CC BY
155
Научни трудове на Съюза на учените в България - Пловдив. Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. ХХ. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. ХХ. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017.
ЗНАЧЕНИЕ НА ТУМОР-НЕКРОТИЗИРАЩ ФАКТОР-А И АНТИ-ТУМОР-НЕКРОТИЗИРАЩ ФАКТОР-А ТЕРАПИЯ ЗА РЕВМАТОЛОГИЧНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ МТенева-Попова1, Ан. Баталов2, К. Краев2, В. Попова2, Р.Каралилова2, Ст. Попова3 Медицински университет, Пловдив
1-Катедра по Пропедевтика на Вътрешни болести 2-Клиника по Ревматология, УМБАЛ „Каспела"3 Медицински факултет
RELEVANCE OF TUMOR NECROSIS FACTOR-A AND ANTI-TUMOR NECROSIS FACTOR-A THERAPY FOR RHEUMATIC DISEASES
M.Geneva-Popova1, An. Batalov2, K.Kraev 2, V.Popova2, St.Popova3
Medical University, Plovdiv 1-Department of Propedeutics of Internal Diseases 2- Clinic of Rheumatology, UMHAT Kaspela 3-Student, Department of Medicine
Abstract:
TNF is key cytokine in the immune inflammation. Its recognition gives medicine a new boost in finding different in origin and way of production drugs. The use of TNF blockers in clinical practice shows improvement in the control of the rheumatic diseases, delay and prevention of the structural damage in the joints affected by rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis. This shows the necessity of their early use in patients without satisfactory effect from the conventional treatment with DMARDS. The presence of various side effects, some of which severe, requires personalized approach in each patient.
Key words: tumor necrosis factor-a, anti-tumor necrosis factor-a therapy, rheumatic diseases
Abstract:
Тумор некротизиращият фактор-алфа (TNF-a, катексин, кахехтин) е клетъчно сигнално индуциран гликопротеин, който участва активно в системното възпаление и острофазовия имунен отговор. Произвежда се главно от активирани макрофаги, NK-клетки, неутрофили, мастоцити, еозинофили и неврони, повлияни от Toll-подобна рецепторната система или от Т- и В-лимфоцити след тяхно антигенно стимулиране (1). TNF-a играе ключова роля в различни имунни и възпалителни процеси, включващи клетъчна активиране, пролиферация и диференциация на имунни клетки, както и клетъчна смърт чрез некроза и апоптоза.
Теорията на противотуморен отговор на имунната система ин виво е създадена от Уилям Б. Кулей през 1953 г (1). През 1968 г. д-р Гейл A Грейнджър от Калифорнийския университет, съобщава за цитотоксичен фактор, произведен от лимфоцити, поради което е наречен лимфотоксин (2). През 1975 г. д-р Лойд Олд съобщава за друг цитотоксичен фактор, произведен от макрофагите и наречен тумор-некротизиращ фактор (TNF) (3). През 1984 г. Aggarwal et al. изолират два цитотоксични фактора с висока хомоложност на структурите, единият получен от макрофаги, а другият от лимфоцитите, поради което им се дават самостоятелни наименования - тумор-некротизиращ фактор-алфа (TNF-a) и тумор-некротизиращ фактор-бета (TNF-ß) (4).
В хода на експерименталните проучвания се установява, че TNF-a притежава широк спектър от биологични ефекти. На клетъчно ниво той има способността да индуцира пролиферация и диференциация, както и апоптоза и некроза при определени условия, което предопределя участието му в патогенезата на редица ревматологични, хематологични и онкологични заболявания (5).
TNF се синтезира се основно от имунни клетки и се експресира върху плазмената мембрана като pro-TNF, където екстрацелуларният му домейн може да бъде отцепен и да се образува разтворимата форма на TNF-a. Двете форми, мембранно асоциираната и разтворимата, са биологично активни.
TNF-a е плейотропен цитокин поради способността му да действа на различни типове клетки (6). Проучвания доказват ролята му в процеси като ангиогенеза, морфогенеза, метастазиране и др. (7).
TNF-a има изразени проинфламаторни свойства. Той е един от иницииращите възпалителната каскада цитокини и поради тази причина често е наричан „първичен цитокин" (7, 8). Проинфламаторните си свойства TNF-a проявява чрез активиране на транскрипционния нуклеарен фактор NF-kB (7). Това, от своя страна, тригерира и медиира инфламаторния отговор, като активира металопротеиназите и миграцията на неутрофили. Циркулиращите нива на TNF-a индуцирата острофазовия белтъчен отговор, който придружава възпалението.
