CC BY
7|«l=>4lH-f.lH ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Безопасность и токсичность монотерапии кабозантинибом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком: россий^ое многоцентровое наблюдательное исследование
М.И. Волкова1,2, А.С. Калпинский3, К.В. Меньшиков4,5, Л.В. Горбулева6, А.В. Султанбаев4, О.И. Евсюкова7, В.Р. Мелтонян8, С.В. Мишугин9, М.Р. Матуров9, А.С. Ольшанская1, Д.Ю. Шеметов10, Т.А. Санникова11, М.В. Махнутина12, М.А. Филипьева11, Е.А. Гайсина13,14, Е.Г. Овчинникова15, О.А. Маилян3, Б.Я. Алексеев3,16, В.Б. Матвеев7
1ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
3Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия;
4ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан, Уфа, Россия; 5ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия; 6ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова», Симферополь, Россия; 7ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
8ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», Санкт-Петербург, Россия;
9ГБУЗ «Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
10ГАУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия;
11ГБУЗ ПК «Пермский краевой онкологический диспансер», Пермь, Россия;
12ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», Самара, Россия;
13ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России, Тюмень, Россия;
14ГАУЗ ТО «Многопрофильный клинический медицинский центр "Медицинский город"», Тюмень, Россия;
15ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», Нижний Новгород, Россия;
16ФГБОУ ВО «Российский биотехнологический университет (РОСБИОТЕХ)», Москва, Россия
Информация об авторах / Information about the authors
нВолкова Мария Игоревна - д-р мед. наук, врач онкологического отд-ния №8 ГБУЗ «ГКОБ №1», проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: mivolkova6@gmail.com; ORCID: 0000-0001-7754-6624
Калпинский Алексей Сергеевич - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов ФГБУ «НМИЦ радиологии». ORCID: 0000-0002-2209-3020
Меньшиков Константин Викторович - канд. мед. наук, врач-онколог отд. химиотерапии ГАУЗ РКОД, доц. каф. онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии Института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО БГМУ. E-mail: kmenshikov80@bk.ru; ORCID: 0000-0003-3734-2779
Горбулева Лилия Викторовна - врач-онколог, химиотерапевт ГБУЗ РК «КРОКД им. В.А. Ефетова». ORCID: 0009-0001-3991-3881
Султанбаев Александр Валерьевич - канд. мед наук, зав. отд. противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ РКОД. ORCID: 0000-0003-0996-5995
Евсюкова Ольга Игоревна - врач-онколог отд. онкоурологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-3016-6357
Мелтонян Вараздат Рубенович - врач-онкоуролог ГБУЗ СПб КНПцСВМП(о). ORCID: 0009-0008-7636-3365
Мишугин Сергей Владимирович - канд. мед. наук, зав. отд-нием ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнева». ОРСЮ: 0009-0007-0907-4937
Матуров Михаил Ринатович - врач-онколог, онкоуролог ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнева». ОРСЮ: 0009-0000-6177-7794
Ольшанская Анна Сергеевна - канд. мед. наук, зав. отд. онкоурологии ГБУЗ «ГКОБ №1». ОРСЮ: 0000-0003-0389-564Х
HMaria I. Volkova - D. Sci. (Med.), City Clinical Oncology Hospital №1, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: mivolkova6@gmail.com; ORCID: 0000-0001-7754-6624
Alexey S. Kalpinskiy - Cand. Sci. (Med.), Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre. ORCID: 0000-0002-2209-3020
Konstantin V. Menshikov - Cand. Sci. (Med.), Bashkir State Medical University, Republican Clinical Oncological Dispensary. E-mail: kmenshikov80@bk.ru; ORCID: 0000-0003-3734-2779
Lilia V. Gorbuleva - Oncologist, Chemotherapist, Efetov Crimean Republican Oncological Clinical Dispensary. ORCID: 0009-0001-3991-3881
Alexander V. Sultanbaev - Cand. Sci. (Med.), Republican Clinical Oncological Dispensary. ORCID: 0000-0003-0996-5995
Olga I. Evsyukova - Oncologist, Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-3016-6357
Varazdat R. Meltonian - Oncourologist, Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology). ORCID: 0009-0008-7636-3365
Sergey V. Mishugin - Cand. Sci. (Med.), Pletnev City Clinical Hospital. ORCID: 0009-0007-0907-4937
Mikhail R. Maturov - Oncologist, Oncourologist, Pletnev City Clinical Hospital. ORCID: 0009-0000-6177-7794
Anna S. Olshanskaya - Cand. Sci. (Med.), City Clinical Oncology Hospital №1. ORCID: 0000-0003-0389-564X
Аннотация
Цель. Оценить безопасность монотерапии кабозантинибом, анализ влияния на эффективность лечения неотобранных российских больных диссеминированным почечно-клеточным раком (ПКР).
Материалы и методы. В исследование последовательно включили медицинские данные 92 пациентов с верифицированным диссеминированным ПКР. Медиана возраста составила 56 (19-79) лет, в популяции доминировали мужчины - 60 (65,2%). Соматический статус Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 2 имел место в 25 (27,2%) случаях. На момент старта терапии кабозантинибом к группе благоприятного прогноза International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) относились 5 (5,4%), промежуточного - 54 (58,7%), неблагоприятного - 33 (35,9%) пациента. Предшествующую терапию получали 83 (90,2%), в том числе антиангиогенную - 76 (82,6%) больных. Всем пациентам проводилась монотерапия кабозантинибом (60 мг/сут), коррекция дозового режима производилась согласно инструкции по применению препарата. Результаты. Нежелательные явления (НЯ) зарегистрированы у 81 (88,0%) из 92 пациентов, НЯ 3-4-й степени тяжести развились в 30 (32,6%) случаях. Обусловленная токсичностью редукция дозы кабозантиниба потребовалась в 28 (30,4%), перерывы в лечении - в 15 (16,3%), прекращение терапии - в 2 (2,2%) наблюдениях. Наиболее распространенными НЯ являлись артериальная гипертензия (АГ) - 69 (75,0%), астения - 47 (51,1%), диарея - 43 (46,7%) и ладонно-подошвенный синдром - 43 (46,7%), самыми частыми тяжелыми НЯ стали: АГ - 17 (18,5%), диарея - 6 (6,5%) и ладонно-подошвенный синдром - 2 (2,2%). Самыми частыми лабораторными отклонениями, отмеченными на фоне терапии, являлись повышение уровней сывороточных трансаминаз - 33 (35,9%), анемия - 13 (14,1%) и тромбоцитопения - 10 (10,9%). Ранее не описанных НЯ и лабораторных отклонений не зарегистрировано. У пациентов с АГ, развившейся на фоне лечения, отмечено достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования (отношение рисков 2,5; 95% доверительный интервал 1,0-5,9; р=0,046) и общей выживаемости (отношение рисков 3,0; 95% доверительный интервал 1,2-8,3; р=0,025).
