CC BY
30Рис. 1. ВБП в исследовании CHECKMATE-9ER по оценке независимого комитета по радиологии (медиана наблюдения 32,9 мес). Fig. 1. Progression-free survival (PFS) within the framework of the CHECKMATE-9ER trial associated with the evaluation by the independent radiology committee (median observation was 32.9 months).
ВБП Кабозантиниб + ниволумаб Сунитиниб
Медиана ВБП, мес 16,6 (12,8-19,8) 8,3 (7,0-9,7)
ОР (95% ДИ) 0,56 (0,46-0,68)
0
В группе риска Кабозантиниб + ниволумаб 323 Сунитиниб 328
18 21 24 Месяцы
281 233
238
161
203
125
170 91
155 72
136 57
121 48
108
41
77 28
Рис. 2. ОВ в исследовании CHECKMATE-9ER (медиана наблюдения 32,9 мес).
Fig. 2. Overall survival (OS) within the framework of the CHECKMATE-9ER trial (median observation was 32.9 months).
0
3
ОВ Кабозантиниб + ниволумаб Сунитиниб
Медиана ОВ, мес 37,7 (35,5-НД) 34,3 (29,0-НД)
ОР (95% ДИ) 0,70 (0,55-0,90)
70,3"/«
6
9
12 15
18
21 24 Месяцы
27 30 33 36 39 42
В группе риска
Кабозантиниб + ниволумаб 323 310 297 284 270 258 247 235 219 199 138 80 42 1' Сунитиниб 328 299 275 257 239 226 215 198 187 166 109 59 23 6
9
12
15
27
30
33
36 39
42
45
Кабозантиниб (40 мг/сут) с ниволумабом (240 мг, внутривенно капельно, 1 раз в 2 нед) сравнивались с сунитинибом (50 мг/сут, 4 нед через 2 нед) в 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного ПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы CHECKMATE 9ER (n=651), первичной конечной точкой которого являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичными - ОВ и частота объективного ответа (ЧОО). Медиана возраста пациентов, включенных в исследование, составила 61 год, 78% больных имели факторы риска IMDC, 69% ранее подвергнуты нефрэктомии. Две и более локализации метастазов были выявлены в 80% наблюдений; среди анатомических областей метастатического поражения доминировали лимфоузлы, легкие и кости. Саркоматоидный компонент в опухолевой ткани был выявлен у 12%, гиперэкспрессия PD-L1 -у 25% больных. Группы исследования, сформированные путем рандомизации в соотношении 1:1 после стратификации пациентов по географическому региону, экспрессии PD-L1 в опухоли и группе прогноза IMDC, были сопоставимы по основным характеристикам.
При медиане наблюдения 32,9 мес медиана ВБП составила 16,6 мес в группе комбинации и 8,3 мес в группе сунитини-ба (отношение рисков - ОР 0,56; 95% доверительный интервал - ДИ 0,46-0,68); рис. 1. Значимое преимущество ВБП у пациентов, получавших кабозантиниб с ниволумабом, реализовалось в большинстве подгрупп пациентов независимо от географического региона, пола, возраста, соматического статуса, предшествующей нефрэктомии, локализации метастазов и объема метастатической нагрузки [29].
Комбинация также обеспечивала значимое увеличение ОВ по сравнению с сунитинибом (медиана 37,7 и 34,3 мес соответственно, ОР 0,70; 95% ДИ0,55-0,90);рис. 2. Преимущество ОВ при назначении иммунотаргетной терапии нарастало по мере увеличения количества факторов риска IMDC у больных ПКР и достигло статистической значимости у пациентов группы плохого прогноза (ОР 0,45; 95% ДИ 0,27-0,76).
Наибольший выигрыш ОВ на фоне кабозантиниба с ниволумабом реализовался после удаления первичной опухоли (ОР 0,54; 95% ДИ 0,37-0,78), в то время как у пациентов, которым нефрэктомия не выполнялась, разница результатов между группами в отношении ОВ оказалась недостоверна. Интересно, что у больных с большой опухолевой нагрузкой (суммой диаметров таргетных очагов >72 мм) было зарегистрировано значимое увеличение ОВ в группе комбинации (ОР 0,64; 95% ДИ 0,46-0,89), в то время как при малой опухолевой нагрузке различия ОВ оказались недостоверны [29-31].
Объективный ответ зарегистрирован у 55,7% больных, получавших кабозантиниб с ниволумабом, и 28,4% пациентов, которым назначался сунитиниб (р<0,001). Частота полных ответов в группе комбинации достигла 12,4%, что было значимо больше, чем 5,2% в группе сунитиниба. Медиана времени до реализации ответа на терапию кабозантинибом с ниволумабом составила 2,8 мес, что меньше, чем 4,2 мес в группе контроля; медиана длительности ответа в группах равнялась 23,1 и 15,1 мес соответственно [29].
Комбинация продемонстрировала приемлемый профиль безопасности: нежелательные явления (НЯ) 3-й степени тяжести и выше отмечены у 61% больных в группе комбинации (рис. 3). Наиболее распространенными видами токсичности, ассоциированными с терапией кабозантинибом с ниволумабом, являлись диарея (59%), ладонно-подошвен-ный синдром (38%), гипотиреоз (36%), артериальная гипер-тензия - АГ (33%) и слабость (27%); самыми частыми тяжелыми НЯ - АГ (13%), ладонно-подошвенный синдром (8%) и диарея (7%) [29].
Анкетная оценка продемонстрировала значимое улучшение качества жизни больных в группе комбинации по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб. Более того, терапия кабозантинибом с ниволумабом позволила достоверно увеличить время до окончательного ухудшения состояния по шкале БК81-19 [29].
Рис. 3. НЯ в исследовании CHECKMATE-9ER, наблюдавшиеся более чем у 20% пациентов (медиана наблюдения 32,9 мес).
Fig. 3. Adverse events within the framework of the CHECKMATE-9ER trial observed in more than 20% of patients (median follow-up was 32.9 months).
Диарея 59,4% I Ладонно-подошвенный синдром
Повышение активности аспартатаминотрансферазы Повышение активности аланинаминотрансферазы Зуд
6,9
78% I
Гипертензия 32,8 % 12,5%
Утомляемость 272% 2,5% 1 ■ 4,7% 31,6%
Гипотиреоз 36,3% 0,3% 0,3% 30,0%
Тошнота 23,1% 0,3% 0% 27,2%
Воспаление слизистых 20,3% 0,9% 12,5% 25,9%
Стоматит 16,9% 2,2% 1 12,5% 24,1%
Дисгевзия 21,6% 0% 0% 20,9%
Анемия 10,9% 0,6% ■ 3,8% 20,9%
Тромбоцитопения 6, % 0,3% ■ 4,7% 20,0%
Снижение аппетита 21,6% 1,3% 1 10,6% 172% ■
25,9% 278%
45,9' 141,9%
Степени 1-2 ■ Степени 3-4
60 50 40 30 20 10
20 30 40 50 60
На основании полученных результатов комбинация кабо-зантиниба с ниволумабом стала режимом предпочтения для 1-й линии терапии распространенного ПКР независимо от группы прогноза 1МЭС.
