CC BY
57
ф
ОБЗОРЫ
DOI: 10.17816/OV9458-67
НЕОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГЛАЗА: ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ АНТИАНГИОГЕННОЙ ТЕРАПИИ
© Б.Х. Гаджиева
Национальный центр офтальмологии имени академика Зарифы Алиевой, Баку
Дата поступления: 27.09.2016 Статья принята к печати: 14.11.2016
ф В фокусе настоящего обзора находятся три заболевания глаза: влажная форма возрастной маку-лярной дегенерации, диабетический макулярный отёк и неоваскулярная глаукома, которые объединяет развитие неоваскулярных изменений и сходные нарушения иммунологической защиты. Ключевым моментом в формировании неоваскуляризации является нарушение баланса между про- и антиангио-генными факторами. Особое внимание уделено фактору роста эндотелия сосудов (VEGF-А), фактору пигментного эпителия (РЕЭР), трансформирующему фактору роста — бета (TGF-ß). Обсуждаются иммунная привилегированность глаза, феномен ACAID, некоторые аспекты патогенеза хориоидаль-ной неоваскуляризации, место воспаления в развитии данных заболеваний как элемент процесса неоваскуляризации и защитный ответ организма на эндогенное и экзогенное повреждение, а также нарушения в системе комплемента и цитокинового статуса, аутоиммунные механизмы. Несмотря на то что для лечения неоваскулярных заболеваний активно применяют лазерное лечение, фармакотерапия остаётся важным направлением. Антиангиогенная терапия этих заболеваний крайне перспективна и проводится, чтобы вызвать обратное развитие новообразованной сосудистой сети и/или нормализацию строения новообразованных сосудов и подавить функциональную активность ключевого проангиогенного фактора VEGF-А. Накоплены данные по применению пегаптаниба, бевацизумаба и ранибизумаба. Рассматриваются результаты крупнейших международных клинических исследований MARINA, ANCHOR, FOCUS, PrONTO, IVAN, CATT, RESTORE и др.
ф Ключевые слова: неоваскулярные заболевания глаза; иммунологические механизмы; антиангио-генная терапия.
OCULAR NEOVASCULAR-RELATED DISEASES: IMMUNOLOGICAL MECHANISMS OF DEVELOPMENT AND THE POTENTIAL OF ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
© B.K. Gadzhieva
National Centre of Ophthalmology named after academician Zarifa Aliyeva, Baku, Azerbaijan
For citation: Ophthalmology Journal, 2016;9(4):58-67 Received: 27.09.2016
Accepted: 14.11.2016
^ The paper adresses three ocular diseases — "wet" type of age-related macular degeneration, diabetic macular edema and neovascular glaucoma, which have similar neovascular changes and immunological disorders. The key moment of neovascularization development is an imbalance between pro- and anti-angiogenic factors. Particular attention is paid to vascular endothelial growth factor (VEGF-A), pigment epithelial derived factor (PEDF), transforming growth factor-beta (TGF-P). The paper discusses the "immune privilege" of the eye, ACAID phenomenon, aspects of choroidal neovascularization pathogenesis, inflammation as an important part of neovascularization and the protective response to endogenous and exogenous damage, as well as complement system's disorders, cytokine status impairment and autoimmune mechanisms. Laser treatment is widely used for treatment of neovascular diseases, but pharmacotherapy is very important too. Anti-angiogenic therapy is extremely promising and is held to provide regression of the newly-formed vasculature and/or nor-
malization of newly formed blood vessels structure and suppress the functional activity of a key proangiogenic factor VEGF-A. Pegaptanib, ranibizumab and bevacizumab are discussed, and results of international clinical trials MARINA, ANCHOR, FOCUS, PrONTO, IVAN, CATT, RESTORE are provided.
^ Keywords: ocular neovascular diseases; immunological mechanisms; anti-angiogenic therapy.
Неоваскулярные заболевания глаза, такие как влажная форма возрастной макулярной дегенерации (ВМД), диабетический макулярный отёк (ДМО) и неоваскулярная глаукома (НВГ), составляют значительную часть патологии органа зрения и имеют большое медико-социальное значение.
По данным ВОЗ, ВМД является вторым по значимости заболеванием в мире, приводящим к нарушению зрения и слепоте (8,7 %), и ведущей причиной снижения зрения в экономически развитых странах [54]. Социально-медицинская значимость этой патологии обусловлена потерей центрального зрения и утратой общей трудоспособности. Для лиц работоспособного возраста выход на первичную инвалидность вследствие ВМД отмечается в 11 % случаев, а для лиц старше 60 лет — в 28 % случаев [4]. Причины развития ВМД не до конца изучены, на сегодня ключевым моментом в формировании субретинальной неоваскуляризации является нарушение баланса между про- и антиангиогенными факторами [52].
К стимуляторам ангиогенеза относят фактор роста эндотелия сосудов, или VEGF-А (vascular endothelial growth factor), фактор роста фибро-бластов, ангиопоэтины, трансформирующий фактор роста — альфа, фактор роста гепатоци-тов, фактор роста соединительной ткани и ин-терлейкин-8 [52]. Фактор пигментного эпителия (PEDF — pigment epithelial derived factor), трансформирующий фактор роста — бета (TGF-ß) тромбоспондин, ангиостатин и эндостатин подавляют ангиогенез. Особую роль отводят фактору роста эндотелия сосудов — VEGF-А (vascular endothelial growth factor) [20].
