CC BY
168
ОФТАЛЬМОХИРУРГИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ
УДК 617.7 Е.В. БОБЬ1КИН
Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
Режимы применения антиангиогенной терапии для лечения заболеваний макулы в офтальмологии. Обзор литературы
Бобыкин Евгений Валерьевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры офтальмологии, тел. (343) 214-80-00, e-mail: oculist.ev@gmail.com
В обзоре представлены современные литературный данные, касающиеся антиангиогенной терапии заболеваний макулярной области. Приведена информация обо всех существующих анти-VEGF агентах с акцентом на зарегистрированные в России ранибизумаб и афлиберцепт. Рассмотрены различные режимы дозирования терапии, включая наиболее распространенные в повседневной практике фиксированный, «По потребности» (Pro Re Nata, PRN) и «Лечи и продлевай» (Treat and Extend, T&E), с анализом преимуществ и недостатков каждого. Режим, позволяющий достичь оптимальных результатов лечения при минимальном количестве инъекций и посещений, должен быть эффективным, проактивным, индивидуализированным и удобным. Максимально близким к данным критериям сегодня является T&E. Важнейшей задачей является приблизить результаты, получаемые в реальной клинической практике, к данным клинических исследований. Для совершенствования направления необходимы дальнейшие клинические исследования (включая реальную практику), а также изучение вопросов качества жизни и приверженности пациентов лечению.
Ключевые слова: анти-VEGF терапия, режим, фиксированный, «по потребности», «лечи и продлевай». DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-5-104-111
(Для цитирования: Бобыкин Е.В. Режимы применения антиангиогенной терапии для лечения заболеваний макулы в офтальмологии. Обзор литературы. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 5, C. 104-111)
E.V. BOBYKIN
Ural State Medical University of the MH of RF, 3 Repina Str., Yekaterinburg, Russian Federation, 620028
Anti-angiogenic therapy for treatment of macular disorders in ophthalmology. Literature review
Bobykin E.V. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Ophthalmology, tel. (343) 214-80-00, e-mail: oculist.ev@gmail.com.
Abstract. The review presents current literature data on the anti-angiogenic therapy of macular disorders. Information on all existing anti-VEGF agents is given with an emphasis on Ranibizumab and Aflibercept registered in Russia. Different treatment regimens are considered, including the most common in everyday practice, "as needed" (Pro Re Nata, PRN) and "treat-and-extend" (T&E) with an analysis of the advantages and disadvantages of each. The regime that allows to achieve optimal treatment results with the minimum number of injections and visits must be effective, proactive, individualized and convenient. The closest to these criteria today is T&E. The most important task is to approximate the results obtained in real clinical practice to the data of clinical studies. To improve the direction, further clinical research (including real practice) is needed, as well as the study of life quality and adherence of patients to treatment.
Key words: anti-VEGF therapy, regimen, fixed mode, "as needed" (PRN), "treat-and-extend" (T&E).
(For citation: Bobykin E.V. Anti-angiogenic therapy for treatment of macular disorders in ophthalmology. Literature review. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 5, P. 104-111)
| офтальмология. ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИ
я
Антиангиогенная терапия заболеваний макулы
Заболевания макулы, сопровождающиеся нарушением концентрации сосудистого эндотели-ального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) в тканях, в том числе неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация (нВМД), диабетический макулярный отеек (ДМО), отек макулы вследствие окклюзии ретинальных вен (ОВС) и миопическая хориоидальная неоваскуляризации (мХНВ) являются основными причинами предотвратимой потери зрения в мире [1-4]. В перспективе ожидается рост заболеваемости, что повышает значимость проблемы. Так, по прогнозам, в результате глобального старения населения к 2020 году количество больных ВМД на планете достигнет 196 миллионов человек, а рост заболеваемости сахарным диабетом приведет к увеличению распространенности ДМО в мире с 21 миллиона случаев в 2014 году до 100 миллионов к 2030 году [5, 6].
Существовавшие ранее методы лечения таких заболеваний, например, лазерная фотокоагуляция и фотодинамическая терапия (ФДТ), обладали недостаточной эффективностью, что выражалось в низких визуальных исходах в сочетании с существенным количеством осложнений [7-10]. Терапия, направленная на подавление VEGF посредством местного применения лекарственных препаратов (антиангиогенная, антивазопролиферативная или анти-VEGF терапия), была внедрена в клиническую практику в 2004 году и произвела революцию в лечении заболеваний макулы за счет быстрого и устойчивого улучшения остроты зрения, достигнутого у большинства пациентов на фоне благоприятного профиля безопасности.
Анти-VEGF агенты
Пегаптаниб (Pegaptanib sodium, Macugen®) — первый анти-VEGF-агент, одобренный для лечения нВМД, представлял собой «аптамер», т.е. нить ну-клеотидов, способных прикрепляться и блокировать специфическую изоформу VEGF-A165 [11, 12]. Препарат был разрешен для применения в США с 2004 года, в Европейском союзе — с 2005 года для лечения нВМД в дозировке 0,3 мг в виде ин-травитреальных инъекций, выполняемых один раз в 6 недель. Однако практика показала существенно меньшую эффективность пегаптаниба в сравнении с последующими анти-VEGF-агентами, действующими на все изоформы VEGF-A, в связи с чем с 2010 года его применение было резко ограничено [13].