Заключение. В наблюдательном исследовании подтвержден приемлемый профиль безопасности кабозантиниба при применении в 1-й и последующих линиях терапии диссеминированного ПКР. Новых сигналов по безопасности не получено. АГ на фоне лечения может являться предиктором увеличения выживаемости.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, кабозантиниб, безопасность, токсичность, артериальная гипертензия
Для цитирования: Волкова М.И., Калпинский А.С., Меньшиков К.В., Горбулева Л.В., Султанбаев А.В., Евсюкова О.И., Мелтонян В.Р., Мишугин С.В., Матуров М.Р., Ольшанская А.С., Шеметов Д.Ю., Санникова Т.А., Махнутина М.В., Филипьева М.А., Гайсина Е.А., Овчинникова Е.Г., Маилян О.А., Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б. Безопасность и токсичность монотерапии кабозантинибом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком: российское многоцентровое наблюдательное исследование. Современная Онкология. 2023;25(2):221-228. DOI: 10.26442/18151434.2023.2.202262 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
ORIGINAL ARTICLE
Safety and toxicity of cabozantinib monotherapy in patients with advanced renal cell carcinoma: a Russian multicenter observational study
Maria I. Volkova^1,2, Alexey S. Kalpinskiy3, Konstantin V. Menshikov45, Lilia V. Gorbuleva6, Alexander V. Sultanbaev4, Olga I. Evsyukova7, Varazdat R. Meltonian8, Sergey V. Mishugin9, Mikhail R. Maturov9, Anna S. Olshanskaya1, Dmitrii Iu. Shemetov10, Tatyana A. Sannikova11, Mariia V. Makhnutina12, Marina A. Filipieva11, Elena A. Gaijsina1314, Elena G. Ovchinnikova15, Ovsep A. Mailian3, Boris Ya. Alekseev316, Vsevolod B. Matveev7
1City Clinical Oncology Hospital №1, Moscow, Russia;
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
3Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Moscow, Russia; ^Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa, Russia; 5Bashkir State Medical University, Ufa, Russia;
6Efetov Crimean Republican Oncological Clinical Dispensary, Simferopol, Russia; 7Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
8Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology),
Saint Petersburg, Russia;
9Pletnev City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
10Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine, Chelyabinsk, Russia;
"Perm Regional Oncological Dispensary, Perm, Russia;
12Samara Regional Clinical Oncology Dispensary, Samara, Russia;
13Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia;
14Multidisciplinary Clinical Medical Center "Medical City", Tyumen, Russia;
15Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary, Nizhny Novgorod, Russia;
16Russian Biotechnological University, Moscow, Russia
Информация об авторах / Information about the authors
Шеметов Дмитрий Юрьевич - зав. онкологическим дневным стационаром противоопухолевой лекарственной терапии (химиотерапии), врач-онколог ГАУЗ ЧОКЦОиЯМ. ORCID: 0009-0009-4370-6218
Санникова Татьяна Александровна - зав. отд-нием амбулаторной химиотерапии, врач-онколог высшей категории ГБУЗ ПКОД. ORCID: 0009-0002-6328-7785
Dmitrii Iu. Shemetov - Department Head, Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine. ORCID: 0009-0009-4370-6218
Tatyana A. Sannikova - Department Head, Perm Regional Oncological Dispensary. ORCID: 0009-0002-6328-7785
Abstract
Aim. To assess the safety of cabozantinib monotherapy and its effect on treating unselected Russian patients with disseminated renal cell carcinoma (RCC).
Materials and methods. The study sequentially included the medical data of 92 patients with verified disseminated RCC. The median age of patients was 56 (19-79) years, and 60 (65.2%) were males. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 2 had 25 (27.2%) patients. At the time of initiation of cabozantinib therapy, the favorable prognosis by International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) had 5 (5.4%) patients, 54 (58.7%) patients had the intermediate prognosis, and 33 (35.9%) patients had the unfavorable prognosis. Eighty-three (90.2%) patients were previously treated, including 76 (82.6%) patients who received anti-angiogenic agents. All patients were treated with cabozantinib alone (60 mg/day); dose adjustment was performed according to the label.
Results. Adverse events (AEs) were reported in 81 (88.0%) of 92 patients; 30 (32.6%) AEs were grade 3-4. Toxicity-related dose reduction of cabozantinib was required in 28 (30.4%), treatment interruptions in 15 (16.3%), and discontinuation in 2 (2.2%) patients. The most common AEs were hypertension (69 patients, 75.0%), asthenia (47 patients, 51.1%), diarrhea (43 patients, 46.7%), and hand-foot syndrome (43 patients, 46.7%). The most common severe AEs were: hypertension (17 patients, 18.5%), diarrhea (6 patients, 6,5%) and, hand-foot syndrome (2 patients, 2.2%). The most frequent laboratory abnormalities during therapy were high serum transaminases (33 patients, 35.9%), anemia (13 patients, 14.1%), and thrombocytopenia (10 patients, 10.9%). No previously unreported AEs or laboratory abnormalities were observed. There was a significant increase in progression-free survival (hazard ratio 2.5; 95% confidence interval 1.0-5.9; p=0.046) and overall survival (hazard ratio 3.0; 95% confidence interval 1.2-8.3; p<0.025) in patients with treatment-emergent hypertension.