Кабозантиниб в комбинации с ниволумабом в 1-й линии терапии распространенного рака почки с саркоматоидным компонентом
Саркоматоидный компонент опухоли является крайне неблагоприятным фактором прогноза больных ПКР. Монотерапия ТК1 малоэффективна у данной категории пациентов, и даже современные иммунотаргетные комбинации (авелумаб с акситинибом, пембролизумаб с акситинибом), увеличив ЧОО и ВБП, в регистрационных исследованиях не продемонстрировали влияния на ОВ больных ПКР с саркоматоидным компонентом. До настоящего времени единственным режимом с доказанной эффективностью в отношении ОВ у этой тяжелой категории пациентов являлась комбинация ниво-лумаба с ипилимумабом. Кабозантиниб с ниволумабом изучались при саркоматоидном варианте рака почки в рамках субанализа исследования СЫЕСКМЛТЕ-9ЕЯ (п=75), продемонстрировавшего достоверное преимущество комбинации по сравнению с сунитинибом в отношении ВБП (10,3 мес У8 4,2 мес; ОР 0,42; 95% ДИ 0,23-0,74) и ОВ (медиана не достигнута У8 19,7 мес; ОР 0,36; 95% ДИ 0,17-0,79). Полученные данные позволяют рекомендовать комбинацию в качестве режима предпочтения при ранее нелеченом распространенном ПКР с саркоматоидным компонентом [32].
Монотерапия кабозантинибом в 1-й линии терапии распространенного рака почки у больных групп промежуточного и плохого прогноза
Несмотря на всю привлекательность применения иммуно-таргетных и иммуноонкологических комбинаций в 1-й линии терапии распространенного рака почки, пациенты с противопоказаниями к назначению ингибиторов контрольных точек должны получать альтернативные режимы терапии, основанные на антиангиогенных препаратах. В группах промежуточного и плохого прогноза таким альтернативным режимом является монотерапия кабозантинибом (60 мг/сут перорально). Основанием для данной рекомендации являются результаты открытого рандомизированного клинического исследования II фазы СЛВО8иЫ (п=157). Данное исследование было направлено на изучение сравнительной эффективности и безопасности кабозантиниба и сунитиниба в 1-й линии терапии диссеминированного светлоклеточного ПКР у пациентов групп плохого и промежуточного прогноза 1МЭС. Кабозантиниб достоверно увеличивал ВБП по сравнению с сунитинибом (8,6 мес У8 5,3 мес соответственно). ЧОО достигла 20% в группе кабозантиниба и 9% в группе су-нитиниба. Все подтвержденные объективные ответы были частичными. При медиане наблюдения 30,8 мес медиана ОВ достоверно не различалась между группами, хотя оказалась
несколько выше в группе кабозантиниба по сравнению с сунитинибом (26,6 мес vs 21,2 мес соответственно). Частота НЯ 3-4-й степеней тяжести была сопоставима между группами кабозантиниба и сунитиниба (68 и 65% соответственно). Редукция дозы кабозантиниба (58%) требовалась чаще, чем дозы сунитиниба (49%), однако отмена лечения вследствие тяжелой токсичности была равной в обеих группах (21 и 22% соответственно) [12].
На основании результатов исследования CABOSUN кабо-зантиниб стал достойной альтернативой комбинациям, основанным на ингибиторах контрольных точек противоопухолевого иммунного ответа, для ранее нелеченых пациентов с факторами риска.
Монотерапия кабозантинибом в 1-й линии терапии распространенного несветлоклеточного рака почки
Несветлоклеточный рак составляет около 20% всех почеч-но-клеточных аденокарцином, при этом наиболее распространенным гистологическим вариантом этой группы опухолей является папиллярная карцинома, характеризующаяся высокой частотой мутаций гена MET. Эффективность традиционных таргетных препаратов при несветлоклеточном ПКР низка: медиана ВБП пациентов с папиллярным ПКР, получавших эве-ролимус, составляет 3,7-4,1 мес [33], сунитиниб - 6,1 мес [34]. Иммунотерапия показала умеренную эффективность при несветлоклеточном ПКР: пембролизумаб обеспечил медиану ВБП - 4,2 мес, ОВ - 28,9 мес [35], ниволумаб в комбинации с ипилимумабом - 3,7 и 21,2 мес соответственно [36].
Принимая во внимание молекулярно-генетические особенности папиллярного рака почки, МЕТ-ингибиторы являются привлекательными препаратами для изучения при распространенных формах заболевания. В рандомизированном исследовании II фазы SWOG 1500 (n=152), сравнивавшем три MET-ингибитора, включая кабозантиниб, кризотиниб и саво-литиниб, с сунитинибом при папиллярном ПКР, рукава кризо-тиниба и саволитиниба были преждевременно закрыты в связи с низкой эффективностью препаратов. Кабозантиниб по сравнению с сунитинибом, напротив, продемонстрировал значимое преимущество ЧОО (23% vs 4% соответственно) и ВБП (9,0 мес vs 5,6 мес соответственно, р=0,02). Также кабозантиниб приводил к статистически недостоверному увеличению ОВ по сравнению с группой контроля с 16,4 до 20 мес. Новых сигналов по безопасности МЕТ-ингибитора не зарегистрировано [37].
Данное исследование послужило основанием рекомендовать кабозантиниб в качестве препарата выбора для лечения распространенного папиллярного ПКР.
Монотерапия кабозантинибом во 2-й линии терапии распространенного рака почки, резистентного к антиангиогенному лечению
Несмотря на существенные изменения стандартов 1-й линии терапии распространенного рака почки, большинство пациентов начинают лечение с режимов, включающих TKI.
В связи с этим проблема преодоления резистентности к ан-тиангиогенному лечению остается актуальной. Режимами предпочтения в лечении ПКР, резистентного к таргетной анти-УЕОБ-терапии, являются монотерапия ниволумабом или кабозантинибом; в качестве альтернативной опции рассматривается комбинированная терапия ленватинибом с эверолимусом, допустимой - монотерапия акситинибом.
Способность кабозантиниба к блоку альтернативных путей активации проангиогенного сигнала оси AXL и MET лежит в основе противоопухолевой активности препарата при резистентных формах ПКР. В исследовании III фазы METEOR, включившем 658 больных распространенным ПКР, прогрессирующим на фоне или после одной линии VEGF-таргетной терапии и более, кабозантиниб сравнивали с эверолимусом, который в течение ряда лет был стандартом 2-й линии лечения рака почки. ЧОО в группах кабозантиниба и эвероли-муса составила 17 и 3% соответственно. Кабозантиниб обеспечивал значимое преимущество в отношении ВБП (7,4 и 3,8 мес соответственно, р<0,0001), которое транслировалось в увеличение ОВ (21,4 и 16,5 мес соответственно, р<0,001). Частота НЯ в группах кабозантиниба и эверолимуса не различалась (100 и 99% соответственно). Наиболее частыми тяжелыми НЯ на фоне терапии кабозантинибом были АГ (15%), диарея (13%) и слабость (11%). Редукция дозы кабозантиниба потребовалась в 62% случаев. Возможность редукции дозы, позволяющая осуществить индивидуальный подбор переносимого дозового режима, привела к низкой частоте прекращения лечения кабозантинибом из-за НЯ (12%), сопоставимой с частотой завершения терапии эверолимусом (11%) [38].