Бевацизумаб и ранибизумаб являются более широко применяемыми антиангиогенными средствами, чем пегаптаниб. Бевацизумаб (bevacizumab, Avastin®), являющийся моноклональным IgG1-антителом к VEGF с молекулярной массой 149 кДа, лицензирован для использования в онкологической практике для снижения васкуляризации и угнетения роста новообразований. В офтальмологии применяется для лечения нВМД без зарегистрированных показаний (off-label) с 2005 года. Профиль безопасности бевацизумаба для лечения заболеваний сетчатки считается не полностью изученным [14-16]. В ключевом клиническом исследовании CATT (сравнение исследований лечения возрастной макулярной дегенерации, 2011) оптимальные результаты применения бевацизума-ба были достигнуты при ежемесячных инъекциях 1,25 мг препарата [17]. Для предотвращения комплемент-опосредованной или клеточнозависимой цитотоксичности, обусловленной взаимодействием
антитела с Fc-рецепторами иммунных клеток при повторных инъекциях полноразмерного антитела, в 2000 году была создана новая молекула — рани-бизумаб.
Ранибизумаб (ranibizuab, Lucentis®) сходен с бе-вацизумабом по строению, но имеет меньшие размеры за счет отсутствия Fc-фрагмента (молекулярная масса 48 кДа). Препарат обладает высокой аффинностью к VeGf и способностью проникать до всех слоев сетчатки после введения в стекловидное тело [18]. Результаты ключевых исследований MARINA и ANCHOR способствовали широкому внедрению анти-VEGF терапии в клиническую практику, а ра-нибизумаб стал своего рода эталоном, по которому оценивают новые антиангиогенные средства. Препарат был зарегистрирован для лечения нВмД в США в 2006 году, в России применяется с 2008 года и является в настоящее время наиболее изученным анти-VEGF-агентом. В клинической практике применяются дозировки 0,5мг (единственная зарегистрированная в России) и 0,3мг ранибизумаба.
Афлиберцепт для внутриглазного применения (intravitreal aflibercept, Eylea®) — рекомбинантный гибридный белок, состоящий из VEGF-связывающих доменов VEGFR-1 и VEGFR-2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G. По механизму действия афлиберцепт является «рецептором-ловушкой» VEGF, имитирующим на-тивные рецепторы [19]. Препарат разрешен для применения в офтальмологии в США с 2011 года, в Европейском союзе с 2012 года, в РФ был зарегистрирован в 2016 году. Отличительными чертами афлиберцепта являются: более высокое по сравнению с нативными рецепторами и ранибизумабом сродство (аффинность) к VEGF-A, участвующему в патологическом ангиогенезе; пролонгированная биологическая активность, обусловленная высокой аффинностью к VEGF-A и длительным периодом полувыведения из стекловидного тела, а также способность связывать VEGF-B (поддерживающий выживаемость клеток аномальных новообразованных сосудов) и PIGF (плацентарный фактор роста, обладающий ангиогенной и провоспалительной активностью) [20-23]. Ключевые международные исследования VIEW1 и VIEW2, изучавшие свойства препарата, продемонстрировали следующее: аф-либерцепт не уступает по клинической эффективности ранибизумабу; применение афлиберцепта в режиме 2Q8 (2мг каждые 8 недель) позволяет достичь результатов, сопоставимых с полученными при ежемесячном назначении ранибизумаба; препараты обладают благоприятным и сопоставимым профилем безопасности [24]. На сегодняшний день получены результаты клинических исследований, подтверждающие эффективность и безопасность применения афлиберцепта при ДMО (VISTA, VIVID), при мХНВ (MYRROR), а также при макулярном отеке вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (GALILEO, COPERNICUS) или ее ветвей (VIBRANT), способствовавшие активному внедрению препарата в клиническую практику [25-31].
Конберцепт (conbercept, KH902, Lumitin) — наименее изученный антиангиогенный препарат, разработанный и зарегистрированный в Китае в 2013 году. Представляет собой белковую молекулу, состоящую из экстрацеллюлярного домена 2 VEGFR-1 и экстрацеллюлярных доменов 3 и 4 VEGFR-2 в комбинации с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G1. Принципиальное отличие от афлиберцепта состоит в том, что конберцепт
PHTHALMOLOGY. OTORHINOLARYNGOLOG'
m
имеет дополнительный домен, повышающий его способность связываться c VEGF и увеличивающий период полувыведения; препарат также отличается высокой аффинностью к pigf. Эффективность и безопасность конберцепта в лечении нВМД были установлены в исследованиях AURORA и PHOENIX, а при макулярном отеке, вызванном ОВС — в исследовании FALCON [32-33].
По данным опроса, проведенного в 2018 году Американским обществом специалистов по сетчатке (The American Society of Retina Specialists, ASRS), на вопрос про анти-VEGF агент первой линии для лечения нВМД были получены следующие ответы:
• подавляющее большинство специалистов по сетчатке в регионе Африка / Ближний Восток (n = 198) и в Соединенных Штатах Америки (n = 740) выбрали бевацизумаб (79,3 % и 70,2 % соответственно);
• первым выбором в остальных регионах мира (Азия / Тихий океан (n = 223), Центральная / Южная Америка (n = 188) и Европы (n = 298) является афлиберцепт (результаты — 41,7 %; 47,3 %; 37,2 %);
• в тех регионах, где бевацизумаб был первым выбором, афлиберцепт занял второе место;
• в тех регионах, где афлиберцепт был первым выбором, бевацизумаб стал вторым, за исключением Центральной / Южной Америки, где ранибизу-маб был предпочтительнее бевацизумаба [34].