Conclusion. The observational study confirmed the acceptable safety profile of cabozantinib in the first and subsequent lines of treatment for disseminated RCC. No new safety signals were identified. Treatment-emergent hypertension may be a predictor of increased survival.
Keywords: renal cell carcinoma, cabozantinib, safety, toxicity, hypertension
For citation: Volkova MI, Kalpinskiy AS, Menshikov KV, Gorbuleva LV, Sultanbaev AV, Evsyukova OI, Meltonian VR, Mishugin SV, Maturov MR, Olshanskaya AS, Shemetov DIu, Sannikova TA, Makhnutina MV, Filipieva MA, Gaijsina EA, Ovchinnikova EG, Mailian OA, Alekseev BYa, Matveev VB. Safety and toxicity of cabozantinib monotherapy in patients with advanced renal cell carcinoma: a Russian multicenter observational study. Journal of Modern Oncology. 2023;25(2):221-228. DOI: 10.26442/18151434.2023.2.202262
Кабозантиниб - высокоаффинный мультикиназный ингибитор II поколения, имеющий доказанную эффективность при распространенных формах почечно-клеточного рака (ПКР) как в монорежиме, так и в комбинации с ниволумабом. В регистрационных исследованиях ка-бозантиниба большое внимание уделялось вопросам безопасности. У пациентов, включенных в рандомизированные клинические исследования (РКИ) II-III фаз, монотерапия кабозантинибом оказалась ассоциирована с возникновением любых нежелательных явлений (НЯ) с частотой, достигавшей 96-100%, включая 67-71% НЯ 3-4-й степени тяжести. Редукция дозы требовалась в 58-62%, отмена терапии из-за проявлений токсичности - в 12-20% случаев. Наиболее частыми тяжелыми НЯ, связанными с монотерапией кабозантинибом, являлись артериальная гипертензия -АГ (15-28%), диарея (10-11%) и слабость (6-9%) [1, 2]. Несмотря на ожидаемый спектр проявлений токсичности, профиль безопасности кабозантиниба в РКИ вызвал настороженность в отношении влияния на переносимость монотерапии данным препаратом. Наблюдательное исследо-
Информация об авторах / Information about the authors
Махнутина Мария Валерьевна - врач-онколог отд. химиотерапии №1 ГБУЗСОКОД
Филипьева Марина Александровна - врач-онколог ГБУЗ ПКОД
Гайсина Елена Александровна - канд. мед. наук, доц. каф. онкологии, радиологии и радиотерапии ФГБОУ ВО «Тюменский ГМУ», рук. терапевтической службы по терапии ГАУЗ ТО «МКМЦ "Медицинский город"», врач-онколог. ORCID: 0009-0004-7265-1512
Овчинникова Елена Георгиевна - канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии дневного стационара, врач-онколог ГБУЗ НО НОКОД. ORCID: 0000-0002-9254-8916
Маилян Овсеп Араратович - канд. мед. наук, МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Алексеев Борис Яковлевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ФГБОУ ВО РОСБИОТЕХ, зам. ген. дир. по науке ФГБУ «НМИЦ радиологии». ORCID: 0000-0002-3398-4128
Матвеев Всеволод Борисович - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной и инновационной работе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0001-7748-9527
вание IV фазы ROSCARCC (Russian Observational Study of Cabozantinib in Advanced Renal Cell Carcinoma) инициировано для изучения результатов монотерапии кабозантинибом у неотобранных больных распространенным ПКР в Российской Федерации, получающих лечение в реальной клинической практике. Ранее нашей исследовательской группой опубликованы результаты первого анализа эффективности данного вида лечения [3]. Настоящая публикация посвящена анализу безопасности, токсичности монотерапии кабо-зантинибом и их влиянию на эффективность лечения.
Методы
В проспективное наблюдательное исследование IV фазы ROSCARCC, проводившееся с 15.03.2019 по 15.03.2023 в 16 клинических центрах РФ, последовательно включали больных распространенным ПКР, соответствующих следующим критериям включения: возраст >18 лет, морфологически подтвержденный диагноз ПКР и назначение пациенту кабозантиниба. Критериями исключения являлись противопоказания для назначения кабозантиниба, указанные в
Mania V. Makhnutina - Oncologist, Samara Regional Clinical Oncology Dispensary
Marina A. Filipieva - Oncologist, Perm Regional Oncological Dispensary
Elena A. Gaijsina - Cand. Sci. (Med.), Tyumen State Medical University, Multidisciplinary Clinical Medical Center "Medical City". ORCID: 0009-0004-7265-1512
Elena G. Ovchinnikova - Cand. Sci. (Med.), Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary. ORCID: 0000-0002-9254-8916
Ovsep A. Mailian - Cand. Sci. (Med.), Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre.
Boris Ya. Alekseev - D. Sci. (Med.), Prof., Herzen Moscow Research Institute -branch of the National Medical Research Radiological Centre, Russian Biotechnological University. ORCID: 0000-0002-3398-4128
Vsevolod B. Matveev - D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS, Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0001-7748-9527
инструкции по применению препарата1. Обследование пациентов выполнялось в соответствии с принятой в каждом центре практикой, терапия кабозантинибом проводилась согласно инструкции1.
Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичные цели включали оценку общей выживаемости (ОВ), частоты иммунного ответа (ЧОО) и длительности ответа на лечение, частоты и длительности контроля над опухолью, а также профиль безопасности монотерапии кабозантинибом.
Медицинские данные пациентов формализованы в виде электронных таблиц. НЯ считался любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникшие после начала терапии. Степень тяжести НЯ оценивалась согласно Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v.4.0 [4]. Продолжительностью жизни без прогрессирования считали период от даты начала терапии кабозантинибом до даты регистрации прогрессирования заболевания, смерти пациента от рака почки или последнего наблюдения. Общую продолжительность жизни рассчитывали от даты начала терапии ка-бозантинибом до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Ответ на лечение оценивался лечащим врачом; при наличии измеряемых опухолевых очагов -по критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) т1.1 [5]. Объективным ответом считали полный или частичный ответ, контролем над опухолью - полный, частичный ответы и стабилизацию заболевания в течение 3 и более месяцев. Проводили анализ зависимости ЧОО, ВБП и ОВ от частоты и степени тяжести НЯ, а также изменений дозового режима терапии кабозантинибом. Анализ полученных результатов выполняли с помощью коммерчески доступного блока статистических программ. Для оценки статистической значимости различий между количественными показателями вычисляли критерий t Стьюдента для нормально распределенных величин или непараметрический критерий Манна-Уитни. Выживаемость оценивали по методу Каплана-Мейера, различия выживаемости в подгруппах пациентов с разными характеристиками определяли с помощью log-rank-теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох.
