентами терапии пегаптанибом в дозе 0,3 мг по сравнению с группой пациентов, где лечение было прекращено. Таким образом, это исследование показало целесообразность продолжения терапии пегаптанибом у пациентов с неоваскулярной ВМД и после годичного курса лечения. Появление новых, более эффективных препаратов привело к тому, что Макуген почти перестал использоваться.
Бевацизумаб (Авастин) - гуманизированное реком-бинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывает все изоформы VEGF и нейтрализует его. Препарат блокирует связывание фактора роста с его рецепторами 1 и 2 типа (VEGFR1 и VEGFR2) на поверхности эндотелиальных клеток. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.
Первоначально препарат был разработан и применяется до сих пор в онкологии в виде внутривенных инъекций. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования опухоли и снижению микрососудистой проницаемости при различных онкологических состояниях, включая рак ободочной кишки, молочной железы и т. д. В 2005 г. американские исследователи Rosenfeld и Puliafito сообщили о первом опыте применения бевацизумаба у пациентов с экссудативной формой ВМД и прогрессирующим ухудшением зрения, несмотря на предшествующую ФДТ или лечение Макугеном [11]. После 2—3-кратного внутривенного введения препарата были отмечены достоверное повышение остроты зрения и уменьшение толщины сетчатки в макуле. Однако при системном введении бевацизумаба существует риск побочных эффектов, описанных при применении этого препарата у онкологических больных: повышение артериального давления, носовые кровотечения, протеинурия и риск тромбоэмболии. Поэтому было предложено вводить бева-цизумаб в стекловидное тело с целью минимизировать его системное действие и максимально приблизить лекарство к ткани-мишени — неоваскулярной мембране. Инъекция бевацизумаба в полость стекловидного тела сводит на нет риск системных побочных эффектов, поскольку вводимая доза 1,25 мг в 400—500 раз меньше той, что используется для внутривенного введения. Тем не менее этого вполне достаточно, чтобы обеспечить высокую концентрацию лекарственного препарата в месте его действия.
Некоторое время эффективность интравитреального введения бевацизумаба ставилась под сомнение. Поскольку молекулярная масса препарата примерно в 3 раза больше, чем масса пегаптаниба и ранибизумаба, считалось, что теоретически он не способен проходить сквозь сетчатку Однако более поздние результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что бевацизумаб, введенный в полость стекловидного тела, также может проникать через все слои сетчатки. Согласно инструкции фирмы-производителя, препарат не предназначен для интравит-реального введения. Тем не менее именно он на сегодняшний день является самым распространенным блокатором ангиогенеза и широко применяется во всем мире для лечения самых различных сосудистых и пролиферативных заболеваний глаза. По данным опроса, проведенного в 2013 г. Американским обществом ретинальных специалистов (ASRS), 61% практикующих в этой области врачей в США и 42% - в других странах применяют бевацизумаб в качестве основного препарата для лечения неоваскуляр-ной формы ВМД (ASRS, 2014). Таким образом, его применение можно считать сложившимся стандартом лечения этого заболевания.
Ранибизумаб (Луцентис) является человеческим мо-ноклональным фрагментом антител к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) и экспрессируется рекомби-нантным штаммом E. coli.
Ранибизумаб, как и все применяемые в настоящее время блокаторы ангиогенеза, вводится в глаз в виде инъекции в стекловидное тело через pars plana. Препарат избирательно связывается с изоформами VEGF-А (VEGF110, VEGF12i, VEGF165) и предотвращает взаимодействие фактора роста с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGRj и VEGR2), что приводит к подавлению нео-васкуляризации и пролиферации сосудов, а также уменьшает опосредованную VEGF проницаемость сосудов [4].