Монотерапия кабозантинибом во 2-й линии терапии распространенного рака почки,резистентного к комбинированной терапии,основанной на ингибиторах контрольных точек противоопухолевого иммунного ответа
Отсутствие данных об эффективности последующего лечения резистентного к комбинациям ПКР делает участие в клинических исследованиях предпочтительной опцией для пациентов с прогрессированием заболевания на фоне 1-й линии терапии, основанной на ингибиторах контрольных точек противоопухолевого иммунного ответа. Однако назначение ранее не использовавшихся тирозинкиназных ингибиторов больным, у которых ранее применялась иммунотаргетная терапия, представляется вполне обоснованным. Так, ленвати-ниб (в комбинации с эверолимусом) целесообразно назначать пациентам, ранее получавшим иммунотаргетную терапию, основанную на кабозантинибе или акситинибе. Кабозанти-ниб может рассматриваться как возможная опция 2-й линии лечения после комбинаций, включающих акситиниб или ленватиниб. Теоретически в случаях прогрессирования ПКР на фоне комбинированной иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом в качестве 2-й линии лечения также могут назначаться TKI. При этом вполне логичным представляется использование сунитиниба и пазопаниба у больных группы хорошего прогноза IMDC, а TKI II поколения - у пациентов групп промежуточного и плохого прогноза.
Доказательная база, свидетельствующая об эффективности и безопасности кабозантиниба после комбинированного лечения, постепенно растет. В ретроспективном многоцентровом исследовании последующего лечения после иммунотаргетной терапии (n=55), в рамках которого 40% пациентов получали кабозантиниб при прогрессировании ПКР после 1-й линии лекарственного лечения, частота контроля над опухолью составила 66% при ЧОО 15% [39]. Ретроспек-
тивное исследование данных из базы онкологической сети iKnowMed EHR (США) включило 187 пациентов, получавших кабозантиниб, и 60 больных, которым назначались другие TKI после иммунотерапии при распространенном ПКР. ЧОО в группе кабозантиниба составила 54%, что оказалось значимо больше 38% в группе других TKI (p=0,0002), медиана ОВ в группах составила 19 и 17 мес соответственно (¿>=0,819). Новых сигналов по безопасности кабозантиниба зарегистрировано не было [40]. В исследовании IV фазы CaboCheck кабозантиниб назначался во 2-й и последующих линиях лечения после иммунотерапии 56 больным диссеминированным ПКР (светлоклеточный вариант - 37/56). ЧОО у всех больных составила 11%, частота контроля над опухолью - 30%, медиана ВБП - 6,3 мес, медиана ОВ - 15,3 мес. Частота серьезных НЯ, связанных с лечением, оказалась невысокой (21,4%), при этом снижение стартовой дозы кабозантиниба не привело к улучшению профиля переносимости терапии [41].
Заключение
Общее направление развития терапии распространенного ПКР претерпело существенные изменения. Вместо перевода заболевания в хроническую форму за счет увеличения продолжительности жизни путем стабилизации заболевания стартовала интенсификация 1-й линии лечения для достижения длительного объективного ответа, в идеале эквивалентного излечению. В современные стандарты вошли высокоэффективные комбинации, основанные на ингибиторах PD-(L)1, позволяющие рассчитывать на достижение поставленной цели. После применения комбинированных режимов есть возможность последующей терапии с применением ранее не использовавшихся TKI. Однако для накопления доказательной базы необходимы клинические исследования.
Кабозантиниб - высокоаффинный TKI II поколения, доказавший эффективность в лечении пациентов с распространенным ПКР. Кабозантиниб в комбинации с ниволума-бом рекомендован для 1-й линии терапии светлоклеточного ПКР независимо от группы прогноза IMDC и наличия сарко-матоидного компонента в опухоли. Монотерапия кабозанти-нибом резервируется для нелеченых пациентов с факторами риска, имеющих противопоказания к иммунотерапии, а также больных папиллярным ПКР. Кабозантиниб в монорежиме является эффективной лечебной опцией при опухолях, резистентных к антиангиогенному лечению, в том числе в случаях предшествующего назначения анти^ЕОБ-препаратов в составе комбинаций. Результаты применения кабозантиниба после комбинированной иммунотерапии ожидаются.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021 [Ed. AD Kaprin, VV Starinskii, AO Shakhzadova. Sostoianie onkologicheskoi pomoshchi naseleniiu Rossii v 2020 godu. Moscow: P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute - the branch of National Medical Research Radiological Centre, 2020 (in Russian)].
2. Shen C, Kaelin WG. The VHL/HIF axis in clear cell renal carcinoma. Semin Cancer Biol. 2013;23(1):18-25. D0I:10.1016/j.semcancer.2012.06.001
3. Brugarolas J. Molecular genetics of clear-cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014;32(18):1968-76. doi:10.1200/JC0.2012.45.2003
4. Linehan WM, Schmidt LS, Crooks DR, et al. The Metabolic Basis of Kidney Cancer. CancerDiscov. 2019;9(8):1006-21. D0I:10.1158/2159-8290.CD-18-1354
5. Bukur J, Jasinski S, Seliger B. The role of classical and non-classical HLA class I antigens in human tumors. Semin Cancer Biol. 2012;22:350-8. D0I:10.1016/j.semcancer.2012.03.003
6. Jian Y, Yang K, Sun X, et al. Current Advance of Immune Evasion Mechanisms and Emerging Immunotherapies in Renal Cell Carcinoma. Front Immunol. 2021;12:639636. D0I:10.3389/fimmu.2021.639636
7. Rahma 0E, Hodi FS. The Intersection between Tumor Angiogenesis and Immune Suppression. Clin Cancer Res. 2019;25(18):5449-57. D0I:10.1158/1078-0432.CCR-18-1543
8. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. KEYN0TE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1116-27. D0I:10.1056/NEJMoa1816714
9. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. CLEAR Trial Investigators. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(14):1289-300. D0I:10.1056/NEJMoa2035716
10. Choueiri TK, Motzer RJ, Rini BI, et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2020;31:1030-9. D0I:10.1016/j.annonc.2020.04.010
11. Escudier B, Tannir NM, McDermott DF, et al. CheckMate 214: Efficacy and safety of nivolumab + ipilimumab (N+I) v sunitinib (S) for treatment-naive advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC), including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups. Ann Oncol. 2017;28:v621-2. D0I:10.1093/annonc/mdx440.029
12. Motzer R. ESM0 2012 oral presentation; abstract LBA8_PR.
13. Choueiri Т. ESM0 Virtual Congress 2020 #ESM020, 18 Sept - 21 Sept 2020. CheckMate-9ER Study of Nivolumab Combined With Cabozantinib Vs. Sunitinib in Participants With Previously Untreated mRCC.