Материалы
В исследование ROSCARCC последовательно включили медицинские данные 92 пациентов с распространенным ПКР. Медиана возраста - 56 (19-79) лет. В популяции исследования доминировали мужчины - 60 (65,2%). Соматический статус Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1 имел место в 65 (70,6%), ECOG PS 2 - в 25 (27,2%) случаях; у 2 (2,2%) пациентов соматический статус не оценен. У всех больных верифицирован ПКР: светлоклеточный -83 (90,2%), папиллярный - 6 (6,5%), вариант не уточнен - 3 (3,3%). Синхронные метастазы диагностированы в 66 (71,7%) случаях. В 56 (60,9%) наблюдениях метастазы являлись множественными. Поражение более одного органа выявлено у 46 (50,0%) больных. Самыми частыми локализациями метастазов являлись лимфоузлы - 73 (79,3%), легкие - 67 (72,8%) и кости - 35 (38,0%). Первичная опухоль удалена 80 (87,0%) больным. На момент старта терапии кабозантинибом к группе благоприятного прогноза International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) относились 5 (5,4%), промежуточного - 54 (58,7%), неблагоприятного - 33 (35,9%) пациента.
Всем больным назначалась таргетная терапия кабозан-тинибом в дозе 60 мг/сут. Девять (9,8%) пациентов получали кабозантиниб в 1-й, 83 (90,2%) - во 2-й и последующих линиях терапии, в том числе после антиангиогенных препаратов - 76 (82,6%). Непереносимая токсичность в процес-
се предшествующей антиангиогенной терапии имела место у 10 (10,9%) больных. Коррекция режима терапии кабозантинибом производилась согласно инструкции по применению препарата*. Контрольное обследование в течение курса лечения проводилось согласно локальным стандартам каждые 2-3 мес.
Результаты
На фоне терапии кабозантинибом НЯ зарегистрированы у 81 (88,0%) из 92 пациентов. Частота НЯ оказалась недостоверно выше при использовании препарата во 2-й и последующих линиях терапии - 75 (90,4%) - по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию кабозантинибом в 1-й линии лечения - 6 (66,7%; £=0,140). НЯ 3-4-й степени тяжести развились в 30 (32,6%) из 92 случаев: на фоне 1-й линии терапии - 2 (22,2%), 2-й и последующих - 28 (33,7%). Серьезных НЯ не отмечено. Редукция дозы кабозантиниба в связи с НЯ произведена 28 (30,4%) пациентам, при этом снижение дозы до 40 мг/сут (на 1 уровень) потребовалось в 25 (27,1%), до 20 мг/сут (на 2 уровня) - в 3 (3,3%) случаях. Перерыв в лечении из-за проявлений токсичности сделан у 15 (16,3%) больных. Отмена кабозантиниба потребовалась в 2 (2,2%) наблюдениях из-за индивидуально непереносимых НЯ 2-й степени тяжести, включая 1 случай развития НЯ на фоне тяжелой вирусной инфекции СОУГО-19.
Среди 10 пациентов, у которых на фоне предшествующей антиангиогенной терапии ранее регистрировалась непереносимая токсичность, лечение кабозантинибом сопровождалось НЯ 3-й степени тяжести в 4 (40,0%) наблюдениях. Во всех случаях доза препарата снижена на 1 уровень, до 40 мг/сут, с последующей реэскалацией дозы до стартовой -у 1 пациента. Перерывы в лечении и отмена терапии не потребовались ни в одном случае.
На фоне проводимого лечения зарегистрированы кардио-васкулярные: АГ - 69 (75,0%); гастроинтестинальные: диарея - 43 (46,7%), снижение аппетита - 33 (35,9%); общие: астения - 47 (51,1%), уменьшение массы тела - 28 (30,4%), боль в горле - 9 (9,8%) и кожные НЯ: ладонно-подошвенный синдром - 43 (46,7%), сыпь - 17 (18,5%). Гипотиреоз, имевший место у 28 (30,4%) больных, во всех наблюдениях диагностирован на фоне ранее проводившегося антиангиогенного лечения. АГ достигла 3-4-й степени тяжести у 17 (18,5%), диарея - у 6 (6,5%), ладонно-подошвенный синдром - у 6 (6,5%) и кожная сыпь - у 2 (2,2%) пациентов. Другие НЯ имели 1-2-ю степени тяжести. Структура и степени тяжести НЯ не различались у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й и последующих линиях лечения (табл. 1).
Лабораторные отклонения на фоне терапии кабозанти-нибом включали повышение уровней сывороточных транс-аминаз в 33 (35,9%), анемию - в 13 (14,1%), тромбоцитопе-нию - в 10 (10,9%), лейкопению - в 8 (8,7%), а также повышение уровня сывороточного креатинина - в 3 (3,3%) случаях. Единственным лабораторным отклонением 3-й степени тяжести стало повышение уровней трансаминаз у 1 (1,1%) пациента. Структура и степени тяжести изменений лабораторных показателей значимо не различались у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й и последующих линиях лечения (см. табл. 1).