В настоящее время ранибизумаб является, по сути, наиболее изученным анти-VEGF препаратом. Его эффективность и безопасность при ВМД первоначально проверены в 3 базовых двойных слепых рандомизированных контролируемых 2-годичных исследованиях MARINA, ANCHOR и PIER. Всего в эти 3 эксперимента были включены 1323 пациента. Ранибизумаб вводился в виде инъекций в стекловидное тело по 0,3 либо 0,5 мг 1 р./мес. на протяжении всего периода наблюдения. Препарат заметно улучшал зрение у пациентов с субфовеальными нарушениями при неоваскулярной ВМД. Достигнутое пре-
Месяцы
— Луцентис -0,5 мг —Имитация инъекции (P<0,01)T
Рис. 1. Изменение остроты зрения в течение 2 лет применения ранибизумаба в сравнении с группой плацебо (исследование MARINA)
имущество в остроте зрения по сравнению с аналогичным показателем в группе плацебо сохранялось и через 24 мес. лечения [1, 4].
Ранибизумаб стал первым лекарственным препаратом из группы блокаторов ангиогенеза, лечение которым приводит не только к замедлению прогрессирующего снижения центрального зрения, но и к частичному восстановлению остроты зрения. Так, в исследовании MARINA повышение остроты зрения произошло в зависимости от дозы препарата у 25—40% пациентов, его стабилизация - у 95% (рис. 1). На протяжении периода наблюдения в этом исследовании (24 мес.) острота зрения в группе плацебо ухудшилась на 14 букв по таблице EDTRS, в то время как у пациентов, получавших ежемесячные интравитреальные инъекции ранибизумаба, острота зрения, напротив, улучшилась на 6 букв.
При сравнении эффективности применения ранибизу-маба и другого, в то время популярного метода лечения ХНВ - фотодинамической терапии (ФДТ) были убедительно доказаны преимущества лекарственной терапии (рис. 2). Острота зрения у пациентов, получавших ранибизумаб, в зависимости от дозы улучшилась в среднем на 8,1 и 10,7 буквы и оставалась стабильной на протяжении периода лечения. При применении ФДТ с вертепорфином острота зрения за это время ухудшилась на 9,8 буквы [2]. Параллельно с улучшением зрения в группе больных, получавших ранибизумаб, происходило и уменьшение толщины макулы. Оба исследования (MARINA и ANCOR) показали хорошую переносимость и высокую степень безопасности препарата. Не было выявлено достоверной разницы в количестве как глазных, так и общесоматических нежелательных явлений между пациентами, получавшими ранибизумаб, и группами плацебо и ФДТ. Луцентис показал себя намного более эффективным препаратом, чем Ма-куген. На основании положительных результатов клинических исследований в июне 2006 г. ранибизумаб был утвержден в США как препарат для лечения ХНВ, связанной с ВМД. В 2008 г. он был сертифицирован и в Российской Федерации.
Для дальнейшего изучения воздействия ранибизумаба на структуры глаза и организм в целом пациенты, наблюдавшиеся в 24-месячных исследованиях MARINA, ANCHOR и FOKUS, были включены в следующее, продленное еще на 2 года (до 4 лет) исследование HORIZON [12]. Участники были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли пациенты, получавшие ранибизумаб с самого нача-
ла на протяжении 2 лет (600 чел.), во 2-ю группу - пациенты, ранее получавшие ФДТ или фиктивные инъекции (190 чел.), и, наконец, в 3-ю группу - больные, ранее не поучавшие лечения (63 чел.). К удивлению, через 2 года было отмечено постепенное снижение высоких результатов, достигнутых в предыдущие 2 года. Зрение пациентов, несмотря на лечение, стало постепенно ухудшаться, и такая тенденция продолжилась и в дальнейшем, что было зафиксировано в следующем продленном исследовании SEVEN UP.