14. Регистр лекарственных средств. Энциклопедия лекарств. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/active-substance/kabozantinib-3897 [Registr lekarstvennykh sredstv. Entsiklopediya lekarstv. Available at: https://www. rlsnet.ru/active-substance/kabozantinib-3897 (in Russian)].
15. Whang YM, Jung SP, Kim MK, et al. Targeting the Hepatocyte Growth Factor and c-Met Signaling Axis in Bone Metastases. Int J Mol Sci. 2019;20(2):384. D0I:10.3390/ijms20020384
16. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol. 2009;27(34):5794-9. D0I:10.1200/JC0.2008.21.4809
17. Manola J, Royston P, Elson P, et al. Prognostic model for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma: results from the international kidney cancer working group. Clin Cancer Res. 2011 Aug 15;17(16):5443-50. D0I:10.1158/1078-0432.CCR-11-0553
18. Волкова М.И., Алексеев Б.Я., Гладков О.А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению почечноклеточного рака. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSC0 #3s2. 2022;12 [Volkova MI, Alekseev BI, Gladkov 0A, et al. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu pochechno-kletochnogo raka. Zlokachestvennye opukholi. Prakticheskie rekomendatsii RUSSC0 #3s2. 2022;12 (in Russian)].
19. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007;370(9605):2103-11. D0I:10.1016/S0140-6736(07)61904-7
20. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271-81. D0I:10.1056/NEJMoa066838
Статья поступила в редакцию /
The article received: 29.04.2022
Статья принята к печати /
The article approved for publication: 15.06.2022
omnidoctor.ru
21. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanlb In locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28(6):1061-8. DOI:10.1200/Jc0.2 0 0 9.23.9764
22. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803-13. D0I:10.1056/NEJMoa1510665
23. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol. 2010;28(13):2137-43. D0I:10.1200/JC0.2009.26.5561
24. Figlin RA, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival with sunitinib versus interferon (IFN)-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol. 2008;26(15):5024. D0I:10.1200/jco.2008.26.15_suppl.5024
25. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2013;369(8):722-31. D0I:10.1056/NEJMoa1303989
26. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol. 2009;27(20):3312-8. D0I:10.1200/JC0.2008.19.5511
27. Motzer RJ, Escudier B, 0udard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008;372(9637):449-56. D0I:10.1016/S0140-6736(08)61039-9
28. Rini BI, Escudier BJ, Michaelson MD, et al. Phase III AXIS trial for second-line metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Effect of prior first-line treatment duration and axitinib dose titration on axitinib efficacy. J Clin Oncol. 2012;30(5):354. D0I:10.1200/jco.2012.30.5_suppl.354
29. Powles T, Choueiri TK, Burotto M, et al. Final overall survival analysis and organ-specific target lesion assessments with two-year follow-up in CheckMate 9ER: Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2022;40(6):350. D0I:10.1200/JC0.2022.40.6_suppl.350
30. Choueiri T.K, Tomczak P, Park SH, et al. 6530 - Pembrolizumab (pembro) vs placebo as adjuvant therapy for patients (pts) with renal cell carcinoma (RCC): Patient-reported outcomes (PR0) in KEYN0TE-564. Annals of Oncology. 2021;32(5):S678-724. D0I:10.1016/annonc/annonc675
31. Apolo AB, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus cabozantinib (N+C) versus sunitinib (S) for advanced renal cell carcinoma (aRCC): 0utcomes by baseline disease characteristics in the phase 3 CheckMate 9ER trial. J Clin Oncol. 2021;39(15):4553. D0I:10.1200/JC0.2021.39.15_suppl.4553
32. Motzer RJ, Choueiri TK, Powles T, et al. Nivolumab + cabozantinib (NIV0+CAB0) versus sunitinib (SUN) for advanced renal cell carcinoma (aRCC): 0utcomes by sarcomatoid histology and updated trial results with extended follow-up of CheckMate 9ER. J Clin Oncol. 2021 ;39(6):308. D0I:10.1200/JC0.2021.39.6_suppl.308
33. Escudier B, Molinie V, Bracarda S, et al. 0pen-label phase 2 trial of firstline everolimus monotherapy in patients with papillary metastatic renal cell carcinoma: RAPT0R final analysis. Eur J Cancer. 2016;69:226-35. D0I:10.1016/j.ejca.2016.08.004
34. Tannir NM, Jonasch E, Albiges L, et al. Everolimus Versus Sunitinib Prospective Evaluation in Metastatic Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ESPN): A Randomized Multicenter Phase 2 Trial. European urology. 2016;69(5):8 6 6-74. D0I:10.1016/j.eururo.2015.10.049
35. McDermott DF, Lee JL, Ziobro M, et al. 0pen-Label, Single-Arm, Phase II Study of Pembrolizumab Monotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2021 ;39(9):1029-39. D0I:10.1200/JC0.20.02365
36. Tykodi SS, Gordan LN, Alter RS, et al. Nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC): Safety and efficacy from CheckMate 920. J Clin Oncol. 2021;39(6):309. D0I:10.1200/JC0.2021.39.6_suppl.309
37. Pal SK, Tangen C, Thompson IM, et al. Sunitinib versus cabozantinib, crizotinib or savolitinib in metastatic papillary renal cell carcinoma (pRCC): Results from the randomized phase II SW0G 1500 study. J Clin Oncol. 2021;39(6):270. D0I:10.1200/JC0.2021.39.6_suppl.270
38. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METE0R): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-27. D0I:10.1016/S1470-2045(16)30107-3
39. Ged Y, Gupta R, Duzgol C, et al. Systemic therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma after discontinuation of immune-oncology and VEGF targeted therapy combinations. BMC Urol. 2020;20(1):84. D0I:10.1186/s12894-020-00647-w
40. Marteau F, Harrow B, McCarthy C, et al. Cabozantinib versus other TKIs after CPI treatment in the real-world management of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol. 2021;39(6):293. D0I:10.1200/JC0.2021.39.6_suppl.293
41. Grünwald V, Boegemann M, Rafiyan M-R, et al. Final analysis of a non-interventional study on cabozantinib in patients with advanced renal cell carcinoma after prior checkpoint inhibitor therapy (CaboCHECK). J Clin Oncol. 2022;40(6):357. D0I:10.1200/JC0.2022.40.6_suppl.357
ШШВ ОБЗОР
Применение комбинированных режимов терапии в лечении метастатического почечно-клеточного рака
Р.А. Зуков*12, Д.В. Черняев12, А.Р. Зулкайдарова1
1ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия;
2КГБУЗ «Красноярский краевой онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского», Красноярск, Россия Аннотация
Почечно-клеточный рак (ПКР) является одним из наиболее распространенных заболеваний в онкоурологии. Несмотря на улучшение методов диагностики, практически у 1/3 больных раком почки при начальном обследовании выявляют отдаленные метастазы, что обусловливает крайне высокие показатели смертности от данной онкопатологии. Долгие годы лечение запущенных форм ПКР являлось малоэффективным. Стандартные режимы химиотерапии с включением фторпиримидинов и противоопухолевых антибиотиков, цитокиновая терапия с применением интерлейкина-2 и интерферона а лишь незначительно продлевали жизнь пациентам, вызывая при этом выраженные ток-сико-анемические побочные явления. Попытки лечения опухоли с помощью лучевой терапии также потерпели неудачу и нашли свое применение только в симптоматической терапии отдаленных метастазов. Появление ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) позволило получить действительно значимые результаты в лечении метастатического ПКР (мПКР). Так, знаковым событием стала регистрация ИТК - сунитиниба, а затем сорафениба, пазопаниба, акситиниба, ленватиниба, кабозантиниба и ингибиторов мишени рапамицина у млекопитающих (тТОР): эверолимуса и темсиролимуса. Последующее применение комбинаций бевацизумаба с низкими дозами интерферона а и ленватиниба с эверолимусом позволило улучшить показатели безрецидивной выживаемости и частоты объективных ответов, однако способствовало развитию нежелательных явлений (НЯ) на фоне терапии. Следующей ступенью в терапии ПКР стала регистрация Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США в апреле 2018 г. комбинации иммуноонкологических препаратов ипилимумаба и ниволумаба для лечения мПКР. В последующем зарегистрированы комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек с таргетными препаратами, что не только позволило увеличить продолжительность жизни больных, но и снизило развитие НЯ противоопухолевой терапии. Одной из наиболее эффективных является комбинация ИТК - акситиниба или ленватиниба с ингибитором РО-1 пембролизумабом. Данная статья посвящена обзору текущих успехов в лечении пациентов с мПКР, рассмотрены результаты завершенных клинических исследований по использованию комбинированного лечения таргетными и иммуноонкологическими препаратами.
Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, ингибиторы контрольных точек, ингибиторы тирозинкиназы, комбинированные режимы, РР-1, РО-Ш2, УББр УББРР, тТОР, ленватиниб, эверолимус, пембролизумаб
Для цитирования: Зуков Р.А., Черняев Д.В., Зулкайдарова А.Р. Применение комбинированных режимов терапии в лечении метастатического почечно-клеточного рака. Современная Онкология. 2022;24(2):191-198. ОО1: 10.26442/18151434.2022.2.201720
Введение
Под термином «почечно-клеточный рак» (ПКР) принято понимать злокачественную опухоль, развивающуюся из эпителия проксимальных канальцев и собирательных трубочек почки. По статистическим данным, каждый год в мире регистрируется от 400 до 500 тыс. новых случаев данного заболевания [1]. В процентном отношении на долю ПКР приходится около 4% всех злокачественных опухолей взрослого населения, при этом за прошедшее десятилетие отмечается устойчивая тенденция к росту заболеваемости как во всем мире, так и в нашей стране. По темпам прироста онкологической заболеваемости ПКР стабильно занимает лидирующие позиции, на долю которого приходится около 4,7% и менее 3% впервые выявленных случаев злокачественных новообразований (ЗНО) в Российской Федерации среди мужчин и женщин соответственно [2]. Вместе с тем почти у 1/4 больных (20-25%) на момент постановки диагноза регистрируется наличие отдаленных метастазов, преимущественно располагающихся в легких и костях, что не только укорачивает продолжительность жизни пациентов в среднем до 12-15 мес, но и значительно снижает ее качество. По оценкам экспертов, метастазы являются причиной смерти в 40% случаев [3].
До недавнего времени хирургический подход к лечению больных метастатическим ПКР (мПКР) рассматривался
Информация об авторах / Information about the authors
*Зуков Руслан Александрович - д-р мед. наук, проф., каф. онкологии и лучевой терапии с курсом ПО ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», гл. врач КГБУЗ «ККОД им. А.И. Крыжановского». E-mail: zukov_rus@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7210-3020
Черняев Денис Владимирович - ассистент каф. онкологии и лучевой терапии с курсом ПО ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», онколог-радиотерапевт КГБУЗ «ККОД им. А.И. Крыжановского». E-mail: denisonco@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4625-9531
Зулкайдарова Александра Руслановна - студентка ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого». E-mail: alexzulkaydarova@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1114-0493
лишь в качестве паллиативного метода помощи пациентам, рекомендованным к проведению при ургентных состояниях (гематурия, токсико-анемический синдром и др.). Однако успехи современной противоопухолевой лекарственной терапии позволили выделить ряд показаний к оперативному вмешательству и эффективно использовать данную опцию для улучшения качества жизни и повышения контроля над заболеванием. Так, на сегодняшний день циторедуктивная нефрэктомия показана только пациентам группы хорошего прогноза (IMDC или MSKCC) с потенциально резектабель-ной первичной опухолью, способным перенести хирургическое вмешательство. Данные ограничения обоснованы проведенным исследованием CARMENA, в рамках которого сравнивалась монотерапия сунитинибом и лечение им после нефрэктомии. В исследовании CARMENA продемонстрировано снижение медианы общей выживаемости (ОВ) в группе выполнения циторедуктивной операции [4]. Выполнение метастазэктомии применяется для отдельных больных ПКР с индолентным течением болезни. Таким образом, хирургическая помощь при мПКР крайне ограничена и требует тщательного отбора показаний к проведению.
Другим усугубляющим прогноз фактором является практически полное отсутствие чувствительности злокачествен-
*Ruslan A. Zukov - D. Sci. (Med.), Prof., Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Oncological Dispensary. E-mail: zukov_rus@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7210-3020
Denis V. Chernyaev - Assistant, Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Oncological Dispensary. E-mail: denisonco@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4625-9531
Alexandra R. Zulkaidarova - Student, Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University. E-mail: alexzulkaydarova@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1114-0493
REVIEW
Combination therapy regimens in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: A review
Ruslan A. Zukov*1,2, Denis V. Chernyaev1,2, Alexandra R. Zulkaidarova1
'Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia; 2Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Oncological Dispensary, Krasnoyarsk, Russia
Abstract
Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most common tumor types in urologic oncology practice. Despite the improvement of diagnostics methods, about 1/3 of patients with renal cell carcinoma have distant metastases at presentation resulting in an extremely high death rate. For many years, treatment of advanced forms of RCC was utterly ineffective. Standard chemotherapy regimens with fluoropyrimidines and antitumor antibiotics, cytokine therapy with interleukin-2, and interferon-a only slightly prolonged the life of patients while causing severe toxic side effects and anemia. Attempts to treat the tumor with radiation therapy have also failed and have been used only for symptomatic treatment of distant metastases. The introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in the treatment of metastatic RCC (mRCC) has enabled much more significant results. Thus, a landmark event was the approval of TKIs sunitinib and then sorafenib, pazopanib, axitinib, lenvatinib, cabozantinib, and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors: everolimus and temsirolimus. Subsequent combined therapy using bevacizumab with low-dose interferon-a and lenvatinib with everolimus improved recurrence-free survival and objective response rates but contributed to increased toxicity of therapy. The next step in RCC therapy was the approval of the combination of the immuno-oncology agents ipilimumab and nivolumab for the treatment of mRCC by the U.S. Food and Drug Administration in April 2018. Later, combinations of immune checkpoint inhibitors with targeted agents were approved, which increased the life expectancy of patients and reduced the toxicity of antitumor therapy. One of the most effective regimens is the combination of a TKI axitinib or lenvatinib with the PD-1 inhibitor pembrolizumab. This article addresses the current progress in the treatment of patients with mRCC, reviewing the results of completed clinical trials on the use of combination therapy with targeted and immuno-oncology agents.