Семидесяти восьми (84,7%) пациентам проводилась коррекция НЯ, связанных с терапией кабозантинибом. Назначение антигипертензивных препаратов потребовалось в 69 (75%), лоперамида - в 38 (41,3%), гепатопротекторов -в 3 (3,3%) случаях. Препараты местного действия (мази с глюкокортикостероидами) применялись у 2 (2,2%) больных. В 28 (30,4%) наблюдениях пациенты с ранее диагностированным на фоне предшествующей антиангиогенной терапии гипотиреозом продолжали получать гормонозамести-тельную терапию в прежнем дозовом режиме; у больных, которым кабозантиниб назначался в 1-й линии лечения, по-
Инструкция по медицинскому применению препарата кабозантиниб. Регистрационный номер: ЛП-005558-300519 (изм. №3 к ЛП-005558-300519). Cabozantinib instructions for use. Registration number: ЛП005558-300519 (changes No.3 to ЛП-005558-300519).
Таблица 1. НЯ и лабораторные отклонения на фоне терапии кабозантинибом в 1-й и последующих линиях лечения Table 1. Adverse events (AEs) and laboratory abnormalities during cabozantinib therapy in the first and subsequent lines of treatment
1-я линия (n=9) ^2-й линии (n=83) Все пациенты (n=92)
НЯ и лабораторные отклонения все степени 3-4-я степени все степени 3-4-я степени все степени 3-4-я степени
абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
Любые 6 66,7 2 22,2 75 90,4 28 33,7 81 88,0 30 32,6
НЯ
АГ 6 66,7 1 11,1 63 75,9 16 19,3 69 75,0 17 18,5
Диарея 5 55,6 1 11,1 38 45,8 5 6,0 43 46,7 6 6,5
Снижение аппетита 5 55,6 0 0,0 28 33,7 0 0,0 33 35,9 0 0,0
Снижение массы тела 4 44,4 0 0,0 24 28,9 0 0,0 28 30,4 0 0,0
Боль в горле 1 11,1 0 0,0 8 9,6 0 0,0 9 9,8 0 0,0
Ладонно-подошвенный синдром 4 44,4 0 0,0 39 47,0 6 7,2 43 46,7 6 6,5
Кожная сыпь 1 11,1 0 0,0 16 19,3 2 2,4 17 18,5 2 2,2
Астения 8 88,9 0 0,0 39 47,0 0 0,0 47 51,1 0 0,0
Гипотиреоз* 0 0,0 0 0,0 28 33,7 0 0,0 28 30,4 0 0,0
Лабораторные отклонения
Анемия 3 33,3 0 0,0 10 12,0 0 0,0 13 14,1 0 0,0
Лейкопения 2 22,2 0 0,0 6 7,2 0 0,0 8 8,7 0 0,0
Тромбоцитопения 2 22,2 0 0,0 8 9,6 0 0,0 10 10,9 0 0,0
Повышение уровней трансаминаз 1 11,1 0 0,0 32 38,6 1 1,2 33 35,9 1 1,1
Повышение уровня креатинина 0 0,0 0 0,0 3 3,6 0 0,0 3 3,3 0 0,0
•Диагностирован и скорректирован на фоне предшествующего лечения во всех наблюдениях.
казаний к введению в схему лечения гормонов щитовидной железы не зарегистрировано.
ЧОО у всех больных составила 38,0% (35/92): 66,7% (6/9) - у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й, 34,9% (29/83) -во 2-й и последующих линиях терапии. Медиана ВБП во всей популяции исследования не достигнута, 12-месячная ВБП составила 75,8% (77,8% - у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й, и 73,1% - во 2-й и последующих линиях терапии). Медиана ОВ у всех больных равнялась 32,6 мес, 12-месячная ОВ достигла 81,7% (88,9% - у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й, 80,8% - во 2-й и последующих линиях терапии). Проведен анализ взаимосвязи частоты, спектра и степени тяжести НЯ с эффективностью терапии кабозантинибом.
Отмечено значимое повышение ЧОО у пациентов со снижением массы тела в процессе лечения кабозантинибом с 34,4% (22/64) до 46,4% (13/28) (р=0,023), а также у больных с развившейся на фоне терапии астенией с 26,7% (12/45) до 48,9% (23/47) (р=0,039). Влияния частоты и степени тяжести любой токсичности и других отдельных НЯ на ЧОО не выявлено.
В однофакторном анализе развитие АГ на фоне проводимого лечения оказалось ассоциировано с увеличением 12-месячной ВБП с 50,8 до 80,2% (р=0,002); рис. 1, а; тяжелая АГ также приводила к нарастанию показателей 12-месячной ВБП с 67,9 до 94,1% (р=0,034); рис. 1, Ь. Отмечена тенденция к увеличению 12-месячной ВБП у пациентов со снижением массы тела - с 68,1 до 87,1%; р=0,058 (рис. 1, с) - и потерей аппетита (с 70,4 до 78,7%; р=0,058) во время терапии ка-бозантинибом (рис. 1, й). Развитие любых НЯ, в том числе тяжелых, а также появление признаков других проявлений токсичности не влияло на ВБП. Многофакторный анализ с включением ранее выделенных нами факторов риска [3] подтвердил независимое благоприятное влияние АГ любой степени на прогноз ВБП (отношение рисков - ОР 2,5; 95% доверительный интервал - ДИ 1,0-5,9; р=0,046) у больных, получающих терапию кабозантинибом (табл. 2).
В однофакторном анализе развитие любых НЯ продемонстрировало благоприятное влияние на ОВ: 12-месячная ОВ пациентов без НЯ составила 53,9%, больных с проявления-
Таблица 2. НЯ, оказывающие влияние на прогноз выживаемости пациентов, получающих терапию кабозантинибом
Table 2. AEs affecting the survival prognosis in subjects treated with cabozantinib
Однофакторный анализ Многофакторный анализ
Фактор выживаемость, 12 мес (%) Р ОР (95% ДИ LB-UB) значение
ВБП
АГ Нет Да 50,8 80,2 0,002 2,446 (1,018-5,876) 0,046
АГ 3-4-й степени* Нет Да 67,9 94,1 0,034 - -
Снижение массы тела Нет Да 68,1 87,1 0,058 3,374 (0,975-11,677) 0,055
Потеря аппетита Нет Да 70,4 78,7 0,058 1,070 (0,328-3,498) 0,910
ОВ
НЯ* Нет Да 53,9 82,8 0,014 - -
АГ Нет Да 68,5 82,5 0,024 3,035 (1,154-8,318) 0,025
*Не включен в многофакторный анализ как признак, тесно взаимосвязанный с иным фактором.