Для оценки долгосрочных результатов (от 7 до 8 лет) после начала интенсивной терапии ранибизумабом экссу-дативной формы ВМД использовали данные 75 пациентов, которые ранее принимали участие в программах MARINA, ANCHOR и HORIZON. Максимальная продолжительность наблюдения составила 7-8 лет (диапазон 6,3-8,5 года) после начала инъекций в исследованиях MARINAи ANCHOR [10]. Примерно через 7 лет после начала лечения ранибизумабом в начальных исследованиях MARINA и ANCHOR по сравнению с исходным состояние почти половины глаз было стабильным, в то время как у 1/3 пациентов потеря букв при определении остроты зрения составила 15 и более. Оценивая полученные данные, следует помнить, что без лечения ранибизумабом острота зрения ухудшается в среднем на 15 букв за 2 года. Таким образом, терапия ранибизумабом, хотя и не может привести к полному излечению, позволяет сохранять зрительные функции пациентов с «влажной» формой ВМД в течение длительного периода.
Согласно данным Национального института глаза (США), ежегодно более 250 тыс. американцев с возрастной макулодистрофией получают off-label Авастин.
Оценить, насколько эффективен и безопасен беваци-зумаб, в том числе по отношению к его конкуренту рани-бизумабу, были призваны сравнительные исследования Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) в США и Inhibition of VEGF in Age-related Choroidal Neovascularisation (IVAN) в Великобритании.
Дизайн обоих исследований был похож. В них были включены пациенты старше 50 лет с не леченной ранее «влажной» формой ВМД. Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от вводимого препарата (ранибизумаб или бевацизумаб) и режима введения (ежемесячное или по потребности (pro renata (PRN)) с ежемесячным контролем). Следует отметить, что если исследование
Ранибизумаб 0,5 мг
Ранибизумаб 0,3 мг
Чн
Вертепорфин ФДТ
9 12
Месяцы
Рис. 2. Изменение остроты зрения в течение 2 лет применения ранибизумаба в сравнении с группой больных, пролеченных с помощью фотодинамической терапии (исследование ANCHOR)
15 ? -1
яб
1 ° ï Ï а и зе
£ ä
'f
° § i-е ы
* I -
ео
Sg -
ми зс ию
S i -1 Sï ■■
<v cû
O- <4 V
ua -
Ранибизумаб ежемесячно Бевацизумаб ежемесячно Ранибизумаб по потребности Бевацизумаб по потребности
........-
N (146, 135, 287, 270)
(145, 135, 285, 270)
Период наблюдения
В8 104
(134, 129, 264, 251)
Рис. 3. Среднее изменение остроты зрения пациентов в исследовании САТТ в течение 2 лет. Нет зависимости изменения остроты зрения от применяемого препарата (Martin et al., 2012) [9]
CATT в группе PRN начиналось с 3 ежемесячных инъекций, то в исследовании IVAN их не было.
Результаты обоих исследований показали похожие результаты динамики остроты зрения у больных с экссуда-тивной ВМД, независимо от того, получали ли они интра-витреально ранибизумаб или бевацизумаб. В исследовании CATT зафиксировано среднее увеличение остроты зрения по сравнению с исходным - на:
- 8,8 буквы - при применении ранибизумаба ежемесячно;
- 7,8 буквы - бевацизумаба ежемесячно;
- 6,7 буквы - ранибизумаба PRN;
- 5,0 буквы - бевацизумаба PRN.
Средняя острота зрения в конце исследования была сходной во всех 4 группах (рис. 3).
При анализе морфологических данных через 2 года исследования CATT элиминация интра- и субретинальной жидкости по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) происходила по-разному в разных группах больных, и отличия были весьма существенными. Полное отсутствие жидкости наблюдалось у 45,5% пациентов в группе ежемесячных инъекций ранибизумаба (лучший результат) и всего у 13,9% в группе бевацизумаба PRN (худший результат). В то же время при ежемесячном режиме инъекций гораздо чаще развивалось такое серьезное осложнение, как географическая атрофия, и ее уровень был выше в случае применения ранибизумаба [9]. Пациентам, получавшим PRN бевацизумаб, потребовалось в среднем 14,1 инъекции против 12,6 инъекции ранибизумаба в аналогичном режиме (p=0,01).
В исследовании IVAN не было выявлено зависимости изменений морфологии макулы от вида применяемого препарата [3].