Keywords: metastatic renal cell carcinoma, immune checkpoint inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, combination regimens, PD-1, PD-L1/2, VEGF, VEGFR, mTOR, lenvatinib, everolimus, pembrolizumab
For citation: Zukov RA, Chernyaev DV, Zulkaidarova AR. Combination therapy regimens in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: A review. Journal of Modern Oncology. 2022;24(2):191-198. DOI: 10.26442/18151434.2022.2.201720
ных опухолей почки и ее метастатических очагов к стандартным химиотерапевтическим препаратам. В подавляющем большинстве крупных клинических исследований доказано, что общий ответ на цитостатическую терапию мПКР не превышает 10%, при этом не влияя на показатель ОВ больных. Столь удручающее положение объясняется наличием механизмов лекарственной резистентности в опухолях почки, одним из которых является гиперпродукция белка множественной лекарственной устойчивости (МЭМ, СЭ243, Р-гли-копротеин). Повышение экспрессии этих белков в опухолевых клетках снижает концентрацию лекарственных средств, что приводит к уменьшению цитотоксичности противоопухолевых препаратов широкого спектра действия, делая их не только неэффективной опцией в лечении мПКР, но и вызывая побочные явления от приема цитостатических агентов. Такие усугубляющие прогноз факторы, как старческий возраст, низкий соматический статус и наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, значительно затрудняют, а зачастую делают попросту невозможным проведение химиотерапии вследствие возникновения у пациентов непереносимой токсичности [5]. Применение лучевой терапии оказалось также практически неэффективным вариантом лечения и заняло свою нишу лишь в качестве симптоматической терапии для снятия болевого синдрома при наличии метастазов в костях и головном мозге.
Пожалуй, единственным продуктивным методом лечения до наступления «эры таргетных препаратов» являлось применение схем с включением интерферона а (ИФН-а) или интерлейкина-2, так называемых цитокинов. Однако, несмотря на увеличение ОВ, эффективность данной терапии оставалась достаточно низкой. Так, частота объективных ответов (ЧОО) у пациентов с мПКР колебалась в пределах 10-15%, а медиана продолжительности жизни составляла не более 12 мес, при этом показатель 5-летней выживаемости не превышал отметку в 5% [6]. При более тщательном анализе подгрупп пациентов установлено, что преимущества от цитокиновой терапии получает лишь узкая когорта больных с благоприятным прогнозом, отсутствием сопутствующей легочной, сердечно-сосудистой и аутоиммунной патологии, а также светлоклеточным гистологическим вариантом опухоли. Таким образом, доказано, что терапия цитокинами оправдана лишь у 15% паци-
ентов с мПКР. Другим особо значимым патогенетическим механизмом роста ЗНО и диссеминации ПКР является патологический ангиогенез. Выделение в лаборатории Judah Folkman в 1970 г. фактора, избирательно стимулирующего пролиферацию эндотелиоцитов (VEGFR), послужило основой для создания ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), направленных на инактивацию путей образования сосудов в опухоли (анти-VEGF/VEGFR-терапия) [7].
Ингибирование путей VEGF/VEGFR
Рецепторы VEGF относятся к группе тирозинкиназных рецепторов и состоят из 4 основных участков: внеклеточного N-концевого лигандсвязывающего фрагмента, трансмембранного а-спирального участка, внутриклеточных тирозин-киназного и С-терминального доменов. Активация данных рецепторов реализует сигнальные пути (PI3K и MAPK) и запускает работу внутриклеточных регуляторных белков (eNOS, FAK, PLC-y, Nck-1, Rac, HSP27 и др.), что играет ключевую роль в нормальном течении ангиогенеза и формировании сосудистой системы организма как в пре-, так и в постнаталь-ном периоде [8]. Ключевыми подтипами данных рецепторов являются VEGFR-1 и VEGFR-2. В условиях гипоксии транскрипционный фактор HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) обеспечивает 30-кратное увеличение синтеза VEGF белков в течение нескольких минут. Взаимодействие этих белков с рецептором VEGFR-2 запускает каскад внутриклеточных реакций, обеспечивающих миграцию и пролиферацию эндотелио-цитов, их устойчивость к апоптотическим факторам, а также повышает проницаемость стенки сосудов [9]. Обратной функцией обладают рецепторы VEGFR-1, роль которых заключается в связывании излишка белков VEGF, что предотвращает чрезмерный ангиогенный ответ и обеспечивает качественное образование кровеносных сосудов. В опухолевой ткани клеточный атипизм нарушает равновесие данного механизма, что влечет за собой бесконтрольный ангиогенез, обеспечивая усиленное кровоснабжение и питание злокачественного образования, а также обеспечивает нишу для пе-риваскулярного роста и метастазирования. Именно с этими особенностями связан интерес к терапии ингибиторами тирозинкиназных рецепторов, направленными на подавление ангиогенеза и регресс патологических сосудов, что делает
данную группу препаратов важным инструментом в борьбе с онкологическими заболеваниями [10, 11].
В ряде работ наглядно продемонстрирована эффективность ИТК в лечении светлоклеточного рака почки. Так, практически каждый 2-й пациент отвечает на терапию объективным ответом, доказано увеличение показателей ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) [9]. Вместе с тем у подавляющего большинства пациентов в последующем развивается прогрессирование заболевания, медиана ВБП составляет около 1 года. Прогрессирование происходит за счет разных механизмов, в том числе активации альтернативных сигнальных путей (bFGF, SDF1a, PDGF-C) [12, 13], компартментализации лекарственных молекул в субклеточных органеллах, а также привлечения модулирующих клеток - предшественников эндотелиальных клеток и моноцитов из костного мозга в опухолевый очаг, что в совокупности обеспечивает восстановление неоангиогенеза [14]. Другим объяснением формирования резистентности к ан-тиангиогенной терапии являются проведенные исследования, указывающие на возможную роль сигнального пути PD-L1/PD-1. Так, применение антиангиогенных препаратов сунитиниба и бевацизумаба приводит к увеличению экспрессии PD-L1 на цитотоксических лимфоцитах по сравнению с нелечеными пациентами, страдающими ПКР [15].