Согласно данным International Diabetes Federation (IDF) 2015, года в экономически развитых странах у 87—91 % населения диагностируется сахарный диабет (СД) 2-го типа, а у 7—12 % — СД 1-го типа. На 2015 год СД в мире страдают 415 миллионов человек среди взрослых 20—79 лет (8,8 % населения мира). По прогнозам, к 2040 году это число возрастёт до 642 миллионов, что означает, что СД будет страдать каждый из 10 живущих. Диабетической ретинопатией (ДР) — наиболее тяжёлым поздним сосудистым осложнением СД — в России страдают 8 млн человек. Патоло-
гические механизмы ДР также до конца не изучены, однако есть данные, что процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ), истощение механизмов антиоксидантной защиты и гипергликемия играют решающую роль в инициации патологических процессов при ДР, а первичной мишенью при СД является сосудистый эндотелий [8].
Зрительные функции при ДР во многом зависят от состояния макулярной области. Многочисленные клинические исследования подтверждают, что одной из основных причин снижения зрения у больных СД является макулярный отёк. Риск возникновения отёка макулы выше у пациентов с СД 2-го типа. С увеличением тяжести ДР частота макулярного отёка возрастает, достигая 70 % при пролиферативной ДР (ПДР), хотя экссудатив-ная макулопатия может наблюдаться уже в пре-пролиферативной стадии. Ведущим механизмом в формировании макулярного отёка считается нарушение проницаемости гематоофтальмического барьера (ГОБ), однако многие авторы не исключают влияния медиаторов воспаления [47].
НВГ относится к наиболее прогностически неблагоприятным формам глаукоматозного процесса. К частым причинам её развития относят ПДР (30—40 % случаев), ишемическую форму тромбоза центральной вены сетчатки (ЦВС) (40 % случаев), хронические увеиты, терминальную стадию первичной открытоугольной глаукомы.
НВГ характеризуется тяжёлым течением, как правило, резистентна к медикаментозной гипотензивной терапии, сравнительно быстро переходит в терминальную стадию, сопровождающуюся выраженным болевым синдромом на фоне высокого внутриглазного давления, а в ряде случаев ведёт к потере глаза как органа. От 20 до 33 % пациентов с ПДР находятся в группе риска по развитию неоваскулярных изменений радужки [14].
Ведущим патогенетическим механизмом развития заболевания считается гипоксия сетчатки, ведущая к выработке ангиогенных факторов (эндотелиального фактора роста сосудов, VEGF), индуцирующих неоваскулярную пролиферацию [30, 49].
Как и при других состояниях, сопровождающихся ростом новообразованных сосудов, в основе НВГ лежит дисбаланс про- и антиангиогенных
факторов. Особую роль исследователи отводят нарушению системы VEGF — PDF [51]. К другим проангиогенным факторам, участвующим в процессе ангиогенеза, относят инсулиноподобный фактор роста I и II, белки, связывающие инсу-линоподобные факторы роста, фактор некроза опухоли — альфа и интерлейкин-6.
В связи с недостаточным количеством данных о патогенезе неоваскулярных заболеваний глаза постоянно идёт изучение возможных механизмов их развития и поиск способов лечения, поэтому актуально рассмотрение иммунологических механизмов неоваскуляризации и применения антиангиогенных препаратов в лечении данных патологий.
Иммунологические механизмы неоваску-ляризации при возрастной макулярной дегенерации, диабетическом макулярном отёке и неоваскулярной глаукоме
Впервые неоваскуляризация была описана Т. Holloway и F. Verhoeff (1928) при возрастной ма-кулодегенерации. В более поздних работах J. Gass (1967) формулируется, что ХНВ может наблюдаться при различных патологических процессах в сосудистой оболочке и сетчатке и представляет собой продолжение хориоидальных сосудов. ХНВ характеризуется ростом новообразованных сосудов через дефекты мембраны Бруха под сетчатку или пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) [29].
В отношении органа зрения используют термин «иммунная привилегированность» или «иммунные привилегии» (immune privilege), сущность которого заключается в обеспечении иммунологической защиты определённых органов без их повреждения [43]. Одно из проявлений иммунной привилегированности — интраокулярное приживление тканей в эксперименте, впервые отмеченное в 1940-х годах Peter Medawar, который обнаружил, что помещение чужеродных тканей в переднюю камеру глаза не сопровождается реакцией отторжения [41]. Те же ткани отторгались в результате иммунологического конфликта донор — реципиент при имплантации в другие органы.
Иммунная привилегированность обеспечивается рядом факторов, которые подразделяют на пассивные (ГОБ, отсутствие интраокулярной лимфатической системы, слабая экспрессия молекул МНС I и II классов на поверхности стро-мальных клеток глаза или её отсутствие) и активные (наличие факторов с иммуносупрессивными свойствами во влаге передней камеры, экспрес-
сия мембранных молекул, участвующих в предотвращении комплемент-зависимого лизиса тканей на интраокулярных клетках, и т. д.). Особую роль играет феномен ACAID (anterior chamber associated immune deviation), который проявляется при попадании растворимых антигенов в переднюю камеру глаза. Происходит подавление активного воспаления за счёт запуска цепи сигнальных «цитокиновых» эффектов, проходящих через фильтрующую зону трабекулы и достигающих селезёнки, селективной антиген-специфической супрессии системного Th1-клеточного иммунного ответа и гиперчувствительности замедленного типа, а также редукции комплемент-зависимых антител (IgG-2). При этом выработка комплемент-независимых антител (IgG-1, -3, -4) и активность цитотоксических клеток (Ts) не подавляются, в результате чего формируется определённый уровень иммунологической защиты. ACAID сходен с одним из типов частичной иммунологической толерантности, рассматриваемой в экспериментальной иммунологии, который проявляется в субретинальном пространстве в ответ на действие не только растворимых (как при ACAID), но и клеточно-ассоциированных антигенов [3].
