Научная статья на тему 'Современные возможности лечения возрастной макулярной дегенерации сетчатки'

Современные возможности лечения возрастной макулярной дегенерации сетчатки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
869
60
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ВОЗРАСТНАЯ МАКУЛЯРНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ / AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION / ДРУЗЫ / ХОРИОИДАЛЬНАЯ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ / CHOROIDAL NEOVASCULARIZATION / СУБРЕТИНАЛЬНАЯ НЕОВАСКУЛЯРНАЯ МЕМБРАНА / SUBRETINAL NEOVASCULARIZATION MEMBRANE / ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ / PHOTODYNAMIC THERAPY / АНТИАНГИОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ / ANTIANGIOGENIC THERAPY / РАНИБИЗУМАБ / RANIBIZUMAB / ИНТРАВИТРЕАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ / INTRAVITREAL ADMINISTRATION / ЛЮТЕИН / LUTEIN / ЗЕАКСАНТИН / ZEAXANTHIN / ЛАЗЕРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ / LASER THERAPY / DRUSES

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Подгорная Наталия Николаевна

Представлены статистические данные международных и отечественных исследований последних лет о распространённости возрастной макулярной дегенерации и современных возможностях её лечения. Даны характеристики основных форм заболевания, способов их диагностики и особенностей клинического течения. Медикаментозное (витамины C, E, лютеин, зеаксантин и др.) лечение умеренно эффективно лишь при сухой форме (26%), хирургическое вмешательство имеет серьёзные риски. Фотодинамическая терапия может лишь задержать прогрессирование заболевания в 7-17% случаев. Наиболее эффективный способ прекратить разрастание неоваскулярных мембран под сетчаткой и улучшить зрение антиангиогенная терапия, т.е. курсы инъекций в стекловидное тело препаратов, подавляющих фактор роста эндотелия сосудов VEGF ранибизумаба (луцентиса), что снижает риск прогрессирования даже развитой ВМД на 90% с возможностью улучшения зрения у 40% пациентов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Подгорная Наталия Николаевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

CONTEMPORARY POTENTIALS FOR THE TREATMENT OF AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION

Statistical data of international and domestic research in recent years, the prevalence of age-related macular degeneration and modern possibilities of its treatment is presented. Characteristics of the main forms of the disease, methods of diagnosis and clinical course. Medical treatment (vitamins C, E, lutein, zeaxanthin and others) is moderately effective only in dry form (26%), and surgery leads to serious risks. Photodynamic therapy can only delay the progression of the disease in 7-17% of cases. The most effective way to stop the proliferation of neovascular membrane under the retina and improve vision is antiangiogenic therapy courses of intravitreal injection of drugs that suppress vascular endothelial growth factor VEGF ranibizumab (Lucentis), which reduces the risk of AMD progression to even 90% with the possibility of improvement of 40% of patients.

Текст научной работы на тему «Современные возможности лечения возрастной макулярной дегенерации сетчатки»

УДК 617.723-005-02:617.736-007-231-08-053.88

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ СЕТЧАТКИ

Н.Н. Подгорная1

1 Подгорная Наталия Николаевна, канд. мед. наук, доцент кафедры глазных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Тел.: 8 (499) 248-13-65. E-mail: nat.podg@yandex.ru.

Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Представлены статистические данные международных и отечественных исследований последних лет о распространённости возрастной макулярной дегенерации и современных возможностях её лечения. Даны характеристики основных форм заболевания, способов их диагностики и особенностей клинического течения. Медикаментозное (витамины С, Е, лютеин, зеаксантин и др.) лечение умеренно эффективно лишь при сухой форме (26%), хирургическое вмешательство имеет серьёзные риски. Фотодинамическая терапия может лишь задержать прогрессирование заболевания в 7—17% случаев. Наиболее эффективный способ прекратить разрастание неоваскулярных мембран под сетчаткой и улучшить зрение — антиангиогенная терапия, т.е. курсы инъекций в стекловидное тело препаратов, подавляющих фактор роста эндотелия сосудов VEGF — ранибизумаба (луцентиса), что снижает риск про-грессирования даже развитой ВМД на 90% с возможностью улучшения зрения у 40% пациентов.

Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, друзы, хориоидальная не-оваскуляризация, субретинальная неоваскулярная мембрана, фотодинамическая терапия, антиангиогенная терапия, ранибизумаб, интравитреальное введение, лютеин, зеаксантин, лазерное лечение

CONTEMPORARY POTENTIALS FOR THE TREATMENT OF AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION

N.N. Podgornaya1

1 Podgornaya Nataliya N., Ph.D., Associate Professor of the Chair of Eye Diseases of the I.M. Sechenov First MSMU. Tel: 8 (499) 248-13-65. E-mail: nat.podg@yandex.ru.

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

Statistical data of international and domestic research in recent years, the prevalence of age-related macular degeneration and modern possibilities of its treatment is presented. Characteristics of the main forms of the disease, methods of diagnosis and clinical course. Medical treatment (vitamins C, E, lutein, zeaxanthin and others) is moderately effective only in dry form (26%), and surgery leads to serious risks. Photodynamic therapy can only delay the progression of the disease in 7—17% of cases. The most effective way to stop the proliferation of neovascular membrane under the retina and improve vision is antian-giogenic therapy — courses of intravitreal injection of drugs that suppress vascular endothelial growth factor VEGF — ranibizumab (Lucentis), which reduces the risk of AMD progression to even 90% with the possibility of improvement of 40% of patients. Keywords: age-related macular degeneration, druses, choroidal neovascularization, subretinal neovascularization membrane, photodynamic therapy, antiangiogenic therapy, ranibi-zumab, intravitreal administration, lutein, zeaxanthin, laser therapy

В последние годы всё чаще причиной необратимого снижения зрения у пожилых людей называют возрастную макулодистрофию (ВМД). По данным мировой статистики, распространённость этого заболевания 20—25 миллионов человек, причем самая тяжелая экссудативная форма регистрируется у 2,5 млн пациентов, т.е. в 10% случаев. Если в 2013 г. в мире насчитывалось около 841 млн человек старше 60 лет, то к 2050 г. эта цифра увеличится до 2 млрд [5]. Таким образом, проблема диагностики и возможностей лечения ВМД весьма актуальна и требует внимания офтальмологов, терапевтов и гериатров к вопросам ранней диагностики, адекватного лечения и постоянного мониторинга как в настоящее время, так и в ближайшем будущем.

Возрастная макулярная дегенерация сетчатки — ВМД, известная также как инволюционная центральная хориоретинальная дистрофия (ЦХРД), сенильная макулодистрофия, центральная дисциформная дистрофия типа Кун-та—Юниуса и др., является ведущей причиной потери центрального зрения во второй половине жизни у населения развитых стран — США, Великобритании [3]. Риск развития ВМД в ближайшие 5 лет для жителей Западной Европы в возрасте старше 75 лет составляет 33%, в США ежегодно регистрируется около 1 млн случаев новых заболеваний. Распространенность в общей популяции в России составляет примерно 15:1000, увеличивается с возрастом: 1,6% в возрасте 51—64 лет, 11% в возрасте 65—74 года и 27,9% у лиц старше 75 лет, чаще встречается у женщин. Таким образом, заболевание обычно проявляется после 60 лет, сначала в одном глазу, а примерно через 4 года развиваются аналогичные изменения в парном глазу. Тяжесть заболевания определяется двусторонним поражением, центральной локализацией процесса на глазном дне и серьёзным снижением качества жизни из-за утраты возможности читать и писать. Факторы риска значительной потери зрения: пожилой возраст, гиперметропия (дальнозоркость), голубой цвет радужки, семейный анамнез, множественные мягкие друзы под сетчаткой, очаги скопления пигмента под сетчаткой, отслойки пигментного эпителия сетчатки, курение, артериальная гипертензия [5]. Этиология неизвестна, хотя установлен семейный, наследственный характер

процесса с аутосомно-доминантным типом наследования.