Режимы анти-VEGF терапии
Результаты применения антиангиогенной терапии зависят не только от свойств лекарственных препаратов, но и от режима их использования. Целью является достижение максимальной эффективности лечения при минимальном количестве инъекций и посещений врача. Важность выбора оптимальной терапевтической стратегии обусловлена тем, что «недостаточное» лечение ведет к неудовлетворительным исходам, а «избыточное» сопровождается излишними нагрузками на пациентов и дополнительными затратами для системы здравоохранения [35, 36]. Ниже приводятся данные как о широко распространенных — фиксированном, «по потребности» (PRN, от лат. «pro re nata» — сообразно возникающим обстоятельствам) и «лечи и продлевай» (T&E, от англ. «treat and extend»), — так и о некоторых редко используемых режимах анти-VEGF терапии.
Фиксированный режим
Проактивный (упреждающий) режим, предполагающий регулярное выполнение интравитреальных инъекций (ежемесячно, каждые 2 месяца или ежеквартально), вне зависимости от функциональных и анатомических результатов лечения. Мониторинг между процедурами не требуется.
Ключевые проспективные слепые рандомизированные исследования ANCHOR (исследование эффективности и безопасности применения раниби-зумаба для лечения пациентов с преимущественно классической хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) вследствие нВМД) и MARINA (исследование лечения минимально классической/скрытой ХНВ при ВМД с помощью ранибизумаба) показали значительное превосходство ранибизумаба, применявшегося на протяжении всего периода наблюдения в фиксированном ежемесячном режиме, перед плацебо и ФДТ [37, 38]. Несмотря на отличные результаты, достигнутые при использовании данной схемы, на сегодняшний день очевидно, что такой график связан со значительным бременем лечения
как для пациентов, так и для системы здравоохранения, а возможности его применения в условиях реальной клинической практики существенно ограничены [39].
В дальнейшем были предприняты поиски оптимального режима дозирования, который позволил бы уменьшить кратность процедур (а в некоторых случаях и мониторинговых визитов) и достичь значительного улучшения остроты зрения. Исследование эффективности и безопасности фиксированного двухмесячного режима применения ранибизумаба (RABIMO) продемонстрировало отсутствие существенных различий по функциональным или анатомическим исходам между ним и PRN. Однако количество инъекций в группе RABIMO было в два раза выше, в связи с чем применение данного режима расценено как целесообразное только в случаях, когда невозможен ежемесячный мониторинг [40].
Наименее эффективным признан фиксированный ежеквартальный режим дозирования, не позволяющий сохранять первоначальное повышение остроты зрения. В исследованиях PIER и EXCITE, оценивавших возможность применения ранибизумаба один раз в три месяца, было отмечено постепенное снижение остроты зрения после начального улучшения, достигнутого при проведении ежемесячных загрузочных инъекций [41, 42].
Таким образом, к достоинствам фиксированного режима относят высокие функциональные результаты и надежное предупреждение рецидивов (при ежемесячном дозировании), регулярный график лечения. Недостатком является риск избыточного или, напротив, недостаточного лечения [8, 37, 38, 43]. По этой причине фиксированный ежемесячный режим, который изначально был определен как основной вариант анти-VEGF терапии, в настоящее время применяется реже, чем «гибкие» режимы.
Режим «По потребности» (PRN)
Реактивный режим, предполагающий регулярные мониторинговые визиты и проведение лечения по факту выявления активности заболевания. Состоит из двух фаз: начальной («загрузочной», или инициальной), включающей три последовательные ежемесячные инъекции, и фазы мониторинга, предполагающей контрольные визиты пациента в клинику с периодичностью один раз в месяц для выявления рецидивов заболевания, являющихся показанием для проведения однократных дополнительных инъекций. Данный «классический» вариант режима в настоящее время следует определить как «3+ PRN» (где числительное указывает на количество фиксированных «загрузочных» инъекций). Это позволит отличить его от «1+ PRN», при котором последовательные инъекции не выполняются (данный режим сейчас является наиболее распространенным для лечения мХНВ, но может применяться и при нВМД) [44-47].
Таким образом, достоинствами режима PRN являются возможность уменьшить число инъекций и осуществление индивидуального подхода к лечению. К недостаткам относят необходимость ежемесячного мониторинга, а также реактивный характер лечения (возобновление терапии по факту рецидива активности заболевания может приводить к необратимой потере остроты зрения) [35, 48, 49].
Режим «Лечи и продлевай» (T&E)
Проактивный режим, нацеленный на подбор интервалов между инъекциями индивидуально для каждого пациента с учетом изменения остроты зрения и анатомических характеристик и предполага-
I офтальмология. оториноларингологи
я
ющий выполнение инъекций на каждом плановом визите.
В начальной фазе режима T&E выполняются ежемесячные инъекции до подавления активности заболевания (оцениваемой по динамике остроты зрения, биомикроскопической картины макулы и результатам оптической когерентной томографии). После стабилизации зрительных функций интервалы наблюдения последовательно увеличиваются на 2 недели, если нет признаков рецидива экссу-дативной активности. При этом инъекции выполняются на каждом визите, независимо от прогресси-рования заболевания, а признаки неоваскулярной активности используются для изменения периода наблюдения (при их обнаружении, интервалы между осмотрами сокращаются до 4 недель, пока симптомы заболевания не будут купированы) [50-53]. К достоинствам T&E следует отнести проактивный характер лечения с индивидуальным режимом дозирования, направленный на предупреждение рецидивов активности заболевания; отсутствие мониторинга между инъекциями. Недостатками являются переменный график и возможная избыточность лечения [35, 48, 54, 55].
На сегодняшний день актуальность сохраняют все три основных режима дозирования анти-VEGF препаратов. Некоторым пациентам требуются ежемесячные инъекции в связи с высокой активностью заболевания, субоптимальным ответом на лечение или тахифилаксией [56]. Гибкие протоколы, наряду с несомненными достоинствами, также не лишены недостатков, включая наиболее прогрессивный режим T&E (табл. 1) [54].
