CC BY
25
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив. Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. XXII. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol.XXII. ISSN 13119427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2018.
БИОЛОГИЧНИТЕ АГЕНТИ И ТЕХНИТЕ АНТИЛЕКАРСТВЕНИ
АНТИТЕЛА
Красимир Краев 1,2, Мариела Генева-Попова1,3, Константин Баталов 1,Величка IIопова1,2, Лин а Краева 1,2, Йорданка Башева4, Мария Кравва1, Станислава Попова1 1.Медицински Университет-Пловдив, Катедра по Пропедевтика на Вътрешните болести., 2. УМБАЛ „ Каспела", клиника п о Ревматвлогия 3. МБАЛ „ Тримонциум", отделение оо Вьтреш^я болести., 4. МБАЛ „Централ онко хосоятви", отделение по Очни болести
BIOLOGIC AGENTS AND THEIR ANTIDRUG ANTIBODIES.
Krasimil* Kraev 1,21, Mariela Geneva-Popova 1,3 , Konstaetin Batalov 1 , Velichko Popova 1,2, Lina Kraeva 1,2, Yordanka Basheva 4, Mariya
Kraeval, Stanislava Pop ova 1 l.Medical University-Plovdiv, Department of Propedeutic of the Internal Diseases, 2. UMHAT "Kaspela", clinic ofRheumatology, 3. MHAT " Irimontium'^department of Internal diseases,4. MHAT " Central Oncohospital", department of Ophtalmology
Absteast:_Biologic agents are wide group of vaccines, blood, blood components, allergens, somatic celss, gene therapy, tissues and recombinant therapeutic proteins. This product may consist of sugars, proteins, nucleic acids or a combination of them.
Unfortunately many of these products are triggering adverse drug reactions and antidrug antibodies are produced thus lowering the effect of the drug or causing supersensitivity reactions. Keywords: biologic agents, biologic drugs, antidrug antibodies, cytokines.
Благодарение на напредъка на науката и медицината беше възможно да бъдат синтезирани авангардни лекарствени средства, наречени биологични агенти. Те са използвани ежедневно в много медицински специалности и биват различни видове-да доставят липсващи фактори-хемофилия, да участват в процеса на имуномодулация- при МС, да блокират патогенно сигнализиране- ТНФ алфа при РА, Крон.
Поради хроничния характер на тези заболявания лечението им изисква регулярна употреба на лекарствата през целия живот, което води до риск от сенсибилизация на имунната система на организма.
148
В резултат на това се образуват антилекарствени антитела, които довеждат до загуба на отговор към лечението- Loss of Response (LOR). Тази загуба на отговор се дължи на два основни вида невзаимноизключващи се антитела- свързващи (Binding-BAbs) и неутрализиращи ( Neutralizing-NAbs).
Свързващаите антитела се свързват с лекарствения продукт като по този начин се формират
имунни комплекси, които променят неговата фармакокинетика, засилват клирънса на
медикамента, намаляват бионаличността му, а от там и желания ефект.
Вторият тип антитела са т.нар. неутрализиращи антитела, които по своя характер са
свързващи антитела с по-висок афинитет. Те се свързват с молекулите на биологичния агент
и редуцират биоактивността му чрез свързване с епитопи, отговарящи за неговата
активност.
Освен опасността от редукция на ефективността от терапията АЛА са отговорни и за появата на реакции на свръхчувствителност, което се обяснява със свързването им с ендогенните хомолози на лекарствата. Такива случаи са описани при пациенти лекувани с еритропоетин и тромбопоетин, при което се образува кръстосана реакция с ендогенните им хомолози.
Образуването на АЛА антитела не следва строго определен стереотип. През годините са направени множество проучвания, които се стремяли да открият факторите, влияещи върху формирането на антителата. Преди всичко трябва да бъде отбелязано, че човешкият организъм има т.нар. имунотолерантност, която в конкретния пример е от особено голямо значение, поради биоподобността на биологичните агенти и съответстващите им протеини в човешкия геном.