ми токсичности кабозантиниба - 82,8% (р=0,014); рис. 2, а. АГ любой степени являлась ассоциированной с увеличением 12-месячной ОВ с 68,5 до 82,5% (р=0,024); рис. 2, Ь. Развитие любых тяжелых НЯ, а также отдельных проявлений токсичности, кроме АГ, не влияло на ОВ. В многофакторном анализе подтверждено независимое влияние АГ на ОВ (ОР 3,0; 95% ДИ 1,2-8,3); р=0,025; см. табл. 2.
Рис. 1. ВБП больных распространенным ПКР в зависимости от развития НЯ на фоне терапии кабозантинибом: a - АГ; b - АГ 3-4-й степени (*по данным однофакторного анализа); c - снижения аппетита; d - снижения массы тела.
Fig. 1. Progression-free survival of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) by cabozantinib treatment-emergent AEs: a - hypertension; b - grade 3-4 hypertension (*according to one-factor analysis); c - loss of appetite; d - weight loss.
ОР 2,446 (95% ДИ 1,018-5,87 р=0,046
0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 Время, мес
ОР 1,070 (95% ДИ 0,328-3,498) р=0,91
0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 Время, мес
ОР 3,374 (95% ДИ 0,975-11,677) р=0,055
1ет-цензурироваио
10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 Время, мес
0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 Время, мес
Рис. 2. ОВ больных распространенным ПКР в зависимости от развития НЯ на фоне терапии кабозантинибом: a - любых НЯ (*по данным однофакторного анализа); b - АП
Fig. 2. Overall survival of patients with advanced RCC by cabozantinib treatment-emergent AEs:
a - any AEs (*according to one-factor analysis); b - hypertension.
ОР 3,035 (95% ДИ 1,154-p=0,025
1ет-цензурировано
,0
АГ
,0
Al 3-4
0,4
0,4
0,4
0,4
НЯ
0,4
0,4
р=0,014
Время, мес
Время, мес
Проведен анализ взаимосвязи редукции дозы и перерывов в лечении кабозантинибом с эффективностью терапии. Не выявлено влияния редукции дозы препарата на ЧОО, ВБП и ОВ. Перерыв в лечении у больных, получавших кабозантиниб во 2-й и последующих линиях лечения, ассоциирован со снижением ЧОО с 42,9 до 13,3% (p=0,027). Прерывание терапии не оказывало значимого влияния на ВБП и ОВ.
Обсуждение
Кабозантиниб - мощный тирозин-киназный ингибитор (ТКИ) II поколения, подавляющий пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток путем блокады MET, VEGFR2 и AXL [6]. В РКИ II-III фаз доказана эффективность монотерапии кабозанти-
нибом у больных светлоклеточным [2] и папиллярным ПКР, ранее не получавших лечения [7], а также у пациентов с распространенным светлокле-точным раком почки, резистентным к антиангиогенной терапии [1]. На основании результатов, полученных в РКИ, монотерапия кабозантинибом стала стандартным подходом к лечению данных категорий больных.
Эффективность кабозантиниба у 92 неотобранных российских пациентов с диссеминированным ПКР подтверждена в наблюдательном исследовании IV фазы ROSCARCC [3], в рамках которого также проведена оценка безопасности и токсичности монотерапии данным препаратом. НЯ развились у 88,0% больных и достигли 3-4-й степени тяжести в 32,6% случаев, при этом серьезных НЯ не за-
регистрировано. Отмечено недостоверное увеличение частоты любых НЯ и НЯ 3-4-й степени тяжести при использовании кабозантиниба у предле-ченных пациентов (90,4 и 34,9% соответственно) по сравнению с больными, получавшими препарат в 1-й линии терапии (66,7 и 11,1% соответственно). НЯ послужили показанием к редукции дозы кабозантиниба в 30,4% и отмене терапии - в 2,2% случаев. В регистрационных исследованиях частота НЯ оказалась выше, чем в серии наблюдений, вошедших в ROSCARCC. В РКИ CABOSUN частота НЯ у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й линии терапии, достигла 99%, тяжелых НЯ - 67% [2]. Среди пациентов, получавших кабозантиниб во 2-й и последующих линиях терапии в рамках РКИ METEOR, частота НЯ достигла 100%, включая 71% НЯ 3-4-й степени тяжести [1]. Частота редукции дозы кабозантиниба в РКИ CABOSUN и METEOR составила 58 и 62%, отмены терапии - 20 и 12% соответственно [1, 2]. Наиболее вероятной причиной лучшего профиля безопасности кабозантиниба в наблюдательном исследовании по сравнению с РКИ является меньшая частота визитов пациентов к врачу и более низкая частота репортирования НЯ в широкой клинической практике. Тем не менее полученные данные, несомненно, свидетельствуют о приемлемом профиле безопасности монотерапии кабозан-тинибом у неотобранных больных распространенным ПКР.
Большинство НЯ, описанных у пациентов, получающих кабозантиниб, связано с нарушением микроциркуляции вследствие подавления проан-гиогенного сигнала и является характерным для всех ТКИ [8-10]. Наиболее распространенными проявлениями токсичности кабозантиниба в исследовании ROSCARCC являлись АГ (75,0%), астения (51,1%), диарея (46,7%) и ла-донно-подошвенный синдром (46,7%), самыми частыми тяжелыми НЯ -АГ (18,5%), диарея (6,5%) и ладонно-подошвенный синдром (2,2%). Также у пациентов, включенных в исследование, регистрировались снижение аппетита, уменьшение массы тела, боль в горле и сыпь. Клинически значимого прогрессирования гипотиреоза, развившегося на фоне предшествующей антиангиогенной терапии, не зарегистрировано; новых случаев гипотиреоза при использовании кабозантиниба в 1-й линии лечения не отмечено. Профиль НЯ у неотобранных российских пациентов не отличался от спектра токсичности монотерапии кабозан-тинибом, описанного в РКИ. Обращают на себя внимание существенные различия частоты отдельных НЯ в популяциях регистрационных исследований METEOR, CABOSUN и программы ROSCARCC. Так, у паци-
ентов, вошедших в РКИ METEOR и CABOSUN, частота диареи оказалась выше по сравнению с выборкой ROSCARCC (75 и 72% соответственно) [1, 2]. Частота АГ у больных, принимавших участие в РКИ, колебалась от 37% в группе ка-бозантиниба из исследования METEOR до 71,8% в исследовании CABOSUN, слабость зарегистрирована у 59 и 85,9%, ладонно-подошвенный синдром - у 43 и 42,3% пациентов соответственно [1, 2]. Подобные различия могут быть связаны как с особенностями репортирования НЯ в широкой клинической практике, так и с существенной гетерогенностью коморбидного фона в разных популяциях пациентов.