Роля на TNF и рецепторите му в процесите на възпаление и имунорегулация
TNF е член на семейство на структурно сходни цитокини, които сигнализират чрез специфични клетъчно повърхностни рецептори и образуват структурно свързани семейство гликопротеини. TNF суперсемейството се състои от повече от 35 специфични лиганд-рецепторни двойки, които играят основна роли във процесите на възпаление, апоптоза, автоимунни заболявания, неопластични процеси и др. (9). Гените, кодиращи лимфотоксин-a и TNF, се намират в свързани локуси в главния хистосъвместим комплекс (МНС) на хромозома 6 при хората, а рецептори им - в хромозома 12.
Първоначално TNF се синтезира като мономер, който се сгъва и сглобява във функционален тример. По този начин, всеки TNF лиганд има три рецептор-свързващи места, образувани като канал между съседни субединици. Тримерната структура подпомага ефективното групиране на специфични TNF-рецептори, което от своя страна активира сигналните пътища и клетъчни отговори. Неразграден тримерният протеин е с 27-kDa плътност, той се превръща в трансмембранен с 17-kDa плътност и се експресира върху клетъчната повърхност. Трансмембранният ТНФ се разцепва до разтворима форма (sTNF) от TNF-a конвертаза. Разтворимата и мембранна форма на TNF са биологично активни като трансмембранната форма е с 1000 пъти силна активност от разтворимата (9).
Регулация на биосинтеза на ТНФ
Регулацията на синтеза на TNF започва на транскрипционния ниво чрез точно подреждане на аденозин и уридин и формиране на матрична РНК. Следващата стъпка на регулация е на рецепторно ниво. ТНФ- конвертаза разцепва мембранносвързания TNF рецептор и така се получават разтворими рецептори, способни да свързват TNF (10, 178
11). Този процес се обозначава като рецепторно отделяне. Разтворимият TNF-рецептор постъпва в циркулацията и нивата му са доказани високи при различни ревматологични и неревматологични заболявания (ревматоиден артрит, автоимунни чревни заболявания, псориазис)(10, 11).
Синтезът на TNF се определя чрез индуциране на различни външни стимули и клетъчни взаимодействия. Количествата на разтворимия TNF също се регулира от нивото на активна ТНФ-конвертаза. TNF непрекъснато се транскрибира в ниски нива и съществува в ниски нива дори при здрав организъм, което допринася за хомеостазата на лимфоидните органи (9).
Действието на TNF-a е тясно свързано с лимфотоксин-а (ТНФ-ß), който също принадлежи на суперфамилията на тумор некротизищ факторите. Между ТНФ- а и ТНФ-ß съществува връзка, тъй като и двата гликопептида се свързат с еднакви рецептори - TNF-R1 и TNF - R2.
TNF-R1 и TNF-R2 са мембранни гликопротеини, които се различават според клетъчна си експресия, афинитет към лиганди и сигнални механизми. Двата рецептора имат структурно подобни извънклетъчни домени, но докато свързването на ТНФ- а с TNF - R1 има проинфламаторен ефект, то свързването му с TNF - R2 има имунорегулаторен ефект (12).
TNF има особено важна роля в регулирането на каскадата от патогенни събития, водещи до ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит. Той действа в рамките на мрежа от клетки и медиатори на възпалението. Приема се, че TNF действа като спусък и има медиаторна роля в процеса на възпалението и поради тази причина блокаторите на ТНФ са първите биологични медикаменти, използване за лечение на тези заболявания.
В ревматологичната практика в България са одобрени няколко генерични ТНФ-блокатора и техни биоподобни молекули, от които в рутинната практика най-често се употребяват etanercept, adalimumab, infliximab, certolizumab pegol и golimumab.
Etanercept - Етанерцепт е димер от химерен белтък, получен чрез сливане на екстрацелуларния лиганд-свързващ домен на TNF-R2 на човешки тумор некротизиращ фактор към Fc домена на човешкия IgG1. Етанерцепт е конкурентен инхибитор на свързването на TNF към неговите рецептори на повърхността на клетките и така инхибира биологичната активност на TNF и лимфотоксин- а. Счита се, че разтворимите TNF-Rs регулират биологичната активност на TNF.
Adalimumab - Пълно човешко анти-TNF моноклонално антитяло. Свързва се стабилно с TNF-алфа и предотвратява взаимодействието с p55 и p75 повърхностни клетъчни рецептори, което води до потискане функцията на макрофагите и Т-лимфоцитите.
Infliximab - Химерично моноклонално антитяло, насочено срещу TNF, с висок афинитет както към разтворимия, така и към трансмембранния TNFa, но не и към лимфотоксин а.
Certolizumab pegol - е рекомбинантен, хуманизиран Fab' антитяло-фрагмент срещу тумор-некротизиращия фактор алфа (TOTa), експресиран в Escherichia coli и конюгиран с полиетиленгликол.
Golimumab -моноклонално антитяло, насочено към блокиране на ТНФ-а.
