CC BY
13
Scientific Research of the Union of Scientists in Bulgaria - Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVII, ISSN 1311-9427, International Conference of Young Scientists, 11 - 13 June 2015, Plovdiv
СРАВНЕНИЕ МЕЖДУ СЕРИОЗНИТЕ НЕЖЕЛАНИ СЪБИТИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СРЕДНО ТЕЖКИ И ТЕЖКИ ФОРМИ НА РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ, ЛЕКУВАНИ С RO-ACTEMRA (TOCILIZUMAB) И
АЭТЬТ^^РНА БЛОКЕРИ М.Генева-Попова1, Ан. Баталов2, В. Попова2, Р.Каралилова2, П.Селимов1, Ст. Попова3 1- Медицински университет, Пловдив, България, Клиника по ревматология, УМБАЛ"Свети Георги"2- Медицински университет, Пловдив, Клиника по ревматология, УМБАЛ „Каспела", Пловдив 3- Студент по медицина
COMPARISON BETWEEN SERIOUS ADVERSE EVENTS IN PATIENTS WITH MODERATE OR SEVERE RHEUMATOID ARTHRITIS TREATED WITH RO-ACTEMRA (TOCILIZUMAB) AND ANTI-TNF-ALPHA BLOKERS M.Geneva-Popova1, An.Batalov1, V.Popova1, R.Karalilova1, P.Selimov1, St.Popova1 l.Medical University-Plovdiv, Bulgaria: Department of Rheumatology,
Medical Faculty; St. George University Hospital, Plovdiv, Bulgaria; 2.Department of Rheumatology, "Kaspela" University Hospital, Plovdiv, Bulgaria; 3.Medical student, Medical Faculty, Medical University Plovdiv
Abstract: Interleukin-6 (IL-6) is a pleiotropic cytokine that regulates the immune response, inflammation, and hematopoiesis in patients with rheumatoid arthritis. Anti-tumor necrosis factor drugs are able to reduce inflammation and disease progression , but those drugs have side effects.
ObjectivesThe aim of the study was to compare the serious adverse events (SAE) in patient with moderate or severe rheumatoid arthritis, treated with Ro-Actemra (Tocilizumab) and anti-TNF-alpha blockers in rheumatology clinics in South Bulgaria .
MethodsThe study included 21 patients, 15 females, 6 males, of an average age 45.4±4.6, treated with Ro-Actemra (Tocilizumab) at a dose 8 mg/kg i.v. every 28 days and 45 patients - 26 females and 19 males, of an average age38.5±6.1, treated with TNF-a-inhibitors - Enbrel (etanercept, 50 mg weekly), Remicade (infliximab, 10 mg/kg scheme) and Humira (adalimumab, 80 mg monthly) for 12 months in rheumatology clinics in Plovdiv, Bulgaria. All patients were on additional treatment with methotrexate 7.5-12.5 mg weekly. Every 3 months assesment of vital signs, analysis of the side effects, laboratory tests, Pt-VAS and Ph-VAS, DAS-28 and HAQ-DI were performed. The results were processed with SPSS 19 software package, with p <0,05.
ResultsThe one-year study indicated in patients, treated with Ro-Actemra (tocilizumab) SAE in 23.80% of the patients. SAE included bacterial pneumonia (9.52%), sinusitis (4.%) and
cystopyelitis (4.76%). Patients treated with the TNF-a inhibitors Enbrel (etanercept), Remicade (infliximab) and Humira (adalimumab) had such as bacterial pneumonia, sinusitis, bronchitis and active tuberculosis in 37.77%. The difference between the two groups was significant (р <0,05). The subsequent analyses showed that the effectiveness of RO-actemra (tocilizumab) appeared to be comparable to that of other biologic agents for VAS, DAS-28,HAQDI. Patients treated with Tocilizumab had less SAE in comparisson to the patients treated with TNF-a inhibitors (RR = 1.6; CrI = 1.5, 2.4).
ConclusionsThe treatment with Ro-actemra (tocilizumab) showed equal effectiveness in improving the condition patients with moderate and severe rheumatoid arthritis as compered to patients treated with TNF-alpha blockers. Patients treated with anti-IL-6 blocker had less serious adverse events in comparrison to the patients treated with TNF-alpha blockers.
Key words: Serious Adverse Events, Rheumatoid Arthritis, Ro-Actemra (Tocilizumab), Anti-TNF-alpha Blokers
Ревматоидният артрит (РА) e прогресиращо автоимунно заболявание с висока социална значимост, определяна от сериозно ограничената функционална активност на болните, ранното начало на заболяването и високата честота. Тежкият функционален дефицит, достигащ до степен на невъзможност за самообслужване и трудова дейност, ограничава професионалната и социална активност на болния и значително влошава качеството на живот. В момента най-съвременната и ефективна терапия на най-често срещанато автоимунно ревматологично заболявание са т.н. «биологичните средствам» на лечение, към които спадат блокери на интерливкини 2, 6, 17 и блокери на TNF-a (1, 3, 4).