Таким образом, особенности иммунологической защитной системы глаза обеспечивают активную локальную и системную регуляцию иммунных реакций на поступающие в глаз или исходящие из него антигенные стимулы. Для различных патологических состояний глаза, в том числе развития неоваскулярных изменений, характерно нарушение иммунологической защиты.
Актуальность проблемы иммунологических механизмов развития хориоидальной неоваску-ляризации определяется активным поиском возможностей лечения данного патологического состояния. В литературе представлены отдельные аспекты патогенеза ХНВ. Так, установлена роль некоторых иммунологических и биохимических факторов (дисбаланс Т- и В-лимфоцитов, повышение количества ЦИК, иммуноглобулинов первичного и вторичного иммунного ответа и т. д.) [2]. Отмечено, что прогрессирование ВМД, ДР и неоваскулярных изменений в УПК при НВГ сопровождается сходными иммунологическими нарушениями.
В исследованиях последних лет всё больше обсуждаются воспалительный процесс и общие для этих патологических состояний иммунологические изменения. Несмотря на незначительные отличия, в основном касающиеся выделения ве-
дущего патоиммунологического механизма формирования неоваскуляризации, описанные ниже изменения характерны для каждого из этих заболеваний.
В качестве одного из элементов процесса неоваскуляризации рассматривается воспаление, выступающее в этой связи как защитный ответ организма на эндогенное и экзогенное повреждение. При ДР повреждающее действие на ткани постоянно повышенного уровня глюкозы крови, конечных продуктов гликирования (КПГ) и липо-протеинов низкой плотности (ЛПНП) опосредует невысокий, но постоянный уровень воспалительного ответа [18, 25]. КПГ могут приводить к увеличению активности нейтрофилов и тромбоцитов, что в свою очередь ведёт к нарушению лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия и «застою» лейкоцитов в капиллярах. Такое состояние характеризует хроническое микрососудистое повреждение на ранних стадиях СД и считается основной причиной гибели эндотелиальных клеток [23, 53]. Микрососудистые нарушения дополняют окклюзию капилляров, нарушение проницаемости гематоретинального барьера и дегенеративные изменения сосудистой стенки при ДР, а также могут рассматриваться как основной механизм образования микроаневризм и участков отсутствия перфузии капиллярного русла.
Воспалительный процесс при ДР активирует факторы врождённого иммунитета. В экспериментальных исследованиях обнаружено, что гипергликемия может стимулировать активность моноцитов посредством влияния на толл-подобные рецепторы [21]. Роль толл-подобных рецепторов не до конца определена. Полиморфизм подтипов и толл-рецепторов может оказывать
как стимулирующее, так и ингибирующее действие при ВМД в зависимости от уровня других факторов, в том числе лиганд-специфических. В модели с лазер-индуцированным повреждением тканей активация предупреждала ХНВ, тогда как в других экспериментальных исследованиях ингибирующее действие нивелировалось за счёт токсических факторов ПЭС или регистрировалось его обратное, стимулирующее влияние на неоваскуляризацию [35].
Резидентные воспалительные клетки представлены микроглией. Миграция клеточных элементов микроглии в субретинальные слои необходима для удаления продуктов обмена и поддержания нормальной зрительной функции. Нарушение этого процесса повышает риск гибели фоторецепторов сетчатки. При ВМД наблюдается
аккумуляция клеток микроглии в субретиналь-ных слоях сетчатки, что трактуется как предиктор воспалительного процесса и наличие активного воспалительного ответа на повреждение. Вместе с мигрирующими в эту зону макрофагами микро-глия стимулирует процесс пролиферации и ангио-неогенеза [55]. При ДР наблюдаются воспаление с вовлечением микроглии и мюллеровских клеток и активация системы комплемента [12]. Таким образом, комплемент-зависимые реакции выступают в качестве ведущего фактора при ПДР.
В исследовании GWAS (Genome-Wide Association Studies) было также подтверждено наличие гиперактивации системы комплемента при ВМД. В более поздних исследованиях эти данные получили новую доказательную базу. Риск развития ВМД увеличивается не только под влиянием полиморфизма аллели 402His фактора комплемента Н (CFH), но и за счёт других изменений [11]. При наличии 402His фактора комплемента Н (CFH) не происходит адекватной регуляции альтернативного пути активации комплемента. 402His обладает слабой аффинностью в отношении различных элементов повреждённой сетчатки, и ингибирующее влияние CHF на систему комплемента снижается, что приводит в большей степени, чем в норме, к активации комплемента при повреждении клеток сетчатки [19].
Система комплемента стимулируется при нарушении эндогенных регуляторов — CD55, CD59 и DAF (decay-accelerating factor — фактор, ускоряющий инактивацию комплемента) — в результате неферментативного гликозилирования. Внесосудистое воспаление формируется за счёт микроваскулярных повреждений. Гибель клеток-перицитов связывают с ЛПНП-опосредованным воспалительным ответом и активацией системы комплемента. Концентрация в плазме С-реактивного белка, интерлейкина-8, CCL2 (С—C motifligand 2 или MCP-1 — monocyte chemoattractant protein 1), ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule 1 или молекула клеточной адгезии), LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen 1 или интегрин-^р2) также увеличивается у пациентов с ПДР [53].
При ДР нарушения цитокинового статуса, как системные, связанные с основным заболеванием, так и местные, наблюдаются задолго до появления клинических признаков офтальмопатологии. Со-четанное повышение в крови и слёзной жидкости концентрации цитокинов, участвующих в запуске и регуляции иммунного ответа на инфекционные антигены и аутоантигены (IL-1, TNF, IFN-a, IL-8,
^-6 и др.), сопровождается манифестацией ДР; стойкая гиперпродукция медиаторов воспаления способствует прогрессированию заболевания. Увеличение уровня ^-6 во внутриглазной жидкости рассматривают как предпосылку для прогрес-сирования ВМД. Проангиогенный эффект ИЛ-6 хорошо изучен в отношении ангиогенеза опухолей и вовлекает в себя регуляцию экспрессии VEGF. Генетическая абляция ИЛ-6 или его рецепторов снижает выраженность лазер-индуцированной неоваскуляризации. ИЛ-6 также может способствовать дегенерации ПЭ после стимуляции липополисахаридами в эксперименте. Таким образом, ИЛ-6 обладает двойным стимулирующим действием на ангиогенез и дегенерацию ПЭС [37].