По оценке профиля безопасности препарата в течение
1-го года исследования САТТ было показано, что уровень смертности, инфарктов миокарда и инсультов среди пациентов, получавших бевацизумаб, был несколько выше, однако к концу 2-го года разница уменьшилась. Общий уровень смертности пациентов между 1-м и 2-м годом составил
1.5 и 2,8% при приеме Луцентиса, а при приеме Авастина -
2.6 и 2,9% (в 1-й и 2-й годы соответственно). Видно, что во
2-й год существенной разницы уже не было. Явления тромбоза встречались у пациентов, принимавших Луцентис на протяжении и 1-го, и 2-го года, в 2,2% случаев, у принимавших Авастин - в 2,4% в 1-й год и 1,7% - во 2-й. Инсульты отмечались у 0,8% пациентов, получавших Луцентис в 1-й год лечения, и у 1,2% - во 2-й год. При приеме Авастина - у 1,2% как в течение 1-го, так и 2-го года лечения.
После 1-го и 2-го года исследования IVAN не было выявлено статистически значимой зависимости между применяемыми препаратами и серьезными системными побочными эффектами, хотя такие явления были чаще у больных, леченных бевацизумабом. В то же время артериальные тромбозы и остановка сердца случались чаще при лечении ранибизумабом, и эта разница была статистически достоверна.
Таким образом, оба препарата: и бевацизумаб, и рани-бизумаб показали примерно равную эффективность в отношении поддержания остроты зрения больных с «влажной» формой ВМД. Для бевацизумаба требуется немного больше инъекций в режиме pro renata, и несколько выше риск системных осложнений в течение 1-го года лечения. В то же время ранибизумаб чаще приводит к географической атрофии макулы.
Афлиберцепт (Эйлеа) - это гибридный белок, состоящий из частей внеклеточных доменов рецепторов VEGF
человека 1-го и 2-го типов, слитых с Fc-фрагментом человеческого IgG1, производимый с помощью технологии ре-комбинантной ДНК. Афлиберцепт действует как растворимый рецепторный «белок-ловушка», связывающийся не только с VEGF-A, но и с плацентарным фактором роста (PIGF) с более высокой степенью сродства, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, ингибирующий связывание и активацию этих нативных рецепторов VEGF.
Безопасность и эффективность афлиберцепта были оценены в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях VIEW1 и VIEW2 на пациентах с «влажной» формой ВМД [6]. Все пациенты в них были разделены на следующие 4 группы:
1) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 8 нед. после 3 предварительных ежемесячных доз с ежемесячным контролем;
2) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 нед.;
3) афлиберцепт в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.;
4) ранибизумаб в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.
В конце исследований острота зрения сохранилась приблизительно у 95% пациентов, принимавших афлиберцепт 1 раз в 2 мес., и у 94% принимавших ежемесячно ра-нибизумаб. Было показано, что лечение афлиберцептом клинически эквивалентно лечению ранибизумабом (рис. 4).
Оба препарата показали достаточно высокий уровень безопасности в исследованиях. Возникновение серьезных глазных побочных эффектов было сбалансировано по всем 4 группам. Частота серьезных неблагоприятных реакций, связанных с процедурой инъекции, у афлиберцепта составила менее 1 на 1000 интравитре-альных инъекций. Эти реакции включали в себя эн-дофтальмит, травматическую катаракту и кратковременное повышение внутриглазного давления (ВГД). Наиболее частыми неблагоприятными реакциями, отмечавшимися не менее чем у 5% пациентов, получавших препарат, были конъюнктивальное кровоизлияние (26,7%), боль в глазу (10,3%), отслойка стекловидного тела (8,4%), катаракта (7,9%), «мушки» перед глазами (7,6%) и повышение ВГД (7,2%).
В течение 2 лет пациенты, которым вводили 2 мг аф-либерцепта каждые 4 нед., получили в среднем 16 инъекций, в том числе 4,2 в течение 2-го года, когда инъекции выполнялись в режиме PRN. В группе ранибизумаба пациенты получили 16,5 инъекции (4,7 в течение 2-го года).