Различают неэкссудативную (атрофическую, сухую) форму ВМД — 90% случаев и экссуда-тивную (влажную) форму ВМД. При сухой форме накопление недоокисленных продуктов обмена приводит к образованию токсичных скоплений твердого или мягкого коллоидного вещества (т. наз. друзы) между мембраной Бруха и пигментным эпителием сетчатки в области желтого пятна и вокруг него.

При влажной форме под сетчаткой появляются субретинальные неоваскулярные мембраны (СНМ). Такая форма менее распространена (10%), но при ней происходит быстрое снижение остроты зрения. Главной причиной разрастания новообразованных сосудов является фактор роста эндотелия сосудов (УЕСР) (рис. 1).

Клиническое течение хроническое, медленно прогрессирующее. При сухой форме ВМД происходит образование друз и развитие географической атрофии. Это наиболее распространённая (90%) форма, при которой снижение остроты зрения происходит постепенно, в течение 4—8 лет. Сначала жалоб либо нет, либо могут отмечаться метаморфопсии (искривление прямых линий) в центре поля зрения. Острота зрения долго остается неизмененной; затем развивается центральная скотома (т.е. темное пятно перед глазом,

Макула \

)

Нооваскулярная Г1 I "

Рис. 1. Схема: ВМД, экссудативная форма: разрастание под сетчаткой желтого пятна субретинальной неоваскулярной мембраны.

Возрастная макулодистрофия (сухая)

Рис. 2. Оптическая когерентная томография сетчатки (ОКТ); сухая форма ВМД, гиалиновые друзы.

Рис. 3. Оптическая когерентная томография сетчатки (ОКТ); влажная форма ВМД, субретинальная неоваскулярная мембрана (СНВ).

участок выпадения поля зрения внутри его границ), проявляющаяся некоторой «стушеваннос-тью» предметов в центре поля зрения, и острота последнего значительно понижается. Объективно при офтальмоскопии под сетчаткой макуляр-ной и парамакулярной области видны множественные мелкие, округлые или овальные, слегка выступающие очажки белого или желтого цвета, иногда окаймленные пигментным ободком, местами сливающиеся в желтовато-белые конгломераты, разделенные коричневыми глыбками пигмента. Процесс может стабилизироваться. На парном глазу возможно развитие экссудативной формы ВМД. Дальнейшее развитие процесса при этом варианте патологии сопровождается развитием под сетчаткой мембраны из новообразованных сосудов (СНВ) и переходом заболевания в экссудативно-геморрагическую стадию с появлением кровоизлияний под пигментным эпителием, в субретинальном пространстве или (редко) в стекловидном теле. В последующем наступает рассасывание кровоизлияний и развитие фиброзной рубцовой ткани. У пациентов с влажной формой ВМД существует высокий (10—12%) риск развития СНМ на втором глазу в течение года.

Диагноз устанавливают на основании характерных жалоб пациента (темные пятна, искрив-

ление прямых линий в центре поля зрения и другие виды метаморфопсий), исследования зрительных функций (острота центрального зрения, кампиметрия, тест «девяти точек» или сетка Ам-слера), офтальмоскопии, оптической когерентной томографии сетчатки (ОКТ) (рис. 2, 3), флюоресцентной ангиографии глазного дна (последняя не назначается в конечной стадии заболевания, безнадежной в плане сохранения зрительных функций). Иногда требуется проведение дифференциального диагноза с меланосаркомой хориоидеи.