Первым антиангиогенным препаратом, зарегистрированным Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) в ноябре 2006 г., стал сунитиниб. Данное событие сдвинуло проблему лечения мПКР с мертвой точки и открыло «эпоху таргетированной терапии» данного заболевания. Множество проведенных многоцентровых клинических исследований показало значительное увеличение ЧОО, повышение ВБП, а также ОВ на фоне приема сунитиниба. Данный ИТК, который воздействует на все известные виды рецепторов к PDGF и VEGF (VEGFRs, PDGFR-a, PDGFR-ß, c-KIT и FLT-3), участвующих в процессе роста опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании, стал «золотым стандартом» в лечении мПКР, с которым сравнивают эффективность новых схем лечения мПКР. Эффективность сунитиниба наглядно продемонстрирована в исследовании III фазы, сравнивающем сунитиниб с ИФН-a в качестве 1-й линии лечения мПКР [16]. Данное исследование показало повышение медианы ОВ и ВБП на 4,6 и 6 мес соответственно в группе, получавшей сунитиниб, по сравнению с ИФН-a, однако эффективность терапии сопровождалась учащением нежелательных явлений (НЯ) 3-4-й степени, среди которых наиболее частыми стали гипертония (8%), диарея (5%), ладонно-подош-венный синдром (5%) и рвота (4%). Успехи антиангиогенно-го флагмана и потребность в снижении токсичности терапии дали толчок к созданию и производству последующих ИТК: сорафениба, пазопаниба, акситиниба, ленватиниба, кабозан-тиниба и ингибиторов мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR): эверолимуса и темсиролимуса. Данные препараты позволили увеличить ОВ пациентов и на 12 лет (с 2006 по 2018 г.) стали главной опцией в лечении мПКР.
Вторым зарегистрированным препаратом для лечения мПКР стал пазопаниб, который также ингибирует фактор роста фибробластов рецептора 1 и 3 (FGFR), индуцированной Т-клеточной киназы рецептора интерлейкина-2, лейкоцитарной белковой тирозинкиназы и трансмембранной гликопротеиновой рецепторной тирозинкиназы [17, 18]. Однако в отличие от сунитиниба пазопаниб ингибирует меньшее количество киназ, доказана его низкая активность против c-Kit и Flt-3, что проявляется в снижении уровня миелосупрессии и, как следствие, улучшает переносимость препарата [19]. Подтверждение эффективности и безопасности препарата продемонстрировано в исследовании COMPARZ, где сравнивалась терапия пазопанибом против сунитиниба. Данные по медиане ОВ идентичны, а переносимость и приверженность терапии выше [20].
Важным шагом в развитии антиангиогенной терапии стало создание ИТК II поколения. Относительная эффективность акситиниба в 50-450 раз выше, чем у ингибиторов
VEGFR I поколения, при этом за счет повышения селективности новых препаратов удалось добиться значимого снижения лекарственной токсичности [21]. Так, в рандомизированном исследовании III фазы AXIS по прямому сравнению эффективности и безопасности терапии акситинибом и со-рафенибом у пациентов c мПКР после прогрессирования на фоне системной терапии 1-й линии продемонстрировано улучшение показателей медианы ВБП от 2 до 5,6 мес (в зависимости от анамнеза цитокиновой терапии), снижение частоты НЯ в 2 раза, повышение ЧОО на 10% у пациентов, получавших акситиниб [22]. Однако, несмотря на изложенные преимущества, медиана ОВ в двух группах не отличалась.
Другим антиангиогенным препаратом, зарегистрированным для применения во 2-й линии лечения мПКР, является кабозантиниб. Его эффективность продемонстрирована в исследовании METEOR (NCT01865747), сравнивавшем терапию кабозантинибом против эверолимуса. Результаты показали повышение медианы ОВ в группе кабозантиниба на 4,3 мес при одинаковом уровне токсичности [23].
В 2011 г. опубликованы результаты сравнительного исследования, посвященного изучению эффективности совместного использования бевацизумаба (анти-VEGF МКА) с низкими дозами ИФН-a. Так, в исследовании AVOREN пациенты рандомизированы в группы терапии бевацизумаб + ИФН-a и ИФН-a + плацебо. Комбинация двух препаратов позволила достичь медианы ВБП 10,2 мес против 5,4 мес в монорежиме интерфероном [24]. В аналогичном по дизайну исследовании - CALBG (90206) - эффективность комбинации бевацизумаба с ИФН-a также оказалась выше по сравнению с монотерапией ИФН-a (8,5 мес против 5,2 мес) [25]. Вместе с тем ни в одном из указанных исследований не получено статистически значимых различий медианы ОВ.
Роль иммунотерапии в лечении мПКР
В 1992 г. в лаборатории Тасуку Хондзе открыт белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1), а в 1995 г. в лаборатории Джеймса Эллисона охарактеризован цитотокси-ческий T-лимфоцит-связанный протеин 4 (CTLA-4), за что оба исследователя в 2018 г. удостоены Нобелевской премии. Данные открытия сыграли решающую роль в создании им-муноонкологических препаратов. В здоровом организме иммунный надзор против злокачественных клеток начинается, когда антигены на опухолевой клетке или из опухолевой клетки распознаются как чужеродные для организма и поглощаются антигенпрезентирующей клеткой (APC). Эти опухольспецифичные антигены на APC активируют Т-клет-ки, которые стимулируют компонент адаптивного противоопухолевого иммунного ответа. Дендритные клетки представляют опухолевые антигены наивным Т-клеткам в лимфатическом узле, что приводит к их дифференци-ровке и созреванию в Т-клетки-хелперы (CD4+) и Т-килле-ры (CD8+) [26]. Т-хелперы (CD4+) способствуют цитоток-сической активности Т-клеток, дальнейшему созреванию дендритных клеток и стимулируют выработку В-клетками противоопухолевых антител. Активированные Т-киллеры, также называемые эффекторными Т-клетками, мигрируют в опухоль и проникают в нее, чтобы секретировать лити-ческие ферменты (такие как цитокины), которые могут приводить к гибели опухолевых клеток посредством апоптоза и других путей гибели клеток [27]. Однако возрастные изменения и физиологическая иммуносупрессия, накопление мутаций под воздействием длительной персистенции канцерогенов, сбои процессов репарации ДНК и другие активно изучаемые процессы приводят к «ускользанию» опухоли от иммунного надзора, накоплению клеточной массы, прогрес-сированию и генерализации онкологического заболевания. Помимо появления «защитных» механизмов на самих злокачественных клетках эффективную работу Т-лимфоцитов подавляет опухолевое микроокружение за счет индукции апоптоза иммунокомпетентных клеток, тем самым оказывая супрессорное воздействие на иммунную систему организма и способствуя быстрому и бесконтрольному росту ЗНО.