Переход в терминальную, пролифератив-ную стадию и развитие тяжёлых осложнений ассоциируются со значительным (в 3—4 раза по сравнению с нормой) повышением уровней ^N-7 в слёзной жидкости, накоплением в ней, и особенно во внутриглазных жидкостях, а также в крови, ангиогенных ростовых факторов, в частности TGF-рl (трансформирующий фактор роста) и VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) при дефиците PEDF. TGF-p обычно рассматривают как защитный, антипролиферативный фактор, однако при избыточных концентрациях он способен проявлять и ангиогенные свойства (эффект «супериндукции»).
В развитии ДР имеют значение аутоиммунные реакции, индуцированные Б-антигеном. Установлено, что начальные проявления заболевания совпадают с максимальным уровнем аутоанти-тел (^М и/или IgG) в сыворотке крови (100 %) и слезе (80 %). При ПДР антитела (IgG) накапливаются во внутриглазной жидкости, при этом в крови они могут отсутствовать вследствие связывания с Б-антигеном. Дисбаланс в показателях гуморального и клеточного иммунитета у больных с ДР становится достоверно значимым с наступлением непролиферативной стадии ретинопатии с угрозой пролиферации и незначительно меняется с наступлением неоваскулярной фазы пролиферативной стадии заболевания.
Содержание различных классов иммуноглобулинов в слезе у здоровых людей значительно меньше, чем в крови. При заболеваниях сетчатки концентрация ^А и ^М в слезе значительно возрастает. Более того, если в крови уровень ^А может не изменяться (при тромботических состояниях и нарушениях кровообращения), то в слезе его концентрация увеличивается. Только при сухой и экссудативно-геморрагической форме ВМД
наблюдается повышение уровня ^А как в крови, так и в слезе. В то же время содержание ^М меняется параллельно как в крови, так и в слезе [6]. У пациентов с ВМД гаммапатии определяются в 34,5 % случаев, преимущественно в виде ги-периммуноглобулинемии, а в 27,6 % случаях — в различных комбинациях класса G, А, М. Концентрация IgG в слёзной жидкости у больных при экссудативно-геморрагической форме ВМД, препролиферативной ДР по сравнению со здоровыми людьми уменьшена на 15—20 %. Однако у пациентов с пролиферативной ДР, посттром-ботической ретинопатией и НВГ, сопровождаемой тромбоэмболией, содержание IgG в крови остаётся нормальным. Содержание ^-1а и -р, TNF-а, ^-4 и ^-10 в слёзной жидкости при экс-судативно-геморрагических поражениях сетчатки в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. При ма-кулярной дегенерации и препролиферативной ДР концентрация ^-1р и TNF-a в слезе повышается, тогда как содержание ^-4 и ^-10 остаётся низким [6, 7].
Место антиангиогенной терапии в лечении возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отёка и нео-васкулярной глаукомы
Несмотря на то что в терапии ПДР, ВМД и НВГ активно применяют лазерное лечение, фармакотерапия этих заболеваний остаётся в фокусе внимания исследователей. Учитывая, что неова-скуляризация и её осложнения служат причиной снижения зрительных функций и потери зрения при ВМД, ПДР и НВГ, антиангиогенная терапия (АТ) этих заболеваний признана перспективным направлением. АТ проводится, чтобы вызвать обратное развитие новообразованной сосудистой сети и/или нормализацию строения новообразованных сосудов, и направлена на подавление функциональной активности ключевого проангиогенного фактора VEGF [1, 24].
Антиангиогенные препараты реализуют своё действие за счёт трёх основных механизмов: прямое связывание и ингибирование VEGF, подавление синтеза VEGF, подавление «сигнальной» активности VEGF. В настоящее время разработаны и изучены 4 основных ингибитора VEGF (пегаптаниб, бевацизумаб, ранибизумаб, VEGF-tгаp), фармакологическое действие которых основано на прямом связывании с молекулой VEGF. Находятся в стадии активного изучения ингибитор экспрессии гена VEGF бевасираниб и афлиберцепт — гибридный белок, ингибитор его рецептора.
Одним из первых препаратов, ингибирующих активность VEGF, на фармацевтическом рынке появился пегаптаниб (Macugen, Макуген, VEGF Pharmaceuticals и Pfizer). Пегаптаниб представляет собой олигонуклеотидный аптамер (лиганд нуклеиновых кислот, связывающий высокоспецифичные белки), ингибирующий биологическую активность VEGF-165. Связываясь с молекулами б елка, аптамеры мен яют и х пр остранс твенн ую структуру и подавляют их биологическую активность [27, 46]. Аптамер препятствует связыванию VEGF с рецептором и запуску каскада клеточных реакций.
В 1998 году была проведена I фаза клинических испытаний пегаптаниба при ВМД (Eyetech Study Group). Фаза II подтвердила безопасность многократных инъекций Макугена и хороший лечебный эффект в виде улучшения зрительных функций у пациентов с субхориоидальной неова-скулярной мембраной (СНМ), особенно в сочетании с ФДТ [28]. В 2001 году были инициированы два проспективных рандомизированных двойных слепых многоцентровых контролируемых клинических исследования (VISION) в 117 регионах мира. В исследование вошли 1208 пациентов старше 50 лет с субфовеолярной СНМ при ВМД. При ПДР в настоящее время препарат не применяется по причине полученных доказательств более высокой эффективности других представителей этой группы [33].