В целом исследования показывают, что эффект афли-берцепта аналогичен действию ранибизумаба. Препарат достаточно эффективен в лечении «влажной» формы ВМД, он снижает накопление жидкости в сетчатке, улучшает остроту зрения и удерживает эти эффекты в течение достаточно долгого временного промежутка. Афлиберцепт хорошо переносится пациентами. Осложнения, возникаю-
Недели
i 12 46 Я Н Я S JG 40
Эйлеа 2 мг каждые 8 недель*
« iH SJ St. hj &4 be it ID ач Ki 93 чь
ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели*
Рис. 4. Среднее изменение остроты зрения на этапе 96 недель по сравнению с исходным (объединенные данные исследований VIEW1 и VIEW2). В течение 2 лет лечения показатели остроты зрения пациентов были примерно равны
щие в процессе лечения, аналогичны нежелательным явлениям, возникающим при лечении другими анти-VEGF препаратами. Преимуществом препарата является то, что для достижения стабильного эффекта требуется несколько меньшее количество его инъекций.
Конберцепт, подобно афлиберцепту, представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из человеческих внеклеточных доменов VEGFR-1 и VEGFR-2 в сочетании с участком Fc человеческого иммуноглобулина G-1. В дополнение к высокой афинности ко всем изоформам VEGF-A он также связывается с плацентарным фактором роста и VEGF-B. Структурное различие между конбер-цептом и афлиберцептом заключается в том, что конбер-цепт содержит еще и 4-й связывающий домен, который повышает ассоциацию VEGF с рецептором.
Конберцепт хорошо переносился в клинических испытаниях, обеспечивая улучшение остроты зрения подобно другим анти-VEGF агентам. В то же время, согласно полученным данным, необходимо меньшее количество инъекций этого препарата по сравнению другими анти-VEGF препаратами. В декабре 2013 г. конберцепт был одобрен в Китае для использования в лечении «влажной» формы ВМД. О безопасности конберцепта можно судить по данным рандомизированного двойного слепого муль-тицентрового исследования AURORA, которое было проведено для изучения его эффективности. Препарат вводился в дозах 0,5 мг или 2,0 мг ежемесячно или в режиме PRN (после 3 «загрузочных» инъекций). Больных наблюдали в течение 12 мес. Кроме 3 «загрузочных» инъекций в группе лечения PRN до конца года пациентам потребовалось дополнительно только 2 или 3 инъекции. Изменение толщины сетчатки и динамика остроты зрения были аналогичны результатам применения других анти-VEGF препаратов. В конце 12-месячного периода в группе PRN в исследовании AURORA острота зрения улучшилась на 13,4 буквы, в группе ежемесячных инъекций - на 12,4 буквы.
Наиболее распространенные глазные нежелательные явления, отмечавшиеся во время лечения, были связаны с собственно инъекцией: например, транзиторное повышение ВГД, помутнение стекловидного тела, катаракта, конъ-юнктивальные кровоизлияния и кератит. Никаких системных нежелательных явлений отмечено не было [7].
Дизайн исследования PHOENIX был разработан по аналогии с исследованием эффективности ранибизумаба PIER - 3 ежемесячные инъекции с последующим переходом на ежеквартальный режим введения. Через 12 мес. лечения у пациентов отмечалось улучшение остроты зрения в среднем на 10 букв, что позволило авторам сделать вывод о более высокой эффективности конберцепта в сравнении с эффективностью ранибизумаба. Параллельно с функциональными отмечены и положительные анатомические изменения сетчатки в виде резорбции жидкости и нормализации состояния макулы по данным ОКТ и ФАГ В настоящее время препарат не присутствует на европейском и американском рынке.
Недавно стали появляться сообщения о применении еще одного анти-VEGF препарата как альтернативы афлиберцепту. Зив-афлиберцепт (Залтрап) имеет тот же механизм действия, что и афлиберцепт. Зив-афлиберцепт в настоящее время применяется для лечения колоректального рака. Одним из основных различий между этими препаратами является их осмолярность - у афлиберцепта она несколько меньше.