Несмотря на это, по результатам опросов ASRS, доля ретинальных специалистов, отдающих предпочтение в лечении ВМД режиму T&E, неуклонно увеличивалась за период с 2010 по 2016 год, превысив в 2015 году отметку в 60 % (рис.) [57]. Эта стратегия также активно использовалась при лечении пациентов с ОВС и ДМО [58, 59].
Другие режимы лечения
В режиме «Ожидай и продлевай» («Wait and Extend», W&E) после начальной загрузочной инъекции применяется гибкий режим поддерживающего лечения (терапия возобновляется только при
активности болезни, как и при использовании протокола PRN). Известно, что режим PRN позволяет уменьшить количество инъекций, но не влияет на бремя интенсивного мониторинга (требуются ежемесячные визиты). Отличие режима W&E заключается в постепенном увеличении интервалов между осмотрами до 8 недель в случае отсутствия рецидива заболевания. При выявлении активности не-оваскуляризации возобновляются ежемесячные инъекции и осмотры до стабилизации состояния. Хотя результаты такой тактики являются многообещающими в отношении сокращения количества как инъекций, так и визитов, существует риск потери зрительных функций из-за несвоевременного выявления рецидива активности заболевания при удлинении интервала между осмотрами до 3-4 месяцев [60].
«PRN с трехмесячным ограничением», FUSION и «Наблюдай и планируй» — другие возможные протоколы лечения, которые не были тщательно изучены и не получили широкого распространения [35].
Схема FUSION (от англ. fusion — слияние), также являющаяся комбинацией PRN и фиксированного режима, состоит из трех фаз: 1) нагрузочной, включающей две или три инъекции в зависимости от наличия или отсутствия активности ХНВ при первом контроле, 2) одной дополнительной инъекции через 1 месяц после исчезновения экссудации и 3) последующего лечения, заключающегося в отдельных инъекциях с интервалом в 2 месяца, а затем в 3 месяца (при отсутствии активности болезни). При рецидиве активности заболевания выполняются внеочередные инъекции до ее подавления, затем одна дополнительная доза и инъекции с интервалом в два месяца [61].
Режим «PRN с трехмесячным ограничением» («Quarterly capped PRN») предполагает ежемесячные осмотры для оценки активности заболевания. В случае выявления рецидива выполняются 3 последовательные ежемесячные инъекции, а при отсутствии активности хориоидальной неоваскуляри-зации применяются однократные ежеквартальные инъекции [62].
«Наблюдай и планируй» («Observe and Plan»). После трех нагрузочных доз интервал между реци-
Таблица 1
Преимущества и недостатки режима «Лечи и продлевай» в сравнении с режимом «По потребности» (по Freund K.B. et al, 2015) Table 1
Advantages and disadvantages of "Treat and Extend" regime compared to «Pro Re Nata» regime (by Freund K.B. et al, 2015)
Преимущества
Недостатки
Редкие рецидивы
Лучшие отдаленные функциональные результаты
Более вероятно сохранение «сухой» сетчатки
Меньшее количество визитов Проактивное (упреждающее) действие Гарантирует некоторое количество инъекций
Сниженный риск кровоизлияний Строгое соответствие, логистика, затраты Лучший контроль/стабилизация болезни Индивидуализированный для пациента Более предсказуемые трудозатраты персонала
Избыточность лечения / инъекции на «сухой» сетчатке, не дающие прироста остроты зрения Не выявляет пациента, который может оставаться стабильным без лечения (особенно для ДМО и ОВС)
Потенциально больший риск географической атрофии
Повышенная вероятность развития нежелательных реакций Ограниченная доказательность Отсутствие критериев прекращения лечения при ДМО и ОВС
PHTHALMOLOGY. OTORHINOLARYNGOLOG^
дивами заболевания определяется на ежемесячных визитах (при отсутствии рецидива перерыв между осмотрами может быть продлен до 1,5 месяцев через 3 месяца и до 2 месяцев через 6 месяцев с момента последней инъекции). Повторное лечение применяют в виде серии из трех инъекций с индивидуально фиксированными интервалами (на 2 недели короче срока рецидива активности заболевания) в сочетании с периодической корректировкой интервалов. Допустимый интервал между инъекциями при планировании лечения составляет от 1 до 3 месяцев и применяется для 2-3 инъекций, после чего может быть изменен. Доступные варианты планов лечения: 3 инъекции через 1 месяц, 1,5 месяца или 2 месяца; 2 инъекции через 2,5 месяца или 3 месяца. При отсутствии рецидива заболевания в течение 3 месяцев пациент может быть переведен на наблюдение [63, 64].
Следует также упомянуть о возможностях комбинирования различных схем антивазопролифера-тивной терапии. Примером может служить режим дозирования афлиберцепта для лечения нВМД, разработанный на основе результатов исследований VIEW1 и VIEW2 и включенный в инструкцию по применению препарата [65]: три последовательные ежемесячные инъекции, затем фиксированные инъекции каждые два месяца (без дополнительных осмотров), а начиная со второго года лечения переход на режим Т&Е. На количество выполняемых инъекций при использовании гибких режимов ани-ангиогенной терапии может влиять ее сочетание с другими видами лечения, например, с лазерной коагуляцией при ОВС [66].
Зарегистрированные препараты, показания к их применению и рекомендованные режимы анти-VEGF терапии в России
По состоянию на 01.08.2018 в Российской Федерации зарегистрированы для применения в оф-
тальмологии ранибизумаб и афлиберцепт. Рекомендации по их использованию, представленные в инструкциях по медицинскому применению препаратов [65, 67], отражены в табл. 2.