В 2004 году на рынок был выведен препарат бевацизумаб (Авастин, GenentechIn^ США). [44]. Бевацизумаб является препаратом рекомбинантного человеческого моноклональ-ного антитела класса IgG-1, подавляющим все изоформы VEGF человека. Препарат был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration) для лечения больных метастатическим колоректальным раком, путь введения — внутривенно. В последние годы появились публикации результатов серии клинических наблюдений по назначению бевацизумаба интравитреально при VEGF-опосредованных заболеваниях, то есть вне зарегистрированных показаний (off-label). После интравитреального введения бевацизу-маба при ДР, ВМД, макулярном отёке при ДР и окклюзии вен сетчатки выявлялось значительное увеличение остроты зрения и исчезновение новообразованных сосудов [48]. Кроме того, по мнению исследователей, интравитреальное введение бевацизумаба может быть эффектив-
но на начальных стадиях неоваскулярных изменений при НВГ и в качестве дополнения к хирургическому лечению более развитых стадий НВГ, учитывая снижение эпизодов кровоизлияний из новообразованных сосудов и улучшение исходов хирургического лечения [22]. Несмотря на наличие значительного клинического опыта, показания в офтальмологии для применения бе-вацизумаба не зарегистрированы.
В июне 2006 года FDA одобрило применение препарата ранибизумаб (Lucentis, Луцентис). Ранибизумаб является рекомбинантным гуманизированным антигенсвязывающим фрагментом антитела, блокирующим все изоформы VEGF-A. В отличие от бевацизумаба, имеющего два связывающих домена, ранибизумаб имеет только один домен. Однако ранибизумаб обладает более высоким сродством к VEGF, чем бевацизумаб. Молекулярная масса ранибизумаба (48 кДа) позволяет ему проникать через все слои сетчатки к рецепторам VEGF новообразованных сосудов. Для сравнения: молекулярная масса бевацизума-ба в 3 раза больше — 149 кДа. До недавних пор основным показанием для его применения оставалась неоваскулярная форма ВМД. В результате проведения рандомизированных контролируемых исследований и получения в них соответствующих данных в конце 2010 года было получено одобрение EMEA в отношении нового для ранибизумаба показания — «диабетический макулярный отёк». В Российской Федерации новое показание для ранибизумаба зарегистрировано 2011 году.
Два масштабных исследования III фазы были посвящены изучению эффективности и безопасности ранибизумаба: MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the treatment of neovascular AMD) и ANCHOR (Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration). В исследовании MARINA оценивали эффективность ра-нибизумаба и плацебо-контроля у пациентов с классической СНМ/скрытой СНМ (ВМД). В MARINA включили 716 пациентов, которым выполнили 24 интравитреальных инъекции (0,3 или 0,5 мг) препарата с частотой 1 раз в месяц. В группе контроля назначали плацебо в инъекциях. Было установлено, что интравитреальные инъекции препарата пациентам с классической или скрытой СНМ (ВМД) в течение двух лет уменьшают скорость ухудшения зрительных функций, при этом процент осложнений минимален [45].
В исследовании ANCHOR с участием 423 пациентов в одной из групп проводили фотодинамическую терапию (ФДТ), а во второй и третьей назначался ранибизумаб в инъекциях. Таким образом, в качестве группы/метода сравнения была выбрана ФДТ с вертепорфином. Были представлены данные, что 3 ежемесячные инъекции ра-нибизумаба в дозе 0,3 мг дают лучшие результаты, чем ежеквартальные инъекции в дозе 0,3 или 0,5 мг. К окончанию двухлетнего наблюдения средний прирост зрения составил 8,1 — 10,7 знака на фоне лечения ранибизумабом против снижения зрения на 9,8 знака на фоне ФДТ. Было отмечено, что улучшение зрительных функций, достигнутых к 12-му месяцу лечения, сохранялось до конца периода наблюдения [15]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-кон-тролируемом исследовании PIER были получены данные о снижении лечебного эффекта при ежеквартальном введении ранибизумаба, хотя и при замедлении роста СНМ и снижении перфузии стенки сосудов [10, 16]. Исследование FOCUS также подтвердило эффективность ранибизумаба в отношении замедления роста СНМ. Оценивалась эффективность и безопасность комбинации ранибизумаба с ФДТ у пациентов с преимущественно классической СНМ на протяжении двух лет в сравнении с группой, получавшей плацебо. В группе комбинированного лечения с большей эффективностью подавлялся рост СНМ, резор-бировался отёк и субретинальный выпот; потребность в выполнении ФДТ была ниже [13].
В 2009 году были опубликованы данные исследовательской группы PrONTO (Prospective Optical Coherence Tomography Imaging of Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration Treated with Intraocular Ranizumab) по изучению интравитреального введения ранибизумаба в дозе 0,3 мг. Длительность исследования составила 2 года. В качестве основного критерия оценки использовали показатели оптической когерентной томографии (ОКТ). В исследование включали пациентов с влажной формой ВМД с толщиной сетчатки в области макулы от 300 микрон. По завершении двух лет наблюдения увеличение остроты зрения составило в среднем 11,1 знака, при этом в 43 % случаев прирост зрения составил 15 знаков и выше. Толщина сетчатки уменьшилась на 212 микрон [36].
Говоря об исследовании IVAN, проведённом у пациентов с ВМД в 2012 году, между группами ранибизумаба и бевацизумаба не наблюдалось выраженной разницы в остроте зрения,
отсутствовала клинически выраженная разница между другими функциональными результатами (скорость чтения и тест Амслера), между морфологическими измерениями, однако отмечалось более выраженное снижение уровня VEGF-фактора при применении бевацизумаба, чем ранибизума-ба [32].