Самыми частыми лабораторными отклонениями, отмеченными на фоне терапии кабозантинибом в исследовании ROSCARCC, стали повышение уровней сывороточных трансаминаз (35,9%) и признаки угнетения функции костного мозга [анемия (14,1%) и тромбоцитопения (10,9%)]. Также менее чем у 10% больных зарегистрированы лейкопения и повышение уровня сывороточного креатинина. Полученные данные не противоречат результатам регистрационных исследований [1, 2].
Новых сигналов по безопасности кабозантиниба в ходе наблюдательной программы не получено. Стандартная симптоматическая терапия позволила добиться высокой частоты продолжения лечения у большинства пациентов с НЯ. Своевременное выявление и коррекция НЯ имеют существенное значение, поскольку, по нашим данным, перерывы в терапии кабозантинибом ассоциированы со снижением ЧОО. Кроме того, успешное управление токсичностью позволяет поддерживать хорошее качество жизни в процессе лечения.
На наш взгляд, представляют интерес результаты анализа влияния профиля безопасности и токсичности кабозан-тиниба на эффективность терапии. АГ оказалась независимым фактором благоприятного прогноза ВБП и ОВ. Также мы отметили повышение ЧОО у пациентов с астенией и снижением массы тела, развившимися в процессе лечения кабозантинибом. При этом снижение массы тела транслировалось в тенденцию к улучшению показателей ВБП наряду с утратой аппетита в процессе терапии.
Несмотря на то, что однозначных данных, свидетельствующих о влиянии развития проявлений токсичности на показатели эффективности антиангиогенного лечения, нет, многие исследователи полагают, что регистрация НЯ может считаться благоприятным фактором прогноза выживаемости больных раком почки, получающих ТКИ. В некоторых сериях наблюдений отмечено значимое увеличение ЧОО и улучшение ОВ у пациентов с тяжелыми гастроинтестиналь-ными и кардиоваскулярными НЯ, а также у больных с астенией 3-4-й степени тяжести и гипотиреозом [8-10].
Принцип противоопухолевого действия кабозантиниба, как и других ТКИ, основан на блокаде ангиогенного сигнала и, как следствие, редукции кровоснабжения опухоли. Системное повреждение микроциркуляторного русла приводит как к ингибированию размножения и распространения опухолевых клеток, так и к повреждению нормальных тканей, обусловленному нарушениями кровоснабжения. Этот тезис может служить не только объяснением взаимосвязи токсичности кабозантиниба с его эффективностью, но и обоснованием неравноценной степени корреляции отдельных НЯ с ЧОО и выживаемостью, поскольку разные органы в норме имеют различную плотность микрососудов и существенно отличаются в отношении резистентности к хронической ишемии.
Наибольшее количество публикаций, посвященных взаимосвязи токсичности и эффективности антиангиогенного лечения, основано на анализе данных по АГ. Возможно, АГ действительно является самым точным биомаркером ожидаемого противоопухолевого действия ТКИ. Однако нельзя исключить влияния на результаты собственно частоты регистрации АГ - одного из самых распространенных НЯ, связанных с антиангиогенной терапией. Некоторым авторам не удалось выявить значимых изменений показателей эффек-
тивности анти-VEGF-терапии в зависимости от регистрации АГ [11, 12]. Однако в других сериях наблюдений [13-15], объединенном анализе четырех исследований [16] и недавнем ме-таанализе 22 исследований [17] отмечено значимое увеличение ОВ больных ПКР с АГ, развившейся на фоне терапии ТКИ.
Механизм АГ, вызванной ТКИ, сложен. Прежде всего АГ может быть результатом структурного и функционального разрежения сосудов [18]. В норме активация рецептора VEGF-2 стимулирует продукцию оксида азота (NO). Поэтому блок VEGFR может приводить к снижению биодоступности NO с последующим сужением сосудов и повышением артериального давления. NO также участвует в контроле почечной гемодинамики, тубулогломерулярной связи, высвобождении ренина и симпатических трансмиттеров, а также канальцевом транспорте ионов. Снижение NO способно индуцировать задержку воды и натрия и, как следствие, - развитие АГ [19]. Кроме того, ТКИ повышают уровень вазокон-стрикторов в плазме, а также вызывают непосредственное повреждение почечного эпителия и протеинурию, что может вносить свой вклад в длительно сохраняющуюся АГ [20].
С клинической точки зрения АГ, развивающаяся в ранние сроки после старта антиангиогенной терапии, представляет собой наиболее удобный биомаркер, позволяющий прогнозировать ожидаемую эффективность терапии и способный повлиять на решение о целесообразности продолжения проводимого антиангиогенного лечения. Следует подчеркнуть, что достижение АГ не является вторичной целью терапии кабозантинибом. До старта лечения необходима оценка рисков кардиоваскулярных осложнений и, при необходимости, коррекция имеющихся отклонений артериального давления от нормы, а также поддержание его целевых значений в процессе терапии путем назначения антигипертензивных препаратов для сохранения интенсивности дозового режима монотерапии кабозантинибом и поддержания удовлетворительного качества жизни. Назначение антигипертен-зивных препаратов не снижает эффективность ТКИ [21]. Более того, показано, что ингибиторы рецепторов ангио-тензина индуцируют апоптоз и ингибируют пролиферацию клеток ПКР in vitro [22], что потенциально может обеспечить синергизм противоопухолевого действия ТКИ и анти-гипертензивной терапии.