С въвеждането на биологичната терапия в ревматологията настъпи нова ера за страдащите пациенти. Едновременно с това се увеличиха и знанията на лекуващите лекари за нежелани лекарствени реакции при използването на тези медикаменти. Доказа се, че при лечение с биологични агенти се увеличава честотата на инфекции на горните дихателни пътища, пикочо-отделетелната система и кожата (13, 14) . Най-тежките нежелани лекарствени реакции включват тежки инфекции като сепсис и пневмония, туберкулоза и инфекции, причинени от гъби или дрожди (13, 15).
При продължително (над 5 години) наблюдение на пациенти на биологична терапия
179
се доказва увеличен брой демиелиниращи заболявания, васкулити, миозити и промени в зрението (16, 17).
При лечение с биологична терапия е възможно реактивация на хепатит В и С, поради което болните е необходимо регулярно да се изследват за тези инфекции (13, 17).
Макар и рядко, пациенти, приемали биологични агенти, развиват анемия, тромбоцитопения, лимфоми и левкемии (13,14).
Заключение
ТНФ е ключов цитокин в имунното възпаление. Неговото познаване дава нов тласък в медицината за откриване на различни по произход и начин на производство медикаменти. Те всички имат сходен профил на безопасност и ефективност, въпреки наличието на странични нежелани реакции след тяхното приложение. Използването на ТНФ-блокатори показва значително подобрение в контрола на ревматологичните заболявания, забавяне и предотвратяване на структурните увреди на засегнатите стави от ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит. Това показва необходимостта от ранното им приложение при пациенти с незадоволителен ефект от конвенционалното лечение с бавнодействащи болест модифициращи средства. Наличието на редица странични ефекти, някои от които тежки, налагат лечението с биологични средства да започне, да се провежда и проследява под контрола на лекар-специалист.
Литература:
1.Clark IA (June-August 2007), «How TNF was recognized as a key mechanism of disease». Cytokine Growth Factor Rev. 18 (3-4): 335-343
2. Kolb W, Granger G (1968), «Lymphocyte in vitro cytotoxicity: characterization of human lymphotoxin». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 61(4): 1250-5.
3.Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B (1975), «An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (9): 3666-70
4. Aggarwal B, Moffat B, Harkins R, "Human lymphotoxin. Production by a lymphoblastoid cell line, purification, and initial characterization. J Biol Chem.1984;259 (1) : 686-91.
5. Bianconi L, Mennuni M., „Comparison Between Propafenone and Digoxin Administered Intravenously to Patients With Acute Atrial Fibrillation", Am J Cardiol. 1998; 82:584-588.
6. Brotas А, Cunha J, Lago E, Machado C, Carneiro S. „Tumor necrosis factor- alpha and the cytokine network in psoriasis".An Bras Dermatol. 2012; 87 (5) : 673-81.
7. Aggarwal B, Gupta S, Kim J, " Historicalperspectives on tumor necrosis factor and itssuperfamily: 25 years later, a golden journey".Blood. 2012;119(3):651-65.
8. Bradley J, „TNF-mediated inflammatory disease", Pathol. 2008;214(2):149-60.
9. Keystone E and C. Ware, " Tumor Necrosis Factor and Anti-Tumor Necrosis
Factor Therapies, ", J Rheumatol 2010;37 Suppl 85:27-39
10. Crowe P, Walter B, Mohler K et al., "A metalloprotease inhibitor blocks shedding of the 80-kD TNF receptor and TNF processing in T lymphocytes. J Exp Med, 1995;181:1205-10.
11. Xanthoulea S, Pasparakis M, Kousteni S et al.,"Tumor necrosis factor (TNF) receptor shedding controls thresholds of innate immune activation that balance opposing TNF functions in infectious and inflammatory diseases", J Exp Med 2004;200:367-76.
12. Dieude P, Petit E, Cailleau-Moindrault S, et al., „Association between tumor necrosis factor receptor II and familial, but not sporadic, rheumatoid arthritis: evidence for genetic heterogeneity" . Arthritis Rheum 2002; 46:2039-44.
13. Khanna D, McMahon M, Furst DE: Safety of tumour necrosis factor-a antagonists. Drug Saf. 27, 307-324 (2004).
14. Lequerre T, Vittecoq O, Klemmer N et al.: Management of infusion reactions to infliximab in patients with rheumatoid arthritis or spondylarthritis: experience from an immunotherapy unit of rheumatology. J. Rheumatol. 33, 1307-1314 (2006).
15. Hyrich KL, Silman AJ, Watson KD, Symmons DP: Anti-tumour necrosis factor a therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann. Rheum. Dis. 63, 1538-1543 (2004).
16. Chadha T, Hernandez JE: Infliximab-related lupus and associated valvulitis: a case report and review of the literature. Arthritis Rheum. 55, 163-166 (2006).
17. Tanno M, Nakamura I, Kobayashi S, Kurihara K, Ito K: New-onset demyelination induced by infliximab therapy in two rheumatoid arthritis patients. Clin. Rheumatol. 25, 929-933 (2006).