Следует отметить, что практика использования лекарственных средств в разных странах может значительно различаться. Например, в США, по состоянию на 23.03.2018, существуют следующие показания и рекомендации по применению ранибизумаба [68]:
• нВМД — 0,5 мг (0,05 мл) ежемесячно. Альтернативные режимы лечения (с меньшей эффективностью): три последовательных ежемесячных инъекции с последующим менее частым дозированием с регулярным мониторингом (PRN); ежеквартальные инъекции после четырех ежемесячных инъекций при условии регулярного наблюдения;
• макулярный отек после ОВС — 0,5 мг (0,05 мл) ежемесячно;
• ДМО и диабетическая ретинопатия — 0,3 мг (0,05 мл) ежемесячно;
• мХнВ — 0,5 мг (0,05 мл) ежемесячно на срок до 3 месяцев.
Заключение: принципы «идеального режима» и направления дальнейшего совершенствования атиангиогенной терапии
В 2017 году специалистами Академии зрения (The Vision Academy Steering Committee) были сформулированы критерии «идеального режима» анти-VEGF терапии хронических заболеваний сетчатки, который должен быть эффективным, проак-тивным, индивидуализированным и удобным [55]. Предложены четыре фундаментальных принципа, к достижению которых необходимо стремиться:
1. Максимальное увеличение остроты зрения с сохранением достигнутого результата — основная выгода для каждого пациента,
2. Заранее решить, когда продолжить лечение лучше, чем решать лечить ли сейчас,
Рисунок.
Режимы лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации, используемые офтальмологами по данным опросов Американского общества специалистов по сетчатке (ASRS) [57] Figure.
Regimes of treatment of neovascular age-related macular degeneration used by ophthalmologists according to the polls by American Society of Retina Specialists (ASRS) [57]
80% -
60%
2010 2012 2015 2016
0 Ежемесячные анти-\/ЕСР инъекции ЙАнти-\/ЕСРЗ+
ВАнтиЛ/Е6РТ&Е ВАнти-УЕСЕ + ФДТ сначала, затем РИ[\1
□ Анти-УЕОР + стероиды сначала, затем PRN ИДругое
| ОФТАЛЬМОЛОГИЯ. ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИ
я
Таблица 2
Анти-VEGF препараты, зарегистрированные в Российской Федерации Table 2
Anti VEGF medications registered in the Russian Federation
Регистрационный номер ЛСР-004567/08 ЛП-003544
Торговое наименование Луцентис® / Lucentis® Эйлеа® / Еу1еа®
Международное непатентованное название (МНН) Ранибизумаб / Ranibizumab Афлиберцепт / Aflibercept
Показание к применению: рекомендованный режим терапии Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации: ежемесячно (может потребоваться 3 или более инъекции) до достижения максимальной остроты зрения или до исчезновения признаков активности заболевания, затем по решению врача. Неоваскулярная («влажная») форма возрастной макулярной дегенерации: три последовательные ежемесячные инъекции, затем выполняют по одной инъекции каждые два месяца; через 12 месяцев переход на режим «лечить и увеличивать интервал» (T&E).
Снижение остроты зрения, вызванное хориоидальной неоваскуляриза-цией: индивидуально, основываясь на активности заболевания (может потребоваться только одна инъекция в течение первого года лечения, в других случаях — более частые инъекции, вплоть до ежемесячных). Макулярный отек вследствие окклюзии вен сетчатки: ежемесячные инъекции до достижения максимально возможной остроты зрения в отсутствие признаков активности заболевания; не менее трех последовательных инъекций.
Снижение остроты зрения, связанное с диабетическим макулярным отеком: ежемесячно (может потребоваться 3 или более инъекции) до достижения максимальной остроты зрения или до исчезновения признаков активности заболевания, затем по решению врача. Диабетический макулярный отек ежемесячные инъекции в течение первых пяти месяцев, затем каждые два месяца; через 12 месяцев переход на режим «лечить и увеличивать интервал».
Снижение остроты зрения, вызванное макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены сетчатки или ее ветвей): ежемесячно (может потребоваться 3 или более инъекции) до достижения максимальной остроты зрения или до исчезновения признаков активности заболевания, затем по решению врача. Миопическая хориоидальная не-оваскуляризация: однократная инъекция, при сохранении активности заболевания введение дополнительных доз с интервалом не менее одного месяца.
Противопоказания Повышенная чувствительность к ранибизумабу или любому другому компоненту препарата. Подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации. Активный интраокулярный воспалительный процесс. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата у данной категории пациентов не изучены). Беременность и период грудного вскармливания. Повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому другому компоненту, входящему в состав препарата. Активная или подозреваемая интра-или периокулярная инфекция. Активное тяжелое внутриглазное воспаление. Беременность и период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Возраст до 18 лет.
Рекомендованная доза 0,5мг (0,05мл) 2 мг (0,05мл)
Путь введения Интравитреально Интравитреально
3. Вычисляйте интервалы лечения в соответствии с потребностями пациентов,
4. Лечите (делайте инъекции) на каждом контрольном визите.
Реализация всех четырех принципов на практике, как ожидается, создаст преимущества как для пациента, так и для врача, будет способствовать лучшей организации клиник и оптимальному использованию ресурсов. Кроме того, использование персонализированного подхода и снижение бремени лечения может способствовать лучшему соблюдению пациентами рекомендаций.
В настоящее время наиболее близким к идеалу является режим T&E, однако его преимущества при ДМО нуждаются в более убедительных доказательствах, для получения которых необходимы дальнейшие исследования. Требуют уточнения вопросы, связанные с критериями оценки ответа на лечение, а также то, когда и как следует завершать терапию [55].