Все още не съществува медикамент или лечебен метод, който да води до трайно излекуване от РА. Лечението на заболяването има няколко цели - да намали възпалението, болката и сковаността в засегнатите стави, да постигне и запази възможно най-добра функция на ставите, да предотврати деформацията и унищожението на засегнатите стави и да осъществи корекция ако такива все пак настъпят. Стремежът към осигуряване на по-добро качество на живот е основен мотив на действията на лекаря.
Етиологията на РА е неизвестна, установена е ролята на генетични фактори, подозира се ролята на фактори на средата. И докато за етиологията на РА няма точни доказателства, то за централната роля на Тумор-некротизиращия фактор-а има в патогенезата на заболяванато доказателствата са безспорни (1, 2). В патогенезата на заболяванията не съществува звено -клетъчно или хуморално, в което този цитокин да не е намесен (5,6,8).
Приложението на биологични средства показва както в клиничните проучвания, така и в практиката значително подобрение в контрола на заболяването, забавяне и предотвратяване на структурните увреди на засегнатите стави. Това показва необходимостта от ранното им приложение при пациенти с незадоволителен ефект от конвенционалното лечение с БПАРС. Наличието на редица странични ефекти, някои от които тежки, налагат лечението с биологични средства да започне, да се провежда и проследява под контрола на лекар-специалист (4,7,8,).
Към настоящият момент пациентите с РА се лекуват в България главно с 5 анти-TNF-a медикамента - Етанерцепт (ENBREL 50 mg, Pfizer Limited, Великобритания), Инфлексимаб - (Remicade 3 мг/кг тегло), Adalimumab - Humira (40 мг, производител AbbVie Ltd., Обединено Кралство Великобритания), Cetrolizumab - CIMZIA (UCB Pharma SA, Belgium), Golimumab - SIMPONI ( 200 мг, Jenssen Biologics B.V, Холандия)
Най-честите нежелани реакции, характерни за TNF-a-блокерите са реакциите на мястото на приложение (3, 7, 8), септичен артрит, опортюнистични инфекции като пневмоцистоза и туберкулоза; податливост на инфекции и реактивиране на латентна туберкулоза, реактивиране на мултиплена склероза и неврит на очния нерв, увеличаване на честотата на лимфопролиферативни заболявания - Ходжкинови и Неходжкинови лимфоми, поява на антинуклеарни антитела и антитела срещу двойноверижна ДНК, които изчезват след спиране на лечението (7,8).
Поради наличие сериозни нежелани събития и доказаното образуване на антитела към TNF-a-блокерите, в последните години в лечението на РА навлезе и нова група медикаменти
- блокатор на Интерлевкин-6 - препарата Ro-Actemra (Tocilizumab) на фирмата Хофман Рошр Швейцария. Въпреки първоначалните съобщения за незначителни сериозни нежелани събития, медицинска практика доказа и при лечението с анти- Ил-6 -блокатор такива
- реакциите на мястото на приложение, септичен артрит, опортюнистични инфекции, податливост на инфекции и реактивиране на стари такива, увеличаване на честотата на лимфопролиферативни заболявания (4,5,8).
Цел на проучването
Целта на проучването е сравнение на сериозните нежелани събития при пациенти с средно тежък или тежък ревматоиден артрит, лекувани с Ro-Actemra (Tocilizumab) и различни anti-TNF-alpha блокатори в ревматологични клиник в Южна България.
Пациенти и методи
В проучването са включени 66 пациента със сигурна диагноза ревматоиден артрит
- всички пациенти покриват АРА-критерии за заболяване от 1997 г, както и критерии на EULAR, 2012 г за това.
В проучването участват 21 пациента, от които 15 жени и 6 мъже, на възраст 45.4±4.6 години, лекувани с Ro-Actemra (Tocilizumab) в доза 8 mg/kg i.v. всеки 28 дни и 45 пациенти
- 26 жени and 19 мъже, на средна възраст 38.5±6.1 години, лекувани с TNF-a-блокатори
- Enbrel (etanercept, 50 mg седмично), Remicade (infliximab, 10 mg/kg по схема) и Humira (adalimumab, 80 mg месечно). Всички болни са проследени 12 месеца в ревматологични клиники или ревматологични практики на Южна България.
Всички пациенти допълнително са приемали methotrexate 7.5-20,0 mg седмично, както е по изисквани на НЗОК за предписване на скъпоструващи антицитокинови медикамети за лечение на ревматоиден артрит.
През три месеца пациентите са посещавали специалист-ревматолог, който е оценявал виталните им показатели, някои лабораторни тестове, визуална аналогова скала за сила на болка, функционалните индекси DAS-28 и HAQ-DI и както и наличието на сериозни нежелани събития.
Резултатите са анализирани със статистическа програма SPSS 19 software package, при р <0,05.