Выявление факторов риска, активное выявление НЯ и их адекватная коррекция путем адаптации дозового режима кабозантиниба и назначения симптоматической терапии являются залогом длительного эффективного лечения пациентов с распространенными формами ПКР.
Заключение
В наблюдательном исследовании ROSCARCC подтвержден приемлемый профиль безопасности монотерапии ка-бозантинибом у больных распространенным ПКР. Частота НЯ составляет 88,0%, включая 32,6% НЯ 3-4-й степени тяжести. Обусловленная токсичностью редукция дозы кабозантиниба требуется в 30,4%, перерывы в лечении - в 16,3%, прекращение терапии - в 2,2% наблюдений. Наиболее распространенными НЯ являются АГ (75,0%), астения (51,1%), диарея (46,7%) и ладонно-подошвенный синдром (46,7%), самыми частыми тяжелыми НЯ - АГ (18,5%), диарея (6,5%) и ладонно-подошвенный синдром (2,2%). Самые частые лабораторные отклонения, отмеченные на фоне терапии ка-бозантинибом, - повышение уровней сывороточных транс-аминаз (35,9%), анемия (14,1%) и тромбоцитопения (10,9%). Новых сигналов по безопасности кабозантиниба в ходе наблюдательной программы не получено. Отмечено достоверное увеличение ВБП и ОВ пациентов с АГ, развившейся на фоне проводимого лечения.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (протокол от 28.02.2019). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Ethics approval. The study was approved by the Blokhin National Medical Research Center of Oncology (protocol dated 28.02.2019). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17:717-27.
2. Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL, et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma of poor or intermediate risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol. 2017;35:591-7.
3. Волкова М.И., Калпинский А.С., Меньшиков К.В., и др. Эффективность и безопасность кабозантиниба у пациентов с распространенным почечноклеточным раком: россий^ое многоцентровое наблюдательное исследование. Онкоурология. 2023;19 [Volkova MI, Kalpinskii AS, Men'shikov KV, et al. Effektivnost' i bezopasnost' kabozantiniba u patsiientov s rasprostranennym pochechnokletochnym rakom: rossiickoie mnogotsentrovoie nablyudatel'noie issledovaniie. Onkourologiia. 2023;19 (in Russian)]. D0I:10.17650/1726-9776-2 023-19-1-1-00
4. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-47. D0I:10.1016/j.ejca.2008.10.026
5. Cancer Therapy evaluation Program. Available at: http://ctep.cancer.gov/ protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm. Accessed: 10.12.2022.
6. Trusolino L, Pugliese L, Comoglio PM. Interactions between scatter factors and their receptors: hints for therapeutic applications. FASEB J. 1998;12:1267-80.
7. Pal SK, Tangen C, Thompson YM, et al. Sunitinib versus cabozantinib, crizotinib or savolitinib in metastatic papillary renal cell carcinoma (pRCC): Results from the randomized phase II SW0G 1500 study. J Clin Oncol. 2021;39(6_suppl.):270.
8. Di Fiore F, Rigal 0, Ménager C, et al. Severe clinical toxicities are correlated with survival in patients with advanced renal cell carcinoma treated with sunitinib and sorafenib. Br J Cancer. 2011;105:1811-3.
9. Rixe 0, Billemont B, Izzedine H. Hypertension as a predictive factor of Sunitinib activity. Ann Oncol. 2007;18:1117-25.
10. Buda-Nowak A, Kucharz J, Dumnicka P, et al. Sunitinib-induced hypothyroidism predicts progression-free survival in metastatic renal cell carcinoma patients. Med Oncol (Northwood, London, England). 2017;34(4):68.
11. Goldstein D, Rosenberg JE, Figlin RA, et al. Is change in blood pressure a biomarker of pazopanib and sunitinib efficacy in advanced/metastatic renal cell carcinoma? Eur J Cancer. 2016;53:96-104.
12. Fukuda H, Kondo T, lida S, et al. Treatment-related deterioration of renal function is associated with the antitumor efficacy of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol. 2016;34(8):338.e331-9.
13. Li Y, Li S, Zhu Y, et al. Incidence and risk of sorafenib-induced hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Clin Hypertens. 2014;16(3):177-85.
14. Szmit S, Langiewicz P, Zlnierek J, et al. Hypertension as a predictive factor for survival outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib after progression on cytokines. Kidney Blood Press Res. 2012;35(1):18-25.
15. Rini Bl, Garrett M, Poland B, et al. Axitinib in metastatic renal cell carcinoma: results of a pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis. J Clin Pharmacol. 2013;53(5):491-504.
16. Rini Bl, Cohen DP, Lu DR, et al. Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst. 2011;103:763-73.
17. Liu Y, Zhou L, Chen Y, et al. Hypertension as a prognostic factor in metastatic renal cell carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitors: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol. 2019;19(1):49.
18. Lacouture ME, Reilly LM, Gerami P, Guitart J. Hand foot skin reaction in cancer patients treated with the multikinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Ann Oncol. 2008;19(11):1955-61.
19. Robinson ES, Khankin EV, Karumanchi SA, Humphreys BD. Hypertension induced by vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibition: mechanisms and potential use as a biomarker. Semin Nephrol. 2010;30(6):591-601.
20. Kappers MH, Smedts FM, Horn T, et al. The vascular endothelial growth factor receptor inhibitor sunitinib causes a preeclampsia-like syndrome with activation of the endothelin system. Hypertension. 2011 ;58(2):295-302.
21. Langenberg MH, van Herpen CM, De Bono J, et al. Effective strategies for management of hypertension after vascular endothelial growth factor signaling inhibition therapy: results from a phase ll randomized, factorial, doubleblind study of Cediranib in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2009;27(36):6152-9.
22. Izzedine H, Derosa L, Le Teuff G, et al. Hypertension and angiotensin system inhibitors: impact on outcome in sunitinib-treated patients for metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(6):1128-33.
Статья поступила в редакцию / The article received: 10.04.2023 Статья принята к печати / The article approved for publication: 02.06.2023
omnidoctor.ru