Лечение может быть медикаментозным, фотодинамическим, подавляющим неоангиогенез, лазерным и, реже, хирургическим. Оно направлено на стабилизацию и компенсацию процесса, поскольку полное восстановление нормального зрения невозможно. При атрофической неэкс-судативной форме назначают препараты, содержащие желтые растительные пигменты лютеин и зеаксантин (лютеин-комплекс, лютеин-форте, окувайт, лютеин форте), дезагреганты, ангио-протекторы, антиоксиданты (эмоксипин — метил-этилпиридинол) и сосудорасширяющие препараты (кавинтон, оксибрал), полипептиды сетчатки глаз телят (ретиналамин) [7] — по 2 курса в год — весной и осенью. По данным AREDS [10, 11], на 25—26% снижается в течение 5 лет риск про-грессирования даже далекозашедшей ВМД при лечении комбинацией высоких доз витаминов С (500 мг) и Е (400 МЕ), р-каротина 15 мг (не применять у курильщиков!!!), цинка (80 мг) и оксида меди (5 мг). Отмечен положительный эффект при лечении сухой формы ВМД препаратами «Фокус» и пикамилон [4]. При экссудативной дисциформной ВМД назначается местная и общая дегидратационная терапия (кортикостерои-ды, диуретики), антиоксиданты, ангиопротекто-ры. Перспективное направление в устранении неоваскуляризации под сетчаткой — фотодинамическая терапия (ФДТ): после внутривенного введения препарата вертепорфина (визудин) производится низкоинтенсивное облучение сетчатки диодным лазером, в новообразованных ре-тинальных сосудах освобождается синглетный кислород и возникает их склерозирование и за-пустевание [5]. ФДТ выполняется каждые 3 мес в течение 1—2 лет, замедляет распространение СНМ в 7—17% случаев. ФДТ снижает риск потери зрения, но не улучшает остроту зрения, к

Рис. 4. Введение ингибитора УЕСР-фактора ранибизумаба (луцентис) в стекловидное тело глаза с ВМД.

тому же очень дорогое. Улучшение зрения может наблюдаться при сочетании ФДТ с введением кортикостероидов в стекловидное тело. Реже стала применяться лазерная коагуляция сетчатки и субретинальных неоваскулярных мембран предпочтительно криптоновым лазером. Возможна лазерная коагуляция отдельных гиалиновых

друз [3].

При влажной форме под сетчаткой появляются субретинальные неоваскулярные мембраны (СНМ). Главной причиной разрастания новообразованных сосудов является фактор роста эндотелия сосудов (УЕСР). Поэтому на сегодняшний день наиболее эффективным подходом в лечении этого заболевания является подавление неоан-гиогенеза [1,8,9] — применение ингибиторов УЕСР-фактора, например, ранибизумаба (луцентис), бевацизумаба, афлиберцепт. Отмечено сохранение зрения у 90% пациентов, причем примерно у 40% из них значительное улучшение зрения [1 ]. При введении антиУЕСР-агентов в стекловидное тело падает уровень фактора роста эндотелия сосудов, однако резко повышается внутриглазное давление (ВГД). У большинства больных через 30—40 мин ВГД снижается, хотя у 3% пациентов, пролеченных луцентисом (12 инъекций), и у 9%, получавших бевацизумаб (в среднем 7 инъекций), развилась открытоугольная глаукома, происхождение которой требует дальнейшего изучения [2]. Ранибизумаб вводят в стекловидное тело в объёме 0,05 мл (0,5 мг) трёхкратно с интервалами 4 недели между каждой инъекцией (рис. 4). При наличии СНМ осмотр офтальмолога необходим каждые 1—3 месяца до

тех пор, пока по данным ОКТ или флюоресцентной ангиографии глазного дна очаг неоваскуля-ризации под сетчаткой не станет неактивным. Пациентов, которым выполняются инъекции в стекловидное тело, следует предупредить о тревожных симптомах, вызывающих подозрения на наличие эндофтальмита (гнойное воспаление внутренних оболочек и содержимого глаза), глаукомы или отслойки сетчатки.

Хирургические методы лечения направлены либо на улучшение кровоснабжения заднего сегмента глаза (реваскуляризация, вазореконструк-ция при неэксудативной форме), либо на удаление субретинальных неоваскулярных мембран. В последние годы появились сообщения об удачных операциях транслокации макулы, т.е. смещения нейроэпителия центральной ямки желтого пятна на соседний, заведомо неизмененный участок пигментного эпителия и хориоидеи, однако это единичные случаи, требующие высочайшей квалификации хирурга, представляющие серьёзный риск повреждения сетчатки и утраты зрения. Если макулодистрофия сочетается с катарактой, удаление мутного хрусталика проводится по обычной методике, но вместо обычного искусственного хрусталика можно имплантировать специальные интраокулярные линзы, которые смещают изображение на непораженный участок сетчатки (сферопризматические линзы) или дают увеличенное изображение на сетчатке (бифокальные линзы).