Резултати
Едногодишното проследяване на пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с Ro-Actemra (tocilizumab) и TNF-a-блокатори Enbrel (etanercept), Remicade (infliximab) and Humira (adalimumab) установява наличие на сериозни инфекции в 23,80% от пациентите, лекувани с блокатор на Ил-6 и в 37,77%, при тези лекувани с анти TNF-a-медикаменти, като разликата между двата резултата е сигнификантна (р <0,05).
При пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с Ro-Actemra (tocilizumab) сериозните инфекции включват развитие на бактериална пнеумония, налагаща хоспитализацията в Пулмологична клиника в 9,52% от тях, пансинуити, налагащи лечение в УНГ-отделение в 4,0%, цистопиелити в 4,76%. При всички пациенти беше изолиран микробиологичен причинител.
При пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с анти-TNF-a блокери сериозните инфекции включват развитие на бактериална пнеумония, налагаща хоспитализацията в Пулмологична клиника в 24,44% от тях, пансинуити, налагащи лечение в УНГ-отделение в 4,0%, цистопиелити в 4,76%. При всички пациенти беше изолиран микробиологичен причинител.
При нито един от наблюдаваните пациенти не се установи развитие на мултиплена склероза или неврит на очен нерв. Не се установи развитие на лимфопролиферативни заболявания - Ходжкинови и Неходжкинови лимфоми при нито един пациент.
При два пациенти на лечение с Humira (adalimumab) се установи развитие на псориазоподобен обрив по торс и предмишници. Обривът премина след увеличаване на 122
дозата на метотрексат на 15 мг седмично.
Изследваните функционални проби VAS за сила на болка, оценена от лекар и от пациент, DAS-28 и HAQDI не показаха сигнификатни различия при пациенти, лекувани с Ro-Actemra (tocilizumab) и TNF-a-блокатори ((р <0,05).
Обсъждане
Днес съществува мнението, че лечението с антицитокинови препарати трябва да започва възможно най-рано в развитие на заболяване, но никой не е в състояние да отговори до кога трябва да продължи това лечение. Открит остава и въпроса с кой медикамент от голямата палитра на биологичната терапия да започнем и кога. По сегашните препоръки на НЗОК и съвременните консенсуси за лечение на ревматоиден артрит Ro-Actemra (tocilizumab) и TNF-a-блокатори са медикамента от първа линия за започване на биологична терапия.
Нашето проучване доказа, че ефективността и на двата вида терапия е сходна по своята ефективност чрез изследване на функционални проби VAS за сила на болка, оценена от лекар и от пациент, DAS-28 и HAQDI.
При наблюдаваните от нас пациенти по-често и по-тежко протичащи възпалителни усложнения се срещат при пациенти, третирани с анти-ТОТ'-а-блокатори.
За първи път съобщаваме за развитие на псориазоподобен обрив по торс и предмишници при двама от пациентите на лечение с Humira (adalimumab), което е наблюдавано в други страни и е съобщено от други автори (7,8)
Изводи
1.Лечението с Ro-actemra (tocilizumab) е еднакво ефективно с лечениет с анти анти-TNF-a-блокатори при болни със средно тежък и тежък ревматоиден артрит.
2.Едногодишното проследяване на пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с Ro-Actemra (tocilizumab) и TNF-a-блокатори Enbrel (etanercept), Remicade (infliximab) and Humira (adalimumab) установява наличие на сериозни инфекции в 23,80% от пациентите, лекувани с блокатор на Ил-6 и в 37,77%, при тези лекувани с анти TNF-a-медикаменти, като разликата между двата резултата е сигнификантна (р <0,05).
3.При болни с ревматоиден артрит на лечение с Humira (adalimumab) е възможно поява на псориазоподобен обрив, който преминава след увечиване на дозата на метотрексат.
Литература
l.Ikeda K, Cox S, Emery P: Biological therapy in early arthritis-overtreatment or way to go? Arthritis Res. Ther. 9 (211), 1-7 (2007).
2.Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR et al.: Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti TNF monoclonal antibody combined with low dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 41, 1552-1563 (1998).
3.Caporali R, Pallavicini FB, Filippini M et al.: Treatment of rheumatoid arthritis with anti-TNF-a agents: a reappraisal. Autoimmun. Rev. 8, 274-280 (2009).
4.Voulgari PV, Drosos AA: Adalumimab for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Biol. Ther 13, 13491360 (2006).
5.Gartlehner G: The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and meta analysis. J. Rheumatol. 33, 2398-2408 (2006).
6.Chang J, Girgis L: Clinical use of anti TNF-a biological agents. A guide for GPs. Aust. Fam. Physician 36, 1035-1038 (2007).
7.Smolen JS, Van Der Heije DM, St Clir EW et al.: Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high dose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum. 54, 702-710 (2006).
8. Smolen JS, Han C, Bala M et al. : Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement a detailed subanalysis of data from the antitumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study. Arthritis Rheum. 52, 1020-1030 (2005).