При оценке безопасности интравитреальных инъекций зив-афлиберцепта у кроликов никаких различий гистоло-
гических или электроретинографических показателей между группами пациентов, получавшими афлиберцепт или зив-афлиберцепт, обнаружено не было, хотя зив-афлиберцепт может оказывать определенное влияние на культуру клеток пигментного эпителия сетчатки in vitro в дозах, превышающих клинические [8]. Не выявлено токсического воздействия на сетчатку при введении этих 2-х препаратов в стекловидное тело лабораторных кроликов. Исследования не выявили какой-либо разницы в макро- и микропоказателях, включая ОКТ, состояние кровотока и гистологические показатели.
Первые сообщения о применении зив-афлиберцепта являются обнадеживающими, поскольку предполагается, что возможно применение другого, аналогичного афли-берцепту по эффективности, но гораздо менее дорогого ан-ти-VEGF агента. Однако в настоящее время не существует достоверных данных об эффективности и безопасности препарата в условиях клинической практики.
В целом в настоящее время существует группа анти-VEGF препаратов, применяемых для лечения «влажной» формы ВМД и целого ряда других патологических состояний. Несмотря на некоторую разницу строения их молекул, а также определенные отличия физико-химических характеристик, все препараты как в исследованиях, так и в клинической практике показали сходные эффективность и безопасность. Все они приводят к улучшению зрения в краткосрочной перспективе, уменьшая активность неовас-кулярной мембраны и снижая экссудацию. Кроме того, в настоящее время важным фактором выбора лекарств становится их доступность. Известно, что off-label препараты намного дешевле официально рекомендованных, и их использование позволяет лечить большее количество пациентов, проводя полный курс лечения.
В ближайшее время благодаря развитию новых технологий ожидается появление на рынке новых препаратов, возможно, еще более эффективных и безопасных, чем уже имеющиеся. Выбор препарата в настоящее время не столь очевиден. Компромисс следует искать и обсуждать с пациентами, взвешивая все «за» и «против».
Литература
1. Bourla D.H., Young T.A. Age-Related Macular Degeneration: A Practical Approach to a Challenging Disease // The American Geriatrics Society. 2006. Vol. 54. P. 1130-1135.
2. Brown D, Michels M, Kaiser P. et al. ANCHOR Study Group. Rani-bizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: Two-year results of the ANCHOR study // Ophthalmology. 2009. Vol. 1. N16. Р. 57-65.
3. Chakravarthy U, Harding S, Rogers C. et al. Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularisation: 2-year findings of the IVAN randomised controlled trial // Lancet. 2013. Vol.382. P. 1258-1267.
4. Ferrara N, Damico L, Shams N. et al. Development of Ranibizumab, An Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Antigen Binding Fragment, As Therapy For Neovascular Age-Related Macular Degeneration // Retina. J. Retinal and Vitreous Diseases. 2006. Vol. 26. N 8. P. 859-870.
5. Gragoudas E, Adamis A, Cunningham E.Jr, et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration // N Engl J Med. 2004. Vol. 351. Р. 2805—2816.
6. Heier J., Brown D, Chong V. et al. Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) in Wet Age-related Macular Degeneration// Ophthalmology. 2012. Vol. 119. P. 2537-2548.
7. Li X, Gezhi Xu G, Wang Y. et al. Safety and Efficacy of Conbercept in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Results from a 12-Month Randomized Phase 2 Study: AURORA Study // Ophthalmology. 2014.
8. Malik D, Tarek M., del Carpio J. et al. 2014 Safety profiles of anti-VEGF drugs: bevacizumab, ranibizumab, aflibercept and ziv-afliber-cept on human retinal pigment epithelium cells in culture // Br J Ophthalmol. 2014. Vol. 98. Suppl 1. P. 11-16.
9. Martin D, Maguire M, Fine S. et al. Ranibizumab and Bevacizumab for Treatment of Neovascular Age-related Macular Degeneration Two-Year Results //Ophthalmology. 2012. Vol. 119. P. 1388-1398.