В отношении сравнения побочных эффектов ранибизумаба и бевацизумаба исследование CATT (2011) продемонстрировало сравнимый спектр и частоту побочных эффектов, в частности тромбоэмболических осложнений, двух препаратов [17]. В 2013 году опубликован метаанализ 5 рандомизированных исследований с участием 2072 пациентов с макулярным отёком, которым назначался ранибизумаб. Согласно полученным результатам ранибизумаб не увеличивал количество тромбоэмболических осложнений по сравнению с группой контроля [9].
Для определения эффективности ранибизу-маба у пациентов с ДМО было спланировано и проведено масштабное исследование RESTORE (Efficacy and Safety of Ranibizumab in Patients With Visual Impairment Due to Diabetic Macular Edema). Исследование RESTORE включало 345 пациентов, которые были разделены на несколько групп, в том числе получавших лечение ранибизумабом и ранибизумабом в сочетании с лазерным лечением. При сравнении применения ранибизумаба и только лазерного лечения в первой группе количество пациентов, у которых улучшение остроты зрения было 10 букв и более, составило 43 %. Через год у пациентов, находящихся на лечении ранибизумабом, отмечался прирост остроты зрения в 6,1 буквы, тогда как только на лазерном лечении пациенты прибавили 0,8 [42].
Данные как отечественных, так и зарубежных исследований показывают эффективность применения ранибизумаба при НВГ как в монотерапии, так и в сочетании с лазерной коагуляцией [5, 31, 34, 39, 50]. При НВГ комбинированный способ лечения с введением ингибитора VEGF позволяет добиться существенного уменьшения количества геморрагических осложнений и большего гипотензивного эффекта в отдалённые сроки лечения (в 84,6 против 42,8 %) за счёт эффективного подавления неоваскуляризации радужки и угла передней камеры [5]. Введение 0,5 мг ранибизумаба способствует снижению ВГД, улучшению остроты зрения и препятствует дальнейшему прогрессированию обструкции передней камеры глаза. Однако требуется дополнительное корректирующее лечение, направленное на снижение
ишемического повреждения тканей [39]. Введение ранибизумаба за неделю до проведения трабеку-лотомии в сочетании с митомицином и панрети-нальной коагуляцией при НВГ в свою очередь сопровождается снижением ВГД и увеличением остроты зрения у большей части пациентов [34]. Эффективность бевацизумаба также не уступает ранибизумабу в терапии НВГ. На настоящий момент наиболее рекомендуемой остаётся комбинация анти-VEGF-терапии с дополнительными методами лечения (лазеркоагуляцией) [26, 38, 40].
Таким образом, анализ современной литературы свидетельствует, что в настоящее время антиангиогенная терапия заболеваний глаз, протекающих с неоваскуляризацией, сосредоточена на анти-VEGF-направленных препаратах. Наибольший эффект от применения ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста наблюдается при их сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки. При этом в реальной практике арсенал изученных антиангиогенных препаратов с доказанной эффективностью и хорошим профилем безопасности невелик, что обусловливает постоянный поиск новых возможностей антиан-гиогенной терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Егоров Е.А., Алексеев В.Н., Аклаева Н.А. Офтальмология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -944 с. [Egorov EA, Alekseev VN, Aklaeva NA. Oftal'mologiya: natsional'noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. 944 p. (In Russ.)]
2. Архипова М.М., Ванин А.Ф. Патогенетические принципы терапии ишемии сетчатки при некоторой сосудистой патологии глазного дна на основе изучения роли оксида азота // Вестник офтальмологии. - 2001. - № 1. - С. 51-53. [Arkhipova MM, Vanin AF. Patogeneticheskie printsipy terapii ishemii setchatki pri nekotoroy sosudistoy patologii glaznogo dna na osnove izucheniya roli oksida azota. Vestnikoftal'mologii. 2001;(1):51-53. (In Russ.)]
3. Копаева В.Г., ред. Глазные болезни. Основы офтальмологии: учебник. - М.: Медицина, 2012. - 560 с. [Kopaeva VG, red. Glaznye bolezni. Osnovy oftal'mologii: Uchebnik. Moscow: Medicina; 2012. 560 p. (In Russ.)]
4. Либман Е.С., Шахова Е.В. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России // Матер. VII съезда офтальмологов России. - М., 2000. - C. 209-214. [Libman ES, Shakhova EV. Sostoyanie i dinamika slepoty i in-validnosti vsledstvie patologii organa zreniya v Rossii [conference proceedings]. Moscow; 2000. 209-214 p. (In Russ.)]
5. Оренбуркина О.И. Бабушкин А.Э. Бикбов М.М. Результаты хирургического лечения неоваскулярной глаукомы с использованием блокаторов VEGF // РМЖ «Клиническая офтальмология». - 2011. - № 1. - C. 21-23. [Orenburkina OI,
Babushkin AE, Bikbov MM. Rezul'taty khirurgicheskogo lecheniya neovaskulyarnoy glaukomy s ispol'zovaniem blokatorov VEGF. RMZh Klinicheskaya Oftal'mologiya. 2011;(1):21-23. (In Russ.)]
6. Харинцева С.В. Изменение содержания цитокинов при экс-судативно-геморрагических поражениях сетчатой оболочки // Вестник международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности. - 2009. - Т. 11. - № 5. -С. 153-155. [Kharintseva SV. Izmenenie soderzhaniya tsitokinov pri ekssudativno-gemorragicheskikh porazheniyakh setchatoy obolochki. Vestnik mezhdunarodnoy akademii nauk ekologii i be-zopasnosti zhiznedeyatel'nosti. 2009;11(5):153-155. (In Russ.)]