Для оценки морфологического и функционального эффекта проведенного лечения исследуют в динамике такие показатели, как острота

Рис. 5. Исследование центральной зоны поля зрения с помощью сетки Амслера. Слева — изображение при нормальном состоянии сетчатки желтого пятна, справа — при возрастной макулярной дистрофии (ВМД): искажение прямых линий (метаморфопсии) вокруг точки фиксации в центре, относительная (серое пятно) и абсолютная (черное пятно) положительные скотомы.

центрального зрения, реакция на вспышку зрительных вызванных потенциалов (латентность пиков), данные оптической когерентной томографии сетчатки (ОКТ), уровень ВГД.

Критическая острота зрения, благоприятная для лечения — 0,2 и выше. В целом прогноз в отношении зрения неблагоприятный.

В процессе диспансерного наблюдения (осмотр каждые 6 мес при сухой форме и 1—3 мес — при влажной) и лечения особое значение приобретает психологическая поддержка пациента и обучение его несложным, но полезным правилам повседневного поведения и самоконтроля. В первую очередь следует объяснить больному, что заболевание не ведет к полной слепоте и беспомощности — всегда сохраняется периферическое зрение, достаточное для ориентировки в окружающем мире и самообслуживания в быту. В ряде случаев пользование лупой большого диаметра или подбор специальных телескопических очков, увеличивающих размер изображения на сетчатке, может даже обеспечить чтение шрифта среднего размера. Поскольку развитие макулодист-рофии тесно связано с проявлениями общего атеросклероза, пациент и наблюдающий его терапевт должны постоянно контролировать уровень артериального давления, протромбиновый индекс и содержание липидов в крови, т.е. корректировать предполагаемые факторы риска. Лечение ВМД должно быть регулярным и обязательно непрерывным. Скорость прогрессиро-вания макулодистрофии существенно возрастает

под воздействием солнечных лучей, поэтому пациенты должны носить солнцезащитные очки. Необходимо ежедневно проверять функциональное состояние сетчатки желтого пятна обоих глаз (появление волнистых искривленных линий, пятен в центре поля зрения, изменение их количества, конфигурации и др.), рассматривая в течение 5—10 с сетку Амслера (рис. 5). Последняя представляет собой квадрат со сторонами 15 * 15 см на белом листе бумаги, разлинованный «в клеточку» размером 7,5 * 7,5 мм (20 клеток по вертикали и по горизонтали), в центре располагается точка фиксации — черный кружок диаметром 5 мм. Таблицу надо прикрепить на хорошо освещенном и часто посещаемом месте (на двери, на холодильнике), встать на расстоянии 30—35 см от неё и, поочередно прикрывая сначала левый, а затем правый глаз (при необходимости можно надеть очки), зафиксировать взор на темном кружке в центре. При обнаружении в центре поля зрения искривленных линий, темных пятен необходим осмотр офтальмолога. Для ранней диагностики начальных стадий ВМД и профилактики необратимого снижения остроты зрения это простое и надежное исследование необходимо выполнять ежедневно всем людям пожилого и старческого возраста, у которых обнаружены друзы сетчатки центральных отделов глазного дна. При отсутствии противопоказаний со стороны врача — интерниста таким пациентам желательно ежегодно проводить 2—3 двухмесячных курса приема лютеинсодержащих препаратов и антиоксидантов — например, лютеин-фор-те или окувайт-лютеин по 2 драже (или больше) 2 раза в день.

Алгоритм лечения ВМД [6] можно представить следующим образом:

Влажная Влажная форма

Сухая форма форма (СНВ (СНВ смещена

в центре жел- от центра

того пятна) желтого пятна)

Консервативное лече- Анти-УЕСР Лазерная коагу-

ние по рекомендациям или фотодина- ляция и др.