Недостаточно данных о качестве жизни пациентов, получающих лечение в режимах PRN и T&E. Это затрудняет оценку препятствий, которые могут возникнуть при интеграции T&E в существующую клиническую практику. При этом известно, что результаты применения фиксированных режимов и PRN в условиях реальной жизни значительно уступали данным, полученным в ходе рандомизированных клинических исследований, а значительный процент пациентов прекращает регулярное наблюдение. [39, 69]. Важно отметить, что при оценке «идеального» режима не учитывались затраты на лечение, а этот фактор может играть существенную роль в рутинной практике.
Таким образом, существующие антиангиогенные средства и режимы лечения позволили добиться отличных результатов в многочисленных клинических исследованиях, однако эти достижения не в полной мере удается повторить в реальной клинической практике. Повышение эффективности лечения и минимизация предотвратимой потери зрения для каждого пациента — приоритетная цель дальнейшего совершенствования анти-VEGF терапии заболеваний макулы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ishikawa M., Jin D., Sawada Y. et al. Future therapies of wet age-related macular degeneration // Journal of ophthalmology. — 2015. — Т. 2015: 138070. doi: 10.1155/2015/138070. Epub 2015 Feb 24.
2. Нероев В. В. Российское наблюдательное эпидемиологическое неинтервенционное исследование пациентов с влажной формой возрастной макулярной дегенерации // Российский офтальмологический журнал. — 2011. — Т. 4. — №. 2. — С. 4-9.
3. Wolf S. Diabetic macular oedema and the importance of vascular endothelial growth factor therapies in its treatment // Eur Ophthalmic Rev. — 2014. — Т. 8. — С. 53-60.
4. Rogers S., Mcintosh R. L., Cheung N. et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia // Ophthalmology. — 2010. — Т. 117. — №. 2. — С. 313-319.
5. Wong W. L., Su X., Li X. et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis // The Lancet Global Health. — 2014. — Т. 2. — №. 2. — С. e106-e116.
6. Klein R., Knudtson M. D., Lee K. E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XXIII: the twenty-five-year incidence of macular edema in persons with type 1 diabetes // Ophthalmology. — 2009. — Т. 116. — №. 3. — С. 497-503.
7. Brown D.M., Kaiser P.K., Michels M. et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration // New England Journal of Medicine. — 2006. — Т. 355. — №. 14. — С. 1432-1444.
8. Бойко Э.В. и др. Антиангиогенная терапия в офтальмологии // СПб. ВМедА им. CM Кирова. — 2013. — 292 с.
9. Ford J.A., Lois N., Royle P. et al. Current treatments in diabetic
macular oedema: systematic review and meta-analysis // BMJ open.
- 2013. - Т. 3. - №. 3. - С. e002269.
10. Lövestam-Adrian M., Agardh E. Photocoagulation of diabetic macular oedema; complications and visual outcome // Acta Ophthalmologica Scandinavica: Clinical Science. — 2000. — Т. 78. — №. 6. - С. 667-671.
11. Freund K.B., Mrejen S., Gallego-Pinazo R. An update on the pharmacotherapy of neovascular age-related macular degeneration // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2013. - Т. 14. - №. 8. -С. 1017-1028.
12. Usui T., Ishida S., Yamashiro K. et al. VEGF164 (165) as the pathological isoform: differential leukocyte and endothelial responses through VEGFR1 and VEGFR2 // Investigative ophthalmology & visual science. - 2004. - Т. 45. - №. 2. - С. 368-374.
13. Ahmadi M.A., Lim J.I. Pharmacotherapy of age-related macular degeneration // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2008. -Т. 9. - С. 3045-3052.
14. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and age-related macular degeneration: from basic science to therapy // Nature medicine. - 2010. - Т. 16. - №. 10. - С. 1107-1111.
15. Rosenfeld P.J., Fung A.E., Puliafito C.A. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (Avastin®) for macular edema from central retinal vein occlusion // Ophthalmic Surgery, Lasers and Imaging Retina. - 2005. - Т. 36. -№. 4. - С. 336-339.
16. Moja L., Lucenteforte E., Kwag K. H. et al. Systemic safety of bevacizumab versus ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration // The Cochrane database of systematic reviews. -2014. - Т. 9. - С. CD011230.
17. Martin D. ., Maguire M. ., Fine S.L. et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results // Ophthalmology. - 2012. - Т. 119.
- №. 7. - С. 1388-1398.
18. Kodjikian L., Decullier E., Souied E.H. et al. Bevacizumab and ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: an updated meta-analysis of randomised clinical trials //Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2014. - Т. 252. -№. 10. - С. 1529-1537.
19. VEGF Trap-Eye (aflibercept ophthalmic solution) briefing document. Ophthalmologic Drugs Advisory Committee. June 17, 2011. Tarrytown, NY: Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; 2011. [Электронный ресурс]. URL: http://investor.regeneron.com/releasedetail. cfm?releaseid = 585837 (дата обращения 13.08.2018).
20. Papadopoulos N., Martin J., Ruan Q. et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab //Angiogenesis.
- 2012. - Т. 15. - №. 2. - С. 171-185.
21. Stewart M. W. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and pre-clinical characteristics of ophthalmic drugs that bind VEGF // Expert review of clinical pharmacology. - 2014. - Т. 7. - №. 2. -С. 167-180.
22. Rakic J. M., Lambert V., Devy L. et al. Placental growth factor, a member of the VEGF family, contributes to the development of choroidal neovascularization // Investigative ophthalmology & visual science. - 2003. - Т. 44 - С. 3186-93.
23. Hoeben A., Landuyt B., Highley M. S. et al. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis // Pharmacological reviews. - 2004.