10. Rofagha S, Bhisitkul R, Boyer D. et al. Seven-year outcomes in ra-nibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP) // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. P. 2292-2299.
11. Rosenfeld P., Brown D, Heier J. et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration // N Engl J Med. 2006. Vol. 355. P. 1419-1431.
12. Singer M, Awh C, Sadda S. et al. HORIZON: An Open-Label Extension Trial of Ranibizumab for Choroidal Neovascularization Secondary to Age-Related Macular Degeneration // Ophthalmology. 2012. Vol. 119. P. 1175-1183.
Для корреспонденции:
[email protected] С.А. Алпатов
Резюме
Обсуждаются вопросы патогенеза, классификации, медикаментозного и хирургического лечения возрастной макулярной дегенерации.
Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, ингибиторы ангиогенеза, макулопластика.
Abstract
Age-related macular degeneration. Modern look at the issue. Literature review
Gvetadze A.A., Koroleva I.A.
Municipal Clinical Hospital 15 named after O.M. Filatov
Various questions of pathogenesis, classification, medicamental and surgical treatment of age-related macular degeneration are discussed in the article.
Key words: age-related macular degeneration, angiogenesis inhibitors, macular plastics.
Возрастная макулярная дегенерация. Современный взгляд на проблему (обзор литературы)
А.А. Гветадзе, И.А. Королева
ГБУЗ ГКБ №15 ДЗМ им, О,М, Филатова, Москва
Еще в 1973 г. Gass J.D. представлял возрастную маку-лярную дегенерацию (ВМД) как хроническое дистрофическое заболевание с преимущественным поражением хориокапиллярного слоя, мембраны Бруха (МБ) и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) с последующим вовлечением фоторецепторов [22]. Это определение сохранило свою актуальность и в наши дни. По мнению современных ученых, ВМД - прогрессирующее заболевание, проявляющее себя хроническим дегенеративным процессом в ПЭС, МБ и хориокапиллярном слое маку-лярной области, приводящее к постепенному снижению центрального зрения [1].
На сегодняшний день ВМД - основная причина ухудшения качества жизни, инвалидизации и слепоты у людей старше 50 лет в экономически развитых странах [39]. В структуре первичной инвалидности по ВМД больные в трудоспособном возрасте составляют 21%, а в пенсионном - 32% [6]. В настоящее время ВМД является серьезной медико-социальной проблемой, привлекающей внимание многих исследователей [3]. Известно, что 30-50 млн человек на земном шаре страдают ВМД, из них около 1,5 млн имеют экссудативную форму. Ежегодно во всем мире регистрируется порядка 600 тыс. новых случаев заболевания [35]. К сожалению, точных эпидемиологических сведений
о заболеваемости ВМД в России нет. По последним данным, она составляет более 15 на 1000 населения [1, 10].
По данным ВОЗ, к 2050 г. количество пациентов с ВМД возрастет втрое [11]. Это связано как с увеличением продолжительности жизни и старением населения (прежде всего в развитых странах), так и с улучшением методов диагностики заболевания. Возрастные макулярные изменения различной степени выраженности обнаруживаются более чем у 10% населения в возрасте 65-74 лет и у 25% людей старше 74 лет [12]. Выявлено, что если в одном глазу зрение уже потеряно в результате ВМД, то риск развития слепоты второго глаза в течение 5 лет составляет приблизительно 12% [29].
Существуют многочисленные классификации ВМД. Международная группа по изучению эпидемиологии заболевания (The International ARM Epidemiological Study Group) выделила 2 основные формы: неэкссудативную («сухую») и экссудативную («влажную»). Это разделение весьма удобно для использования в практической офтальмологии. Кроме того, в данной классификации выделяют и ранние стадии болезни, терминологически подчеркивая неявность изменений (возрастная макулопатия) (ВМП) [9].
Чаще стадии «сухой» формы описываются согласно классификационной схеме, разработанной Американской