PD-1 является иммунной контрольной точкой, экспрес-сирующейся на активированных Т-клетках во время эф-фекторной фазы клеточного иммунного ответа, которая наступает после активации Т-клетки и представления антигена [28]. Считается, что нормальной физиологической функцией иммунного контрольного пути PD-1 является снижение активности Т-клеток в периферических тканях во время воспаления в ответ на инфекцию, чтобы минимизировать сопутствующее повреждение тканей. Путь иммунной контрольной точки PD-1 может использоваться некоторыми опухолями для подавления активности антиген-специфических Т-клеток в микроокружении опухоли, тем самым избегая противоопухолевого ответа, в связи с чем успешно синтезированы анти-PD-l и анти-PD-L1-препараты.
Представителями данной группы препаратов, активно применяемых в терапии мПКР, являются пембролизумаб и ниволумаб. Оба лекарственных средства представляют собой моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором PD-1 и блокирующие его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2, высвобождая PD-1-опосредованный путь ин-гибирования иммунного ответа, включая противоопухолевый иммунный ответ [29]. Пембролизумаб первым из данной группы препаратов зарегистрирован в Российской Федерации в ноябре 2016 г., а уже месяц спустя, в декабре 2016 г., зарегистрирован ниволумаб. Оба препарата в настоящее время одобрены к применению при распространенном ПКР. Однако, несмотря на успехи применения данных препаратов, у ряда пациентов со временем развиваются иммуно-опосредованные реакции, обусловленные механизмом действия анти-PD-1-терапии. Наиболее серьезными из них являются: аутоиммунные колиты, пневмониты, гепатиты, ти-реоидиты и нефриты различной степени токсичности [30].
Следующим, еще более многообещающим, препаратом стал атезолизумаб. Данный препарат представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое непосредственно связывается с рецептором PD-L1 на поверхности злокачественных клеток, что реализуется в неспособности опухоли инактивировать T-лимфоцит и «ускользнуть» от иммунного надзора организма. Таким образом, ате-золизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Конкурентным преимуществом атезолизумаба является отсутствие подавления механизма защиты нормальных тканей от аутоиммун-ныхреакций за счет сохранения взаимодействия PD-1 и PD-L2. Безопасность ингибиторов PD-L1 подтверждена в мета-анализе 125 клинических исследований иммунотерапии, суммарно включающем более 20 тыс. пациентов [31].
Схожим механизмом действия обладает другой ингибитор PD-L1 - авелумаб. Данный препарат непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотокси-ческих Т-лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Эффективность лечения продемонстрирована в результатах III фазы исследования JAVELIN Renal 101 (NCT02684006), в котором комбинация авелумаб-акситиниб значительно улучшила медиану ВБП по сравнению с сунитинибом, увеличив ее более чем на 5 мес в общей популяции включенных в исследование пациентов: медиана ВБП при использовании комбинации авелумаб-акситиниб составила 13,8 мес, в то время как при использовании сунитиниба - 8,4 мес [32].
Другой широко изученной контрольной точкой является цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4, CD152), который относится к группе ингибирующих белков, экспрессируемых на CD4+ и CD25+регуляторных клетках. Данные крупных исследований показали высокую значимость этого антигена в качестве мишени для иммунотерапии [33]. CTLA-4 препятствует реализации иммунного ответа на этапе активации наивных Т-лимфоцитов в лимфатическом узле, что в здоровом организме проявляется в
предотвращении аутоиммунных реакций, однако присутствие данного белка на опухолевых клетках или их микроокружении приводит к остановке иммунного ответа и гибели лимфоцитов. Открытие описанного механизма изменило взгляд на принципы иммунотерапии в онкологии - концепция лекарственной стимуляции иммунного ответа поменялась на продвижение методов для устранения угнетающих факторов иммунного надзора [34].
Представителем данного класса иммуноонкологических препаратов, зарегистрированных для лечения мПКР, является ипилимумаб - полностью гуманизированное монокло-нальное антитело, обладающее аффинностью к рецепторам СТЬА-4, взаимодействие с которыми приводит к реактивации иммунного надзора и «включению» собственных противоопухолевых механизмов организма [35]. Устранение иммуносупрессивного влияния опухоли приводит к стимуляции противоопухолевой активности Т-лимфоцитов, что в конечном итоге выражается в улучшении показателей ОВ пациентов с ЗНО. Таким образом, уникальная особенность анти-СТЬА-4-препаратов состоит в том, что они воздействуют не на опухоль, а на иммунную систему пациента, возвращая ей способность контроля над опухолью.
Однако, несмотря на явные успехи иммуноонкологи-ческой терапии, появление которой дало надежду больным мПКР и позволило не только продлить жизнь пациентам, но и восстановить ее качество, сохраняется ряд нерешенных проблем. К ним относятся: выраженный разброс в ЧОО, отсутствие стойкого эффекта от применения у 80% пациентов, гиперпрогрессирование, длительность развития ответа, отсутствие валидированных тестов, направленных на выявление первичной и вторичной иммунорезистентности. Также при отсутствии распознаваемых антигенов и активации иммунных клеток опухоль останется невидимой для иммунной системы, что приведет к неэффективности иммунотерапии. Все изложенное диктует потребность в поиске новых препаратов и комбинаций для наилучшего лечения пациентов.
Комбинированная лекарственная терапия мПКР
Несмотря на значительные успехи в лечении мПКР, основными недостатками лечения таргетными препаратами остаются НЯ и развивающаяся в процессе лечения резистентность [36]. Прогрессирование происходит за счет разных механизмов, в том числе активации альтернативных сигнальных путей, а также привлечения модулирующих клеток [9, 37]. Проведенные исследования указывают на возможную роль сигнального пути РЭ-1/РП-Ь1 в развитии резистентности к антиангиогенной терапии. Так, применение сунитиниба и бевацизумаба приводит к увеличению экспрессии РЭ-Ь1 по сравнению с контрольной группой больных ПКР, не получавших таргетную терапию [38]. Кроме того, увеличивается экспрессия рецепторов РЭ-1 на цитотоксичес-ких лимфоцитах [15]. Вместе с тем установлено, что чаще на терапию ИТК отвечают опухоли с отсутствием экспрессии РЭ-Ь1 и РЭ-Ь2, т.е. экспрессия РЭ-Ь1 и РЭ-Ь2 являет собой негативные предиктивные факторы ответа на терапию [39].
Для преодоления развития резистентности и повышения эффективности таргетной терапии стали рассматривать различные комбинации препаратов. Однако далеко не все из них продемонстрировали преимущества в эффективности и безопасности. В предыдущие годы выполнены клинические исследования не менее 9 комбинаций таргетных препаратов в 1 и 2-й линиях терапии, но только одна из них продемонстрировала достижение конечных точек и зарегистрирована в РФ. В частности, в исследованиях сочетания темсиролимуса и сорафениба в 1 и 2-й линиях терапии, бевацизумаба и эрлотиниба в 1-й линии, бевацизумаба и сора-фениба в 1 и 2-й линиях не достигнута первичная конечная точка (ВБП) [40, 41]. Результаты исследований комбинации бевацизумаба и эверолимуса оказались разнонаправленными: в исследовании 8СЯ1 продемонстрирована хорошая переносимость комбинации в 1 и 2-й линиях терапии, при этом отмечена необходимость в дополнительных исследова-