- Т. 56. - №. 4. - С. 549-580.
24. Schmidt-Erfurth U., Kaiser P.K., Korobelnik J.-F. et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies // Ophthalmology. - 2014. - Т. 121. - №1. - C. 193-201.
25. DRCRnet, Wells J. A., Glassman A. R. et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema: two-year results from a comparative effectiveness randomized clinical trial // Ophthalmology. - 2016. - Т. 123. - №. 6. - С. 1351-1359.
26. Heier J.S., Korobelnik J.F., Brown D.M. et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema: 148-week results from the VISTA and VIVID studies // Ophthalmology. - 2016. - Т. 123. -№. 11. - С. 2376-2385.
27. Heier J.S., Clark W.L., Boyer D.S. et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema due to central retinal vein occlusion: two-year results from the COPERNICUS study // Ophthalmology. -2014. - Т. 121. - №. 7. - С. 1414-1420.
28. Ogura Y., Roider J., Korobelnik J. F. et al. Intravitreal aflibercept for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 18-month results of the phase 3 GALILEO study // American journal of ophthalmology. - 2014. - Т. 158. - №. 5. - С. 1032-1038.
29. Clark W. L., Boyer D. S., Heier J. S. et al. Intravitreal aflibercept for macular edema following branch retinal vein occlusion: 52-week results of the VIBRANT study // Ophthalmology. - 2016. - Т. 123. -№. 2. - С. 330-336.
30. Ikuno Y., Ohno-Matsui K., Wong T. Y. et al. Intravitreal aflibercept injection in patients with myopic choroidal neovascularization: the MYRROR study // Ophthalmology. - 2015. - Т. 122. - №. 6. -С. 1220-1227.
31. Охоцимская Т.Д., Зайцева О.В. Афлиберцепт в лечении за-
| ОФТАЛЬМОЛОГИЯ. ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИ
я
болеваний сетчатки. Обзор клинических исследований // Российский офтальмологический журнал. — 2017. — Т. 10. — №. 2. — С. 103-111.
32. Lu X., Sun X. Profile of conbercept in the treatment of neovascular age-related macular degeneration // Drug design, development and therapy. — 2015. — Т. 9. — С. 2311-2320.
33. Sun Z., Zhou H., Lin B. et al. Efficacy and safety of intravitreal conbercept injections in macular edema secondary to retinal vein occlusion // Retina (Philadelphia, Pa.). — 2017. — Т. 37. — №. 9. — С. 1723-1730.
34. Singh R.P. 2018 Global Trends in Retina Survey [Электронный ресурс] Систем. требования: Adobe Acrobat Reader. URL: https:// www.asrs.org/content/documents/2018-global-trends-in-retina-survey-highlights-website.pdf (дата обращения 13.08.2018).
35. García-Layana A., Figueroa M.S., Araiz J. et al. Treatment of exudative age-related macular degeneration: focus on aflibercept // Drugs & aging. — 2015. — Т. 32. — №. 10. — С. 797-807.
36. Kovach J. L., Schwartz S. G., Flynn H. W. et al. Anti-VEGF treatment strategies for wet AMD // Journal of ophthalmology. — 2012. — Т. 2012.:786870.
37. Brown D.M., Michels M., Kaiser P.K. et al. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study // Ophthalmology. — 2009. — Т. 116. — №. 1. — С. 57-65.
38. Rosenfeld P.J., Brown D. M., Heier J. S.et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration // New England Journal of Medicine. — 2006. — Т. 355. — №. 14. — С. 1419-1431.
39. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S. et al. Multi-country real-life experience of anti-vascular endothelial growth factor therapy for wet age-related macular degeneration //British Journal of Ophthalmology.
— 2015. — Т. 99. — №. 2. — С. 220-226.
40. Feltgen N., Bertelmann T., Bretag M. et al. Efficacy and safety of a fixed bimonthly ranibizumab treatment regimen in eyes with neovascular age-related macular degeneration: results from the RABIMO trial // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. — 2017. — Т. 255. — №. 5. — С. 923-934.
41. Schmidt-Erfurth U., Eldem B., Guymer R. et al. Efficacy and safety of monthly versus quarterly ranibizumab treatment in neovascular age-related macular degeneration: the EXCITE study // Ophthalmology. — 2011. — Т. 118. — №. 5. — С. 831-839.
42. Regillo C.D., Brown D.M., Abraham P. et al. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1 // American journal of ophthalmology. — 2008. — Т. 145. — №. 2. — С. 239-248.
43. Roach L. Treat-and-Extend Strategy: Is There a Consensus? // EyeNet Magazine. January 2016. [Электронный ресурс]. URL: https://www.aao.org/eyenet/article/treat-extend-strategy-is-there-consensus (дата обращения: 13.08.2018).
44. Ikemori S., Kato A., Yasukawa T. et al. Effect of a single-dose regimen of intravitreal ranibizumab in the treatment of neovascular age-related macular degeneration // J Clin Exp Ophthalmol. — 2012.
— Т. 3. — №. 221. — С. 2.
45. Carneiro A.M., Mendonga L.S., Falcao M.S. et al. Comparative study of 1+ PRN ranibizumab versus bevacizumab in the clinical setting // Clinical Ophthalmology (Auckland, NZ). — 2012. — Т. 6. — С. 1149.
46. Коротких С.А., Бобыкин Е.В. Миопическая макулопатия: метод. рекомендации. — Екатеринбург: Изд-во УГМУ. — 2017. — 64 с.
47. Улитина А.Ю. Оценка клинической эффективности раниби-зумаба при различных формах влажной возрастной макулярной дегенерации: автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.01.07 : защищена 13.10.2014. — СПб., 2014. — 22 с.