AREDS 2 (витамины С, мическая те-

Е, лютеин и зеаксан- рапия (ФДТ),

тин, микроэлементы интравитре-

Zn, Си, Mg), пиками- альные инъек-

лон, полипептиды, ции кортико-

сосудорасширяющие, стероидов

антиоксиданты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлено, что прием витаминов C и E, цинка, оксида меди, лютеина и зеаксантина снижает риск прогрессирования развитой ВМД на 26%. Омега-3 кислоты не оказывают влияния на течение ВМД. У пациентов старшего возраста следует снижать дозу цинка. Бета-каротин необходимо исключить для профилактики развития рака лёгких как у курильщиков, так и лиц, бросивших курение. Наиболее эффективным препаратом для уменьшения экссудации при влажной форме ВМД и формировании СНМ является ан-ти-VEGF агент ранибизумаб (луцентис), вводимый в стекловидное тело. Курс инъекций рани-бизумаба может повысить остроту зрения на 3 и более десятых (т.е. строки таблицы оптотипов) у 30—40% больных. ФДТ снижает риск потери зрения, но не улучшает остроту зрения. Улучшение зрения может наблюдаться при сочетании ФДТ с введением кортикостероидов в стекловидное тело.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аветисов С.Э., Мамиконян В.Р., Сургуч В.К., Сдобни-кова С.В. Антиангиогенная терапия при хориоидальной неоваскуляризации, обусловленной возрастной маку-лярной дегенерацией (предварительное сообщение) // Вестник офтальмологии. 2009. Т. 125. № 6. С. 3-8.

2. Аветисов С.Э., Еричев В.П, Будзинская М.В., Карпи-лова М.А., Гурова И.В., Щеголева И.В., Чикун Е.А. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома: мониторинг внутриглазного давления после интравитреаль-

ных инъекций // Вестник офтальмологии. 2012. Т. 128. № 6. С. 3-5.

3. Дога А.В., Магарамов Д.А., Качалина Г.Ф., Журавлёв Е.С. Лазерное лечение некоторых заболеваний сетчатки // Вестник офтальмологии. 2011. Т. 127. № 6. С. 60-64.

4. Егоров Е.А. Гветадзе А.А., Виноградова Е.П. Эффективность корректирующей системы для зрения «Фокус» в профилактике и терапии «сухой формы» возрастной макулярной дегенерации // Вестник офтальмологии.

2012. Т. 128. № 1. С. 44-46.

5. Офтальмология. Национальное руководство. Под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 944 с.

6. Офтальмология. Руководство: оказание амбулаторной и неотложной помощи, диагностика и лечение глазных болезней. Под ред. Дж. П. Элерса, Чир. П. Шаха; пер. с англ. под общ. ред. проф. Ю.С. Астахова. М.: МЕДпресс-информ, 2012. 544 с.

7. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии (руководство для практикующих врачей). Том VII. Под ред. Е.А. Егорова. М.: Литтерра, 2004. 954 с.

8. Dhoot D.S., Kaiser P.K. Ranibizumab for age-related macular degeneration // Expert. Opin. Biol. Ther. 2012. Vol. 12. № 3. P. 371-381.

9. Patel R.D., Momi R.S., Hariprasad S.M. Review of ranibizumab trials for neovascular age-related macular degeneration // Semin. Ophthalmol. 2011. Vol. 26. № 6. P. 372-379.

10. Age-Related Eye Disease Studi Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta-carotene and zinc for age-related macular degeneration and vision loss; AREDS Report № 8 (2001) // Arch. Ophthalmol. Vol. 119. P. 1417-1436.

11. Lutein, Zeaxanthin and Omega-3 Fatty Acids for Age-Related Macular Degeneration. The Age-Related Eye Diseases Study 2 (AREDS 2) Randomized Clinical Trial // JAMA.

2013. Vol. 309. № 19: doi: 10.1001/jama.2013.4997.

Поступила 22.12.2014

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.