7. Харинцева С.В. Коррекция уровня цитокинов слезы при маку-лодистрофии у лиц молодого возраста // Офтальмология. -2009. - № 3. - C. 30-35. [Kharintseva SV. Korrektsiya urovnya tsitokinov slezy pri makulodistrofii u lits molodogo vozrasta. Oftal'mologiya. 2009;3:30-35. (In Russ.)]
8. Шахмалиева А.М., Шахбазова Н.А. Диабетический макулярный отёк и современные возможности диагностики (обзор литературы) // Офтальмология. - 2012. - Т. 8. - № 1. - С. 110-114. [Shakhmalieva AM, Shakhbazova NA. Diabeticheskiy makulyarnyy otek i sovremennye vozmozhnosti diagnostiki (obzor literatury). Oftal'mologiya. 2012;8(1):110-114. (In Russ.)]
9. Abouammoh MA. Ranibizumab injection for diabetic macular edema: meta-analysis of systemic safety and systematic review. Can J Ophthalmol. 2013;48(4):317-23. doi: 10.1016/j. jcjo.2013.03.004.
10. Abraham P, Yue H, Wilson L. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 2. Am J Ophthalmol. 2010;150:315-324. doi: 10.1016/j.ajo.2010.04.011.
11. Adamis AP, Berman AJ. Immunological mechanisms in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Semin Immunopathol. 2008;30:65-84. doi: 10.1007/s00281-008-0111-x.
12. Anderson DH, et al. The pivotal role of the complement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis revisited. Prog Retin Eye Res. 2010;29:95-112. doi: 10.1016/j. preteyeres.2009.11.003.
13. Andrew NA, Lisa T, Carol YC. Ranibizumab combined with verte-porfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degeneration (FOCUS): year 2 results. Am J Ophthalmol. 2008;145:862-874. doi: 10.1016/j.ajo.2007.12.029.
14. Bahar I, Yeung SN, Sella R, Slomovic A. Anterior segment uses of bevacizumab. Curr Opin Ophthalmol. 2012;23(4):303-316. doi: 10.1097/ICU.0b013e3283548459.
15. Brown DM, Michels M, Kaiser PK, et al. ANCHOR Study Group: Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: Two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology. 2009;116:57-65. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.10.018.
16. Carl DR, David MB, Prema A, et al. Randomized double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol. 2008;145:239-248. doi: 10.1016/j.ajo.2007.10.004.
17. CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, et al. Ranibi-zumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011;364:1897-1908. doi: 10.1056/ NEJMoa1102673.
18. Chen M, Curtis TM, Stitt AW. Advanced glycation end products and diabetic retinopathy. Curr Med Chem. 2013;20:3234-3240. doi: 10.2174/09298673113209990025.
19. Clark SJ, et al. Impaired binding of the age-related macular degeneration-associated complement factor H 402H allotype to Bruch's membrane in human retina. J Biol Chem. 2010;285: 30192-30202. doi: 10.1074/jbc.M110.103986.
20. Das A, McGuire PG. Retinal and choroidal angiogenesis: pathophysiology and strategies for inhibition. Prog Retin Eye Res. 2003;22:721-748. doi: 10.1016/j.preteyeres.2003.08.001.
21. Dasu MR, Devaraj S, Zhao L, et al. High glucose induces toll-like receptor expression in human monocytes: mechanism of activation. Diabetes. 2008;57:3090-3098. doi: 10.2337/db08-0564.
22. Davidorf FH, Mouser JG, Derick RJ. Rapid improvement of ru-beosisiridis from a single bevacizumab (Avastin) injection. Retina. 2006;26:354-356. doi: 10.1097/00006982-20060300000017.
23. Devaraj S, Jialal I, Yun JM, Bremer A. Demonstration of increased toll-like receptor 2 and toll-like receptor 4 expression in monocytes of type 1 diabetes mellitus patients with microvascular complications. Metabolism. 2011;60:256-259. doi: 10.1016/j. metabol.2010.01.005.
24. Do DV. Antiangiogenic approaches to age-related macular degeneration in future. Ophthalmology. 2009;116(Suppl.1):24-26. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.06.049.
25. Du M, Wu M, Fu D, et al. Effects of modified LDL and HDL on retinal pigment epithelial cells: a role in diabetic retinopathy? Diabe-tologia. 2013;56:2318-2328. doi: 10.1007/s00125-013-2986-x.
26. Ehlers JP, Spirn MJ, Lam A, et al. Combination intravitreal beva-cizumab/panretinal photocoagulation versus panretinal photocoagulation alone in the treatment of neovascular glaucoma. Retina. 2008;28(5):696-702. doi: 10.1097/IAE.0b013e3181679c0b.
27. Ellington AD, Szostak JW. In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands. Nature. 1990;346:818-822. doi: 10.1038/346818a0.
28. Eyetech Study Group: Anti-vascular endothelial growth factor therapy for subfoveal neovascularization secondary to age-related macular degeneration: phase II study results. Ophthalmology. 2003;110;979-986. doi: 10.1016/S0161-6420(03)00085-X.
29. Gass JDM, et al. Adult vitelliform macular detachment occurring in patients with basal laminar drusen. Am J Ophthalmol. 1985;99:445-459. doi: 10.1016/0002-9394(85)90012-1.
30. Havens SJ, Gulati V. Neovascular Glaucoma. Dev Ophthalmol. 2016;55:196-204. doi: 10.1159/000431196.
31. Horsley MB, Kahook MY. Anti-VEGF therapy for glaucoma. Curr Opin Ophthalmol. 2010;21 (2):112-117. doi: 10.1097/ ICU.0b013e3283360aad.
32. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macu-
lar degeneration: one-year findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology. 2012;119:1399-1411. doi: 10.1016/j.oph-tha.2012.04.015.
33. Kabbinavar F, Hurvitz HI, Novotny W, et al. Bevasizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Eng J Med. 2004;350:2335-2342. doi: 10.1056/NEJ-Moa032691.
34. Kitnarong N, Sriyakul C, Chinwattanakul S. A prospective study to evaluate intravitreous ranibizumab as adjunctive treatment for trabeculectomy in neovascular glaucoma. Ophthalmol Ther. 2015;4(1):33-41. doi: 10.1007/s40123-015-0033-3.
35. Kleinman ME, et al. Short-interfering RNAs induce retinal degeneration via TLR3 and IRF3. Mol Ther. 2012;20:101-108. doi: 10.1038/mt.2011.212.
36. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;48:43-58. doi: 10.1016/j.ajo.2009.01.024.
37. Leung KW, Barnstable CJ, Tombran-Tink J. Bacterial endotoxin activates retinal pigment epithelial cells and induces their degeneration through IL-6 and IL-8 autocrine signaling. Mol Immunol. 2009;46:1374-1386. doi: 10.1016/j.molimm.2008.12.001.
38. Li XJ, Yang XP, Li QM, et al. Ranibizumab plus combined surgery for treatment of neovascular glaucoma with vitreous hemorrhage. Chin Med J (Engl). 2015;128(15):2078-83. doi: 10.4103/ 0366-6999.161371.
39. Luke J, Nassar K, Luke M, Grisanti S. Ranibizumab as adjuvant in the treatment of rubeosisiridis and neovascular glaucoma-results from a prospective interventional case series. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2013;251(10):2403-2413. doi: 10.1007/ s00417-013-2428-y.
40. Martinez-Carpio PA, Bonafonte-Marquez E, Heredia-Garcia CD, Bonafonte-Royo S. Efficacy and safety of intravitreal injection of bevacizumab in the treatment of neovascular glaucoma: systematic review. Arch Soc Esp Oftalmol. 2008;83(10):579-588. doi: 10.4321/S0365-66912008001000004.
41. Medavar PB. Immunity to homologous grafted skin; the fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye. Br J Exp Pathol. 1948;29(1):58-69.
42. Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U, et al. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011;118(4):615-25. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.01.031.
43. Ogata N, Nishikawa M, Nishimura T, et al. Unbalanced vitreous levels of pigmentepithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy. Am J Oph-thalmol. 2002;134:348-353. doi: 10.1016/S0002-9394(02) 01568-4.
44. Paccola L, Costa RA, Folgosa MS, et al. Intravitreal triamcinolone versus bevacizumab for treatment of refractory diabetic macular oedema IBEME study. Br J Ophthalmology. 2008;92:76-80. doi: 10.1136/bjo.2007.129122.
45. Rosenfeld PJ. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl Med. 2006;355:1419-1431. doi: 10.1056/ NEJMoa054481.
46. Ruckman J, Green LS, Beeson J, et al. 2'-Fluoropyrimidine RNA-based aptamers to the 165-amino acid form of vascular endothelial growth factor. (VEGF165). Inhibition of receptor binding and VEGF-induced vascular permeability through interactions requiring the exon 7-encoded domain. J Biol Chem. 1998;273:20556-20567. doi: 10.1074/jbc.273.32.20556.
47. Scholl S, Kirchhof J, Augustin AJ. Pathophysiology of macular edema. Ophthalmologic. 2010;224(Suppl. 1):8-15. doi: 10.1159/ 000315155.
48. Scott IU, Edwards AR, Beck RW, et al. A phase II randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2007;114:1860-1867. doi: 10.1016/j. ophtha.2007.05.062.
49. Simha A, Braganza A, Abraham L, et al. Anti-vascular endothelial growth factor for neovascular glaucoma. Cochrane Database Syst Rev. 2013;0ct 2. doi: 10.1002/14651858.CD007920.pub2.
50. Ticly FG, Cavalcanti Lira RP, Medeiros Fulco EA, et al. Intravitreal ranibizumab as adjuvant treatment for neovascular glaucoma. Rev Bras Oftalmol. 2013;72(2):119-121. doi: 10.1590/S0034-72802013000200010.
51. Tombran-Tink J, Barnstable CJ. PEDF: a multifaceted neurotrophic factor. Nat RevNeurosci. 2003;4:1-10. doi: 10.1038/nrn1176.
52. Witmer AN, Vrensen GF, Van Noorden CJ, Schlingemann RO. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease. Prog Retin Eye Res. 2003;22:1-29. doi: 10.1016/S1350-9462(02)00043-5.
53. Woo SJ, Ahn SJ, Ahn J, et al. Elevated systemic neutrophil count in diabetic retinopathy and diabetes: a hospital-based cross-sectional study of 30,793 Korean subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:7697-7703. doi: 10.1167/iovs.11-7784.
54. World Health Organization. Global data on visual impairments 2010. URL: http://www.who.int/blindness/GLOBALDATAFINALforweb.pdf.
55. Xu H, Chen M, Forrester JV. Para-inflammation in the aging retina. Prog Retin Eye Res. 2009;28(5):348-68. doi: 10.1016/j. preteyeres.2009.06.001.
Сведения об авторе:
Бановша Хагани кызы Гаджиева — врач-офтальмолог. Национальный центр офтальмологии имени академика Зарифы Алиевой, Азербайджан. E-mail: [email protected].
Information about the author:
Banovsha K. Gadzhieva — National Centre of Ophthalmology named after academician Zarifa Aliyeva. E-mail: dr.kazimova-b@ rambler.ru.