48. Patel A.V., Barb S.M., Young L.H. Finding the optimal treatment plan for exudative AMD: a review of current anti-VEGF dosing regimens //International ophthalmology clinics. — 2015. — Т. 55. — №. 4. — С. 103-112.
49. Коротких С. А., Бобыкин Е. В., Назарова Н. С. и др. Анти-ангиогенная терапия неоваскулярных заболеваний макулярной области (отдаленные результаты) //Вестник офтальмологии. — 2016. — Т. 132. — №. 1. — С. 76-84.
50. Engelbert M., Zweifel S. A., Freund K. B. Long-term follow-up for type 1 (subretinal pigment epithelium) neovascularization using a modified "treat and extend" dosing regimen of intravitreal antivascular endothelial growth factor therapy // Retina. — 2010. — Т. 30. — №. 9. — С. 1368-1375.
51. Gupta O.P., Shienbaum G., Patel A.H. et al. A treat and extend regimen using ranibizumab for neovascular age-related macular
degeneration: clinical and economic impact // Ophthalmology. — 2010. — Т. 117. — №. 11. — С. 2134-2140.
52. Oubraham H., Cohen S.Y., Samimi S. et al. Inject and extend dosing versus dosing as needed: a comparative retrospective study of ranibizumab in exudative age-related macular degeneration // Retina. — 2011. — Т. 31. — №. 1. — С. 26-30.
53. Toalster N., Russell M., Paul N.G. A 12-month prospective trial of inject and extend regimen for ranibizumab treatment of age-related macular degeneration // Retina. — 2013. — Т. 33. — №. 7. — С. 1351-1358.
54. Freund K.B., Korobelnik J.F., Devenyi R. et al. Treat-and-extend regimens with anti-VEGF agents in retinal diseases: a literature review and consensus recommendations // Retina. — 2015. — Т. 35. — №. 8. — С. 1489-1506.
55. Lanzetta P., Loewenstein A., Vision Academy Steering Committee. Fundamental principles of an anti-VEGF treatment regimen: optimal application of intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy of macular diseases // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. — 2017. — Т. 255. — №. 7. — С. 1259-1273.
56. Yonekawa Y., Andreoli C., Miller J. B. et al. Conversion to aflibercept for chronic refractory or recurrent neovascular age-related macular degeneration // American journal of ophthalmology. — 2013. — Т. 156. — №. 1. — С. 29-35.
57. Stone T. W. ASRS 2016 Preferences and Trends Membership Survey: Chicago, IL. American Society of Retina Specialists; 2016. [Электронный ресурс]. URL: https://www.asrs.org/asrs-community/ pat-survey (дата обращения: 13.08.2018).
58. Rush R.B., Simunovic M.P., Aragon A.V. 2nd et al. Treat-and-extend intravitreal bevacizumab for branch retinal vein occlusion // Ophthalmic Surgery, Lasers and Imaging Retina. — 2014. — Т. 45. — №. 3. — С. 212-216.
59. Ebneter A., Waldmeier D., Zysset-Burri D. C. et al. Comparison of two individualized treatment regimens with ranibizumab for diabetic macular edema // Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology. — 2017. — Т. 255. — №. 3. — С. 549-555.
60. Arias L., Roman I., Masuet-Aumatell C. et al. One-year results of a flexible regimen with ranibizumab therapy in macular degeneration: relationship with the number of injections //Retina. — 2011. — Т. 31. — №. 7. — С. 1261-1267.
61. Mone's J., Biarnes M., Trindade F. et al. FUSION regimen: ranibizumab in treatment-naive patients with exudative age-related macular degeneration and relatively good baseline visual acuity // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. — 2012. — Т. 250. — №. 12. — С. 1737-1744.
62. Lala C., Framme C., Wolf-Schnurrbusch U. E. et al. Three-year results of visual outcome with disease activity-guided ranibizumab algorithm for the treatment of exudative age-related macular degeneration // Acta ophthalmologica. — 2013. — Т. 91. — №. 6. — С. 526-530.
63. Gianniou C., Dirani A., Ferrini W. et al. Two-year outcome of an observe-and-plan regimen for neovascular age-related macular degeneration: how to alleviate the clinical burden with maintained functional results // Eye. — 2015. — Т. 29. — №. 3. — С. 342.
64. Mantel I., Niderprim S. A., Gianniou C. et al. Reducing the clinical burden of ranibizumab treatment for neovascular age-related macular degeneration using an individually planned regimen // British journal of ophthalmology. — 2014. — Т. 98. — С. 1192-1196.
65. Инструкция по медицинскому применению препарата «Эйлеа». Регистрационный номер: ЛП-003544-200117.
66. Lip P.L., Cikatricis P., Sarmad A. et al. Efficacy and timing of adjunctive therapy in the anti-VEGF treatment regimen for macular oedema in retinal vein occlusion: 12-month real-world result // Eye. — 2018. — Т. 32. — №. 3. — С. 537-545.
67. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Луцентис». Регистрационный номер: ЛСР-004567/08-270417.
68. LUCENTIS® (ranibizumab injection) for intravitreal injection: full prescribing information. [Электронный ресурс] Систем. требования: Adobe Acrobat Reader. URL: https://www.gene.com/patients/ medicines/lucentis (дата обращения: 13.08.2018).
69. Бобыкин Е.В., Морозова О.В., Буслаев Р.В. Оценка продолжительности антиангиогенной терапии заболеваний макулы в условиях реальной клинической практики // Практическая медицина. — 2017. — Т. 2. — №. 9 (110). — С. 43-48.