Скоро след бурното начало на терапията с биологични агенти се появиха и първите пациенти, които учудващо за лекуващите ги лекари, нямат ефект от лечението. Съвсем неочаквано се оказава, че броят на т.нар. нон-респондери не е малък - около 30 % от лекуваните с биологични агенти. В статията си „Лекарствено индуцирани неутрализиащи антитела при пациенти с ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит, лекувани с блокери на TNF-a" М. Генева-Попова и съавтори, 2017 г., е направила обзор на наличните до момента данни по въпроса с имуногенността на биологичните продукти и образуваните в резултат от тази имуногенност антитела. Авторите отбелязват, че „в последните години все повече се заговори за развитието на различни антитела, появили се в серума на пациенти, лекувани с анти ТНФ-а блокери. И докато преди 5-6 години ревматолозите приемаха, че тези биологичини медикаменти са панацея за всички пациенти, към настоящия момент настъпва отрезвяване и причина за това са антителата, които се синтезират в организма на пациентите срещу прилаганите медикаменти. Появата на тези неутрализиращи антитела правят излишно лечението на болните с тези медикаменти".
Първите съобщения за наличие на неутрализиращи антитела към ТНФ-а-блокери са от 2006 година. Резултатите доказват, че всички биологично активни медикаменти, дори тези, които са напълно хуманизирани, инжектирани в хората могат да подбудят имунна реакция, водеща до образуване на антитела срещу тях. Този имунен отговор най-често намалява или дори заличава активността на медикамента, вследствие на което не се получава терапевтичен резултат. Лечението с имуносупресанти като МТХ е важен фактор в намаляването на този имунен отговор срещу други лекарства. Наличната информация потвръждава, че МТХ намаля риска от формиране на анти-лекарствени антитела (АТ). Важно ново откритие от това проучване е, че пациенти, които преди са образували АТ срещу инфликсимаб са по-склонни да образуват и АТ срещу адалимумаб.''
След анализ на множество статии и обзори събрахме информация за факторите, които оказват влияние на образуването на лекарствени антитела. Те могат да бъдат групирани по следния начин:
Фактори, свързани с пациента - Те са генетично кодираната възприемчивост, значението на серумното ниво на IL-10 у пациентите, високата начална активност на заболяването (27), съпътстващи инфекции.
Фактори, свързани със самото лечение - дозата на лекарството, начина на приложение, честотата, както и продължителността на лечението са често свързани с риск от сенсибилизация. Ниските дози, приложени интермитентно, са доказано по-имуногенни от големите болус дози. Лечението с МТХ и други имуносупресивни БМАРДС доказано намаля имуногенността на БА. Мониторирането на лекарственото средство може да е полезно при лечението на пациентите, а също така може да допринесе при разбирането на индивидуалната вариабилност на имунните отговор
Заключение: Въпреки актуалността на проблема все още в световен мащаб сведенията за нивото на неутрализиращите лекарствени антитела при пациенти с ревматологични заболявания, лекувани с биологична терапия, са противоречиви и недостатъчни . В България не е правено проучване относно нивата на тези антитела, както и динамичното им проследяване във времето, няма монографии и публикации относно тези проблеми.
Библиография:
1. Божков Б., „Автоимунитет и автоимунни болести", Арсо ,, С., 1997, 283 стр.
2. Генева-Попова М. et al., „Лекарствено индуцирани неутрализиащи антитела при пациенти с ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит, лекувани с блокери на TNF-a, Medical magazine, vol.38/02.2017;86-88
3. Maini R., F., Breedveld, А. Kaldenet al , "Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis", Arthritis Rheum, 1998 Sep;41(9):1552-63.
4. Anderson, J., А., Wells, G. Verhoeven et al, Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: The importance of disease duration. Arthritis & Rheumatism, 2000 43: 22-29.
5. Rudwaleit M., J. Listing , J. Brandt et al., "Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor a blockers in ankylosing spondylitis", Annals of the Rheumatic Diseases 2004;63:665-670.
6. Hyrich K., K.Watson, A. Silman et al., "The BSR Biologics Register; Predictors of response to anti-TNF-a therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register", Rheumatology (Oxford) 2006; 45 (12): 1558-1565.
7. Arends S., E. Brouwer, E. van der Veer et al., "Baseline predictors of response and discontinuation of tumor necrosis factor-alpha blocking therapy in ankylosing spondylitis: a prospective longitudinal observational cohort study", Arthritis Research and Therapy. 2011;13(3):R94.
8. Gremese E., S. Bernardi, S. Bonazza et al., "Body weight, gender and response to TNF-a blockers in axial spondylarthritis", Rheumatology (Oxford) 2014; 53 (5): 875-881.
9. Lapadula G., G. Ferracioli, C. Ferri et al., "GISEA: an Italian biological agents registry in rheumatology", Reumatismo, 2011 Nov 9;63(3):155-64
