CC BY
18
ВТОРАЯ ЛИНИЯ ТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
': oncovestnik.ru/archive/2021/2021-4/vtoraya-liniya-terapii-metastaticheskogo-pochechnokletochnogo-raka-obzor-literatury/
08.02.2022
© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, А.А. Измайлов, И.А. Меньшикова, Л.А. Хамматова, Е.В. Попова, Н.И. Султанбаева, Д.О. Липатов, 2021
УДК 616.61-006.6-033.2-08-039.34
К.В. Меньшиков1-2, А.В. Султанбаев1, Ш.И. Мусин1, А.А. Измайлов1'2, И.А. Меньшикова2, Л.А. Хамматова3, Е.В. Попова1, Н.И. Султанбаева1, Д.О. Липатов2
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа
2ФГБОУ «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа
3ГАУЗ «Детская городская поликлиника №9», г. Казань
Меньшиков Константин Викторович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ
450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-917-348-82-51, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-3734-2779
Реферат. По данным GLOBOCAN, в 2018 зарегистрировано около 18,1 миллионов новых случаев рака и 9,6 миллиона смертей от злокачественных новообразований во всем мире. Почечно-клеточная карцинома входит в десятку наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний в мире. Одним из самых частых вариантов почечно-клеточной карциномы является светлоклеточный рак, который составляет около 75% всех злокачественных новообразований. Более редкими видами являются такие опухоли как: папиллярный или хромофильный тип встречается в 10-15%, развивается из-за изменения структуры клеток, которые выстилают лоханку, диагностируют относительно редко, поддается лечению, имеет относительно благоприятный прогноз; рак собирательных трубочек (Беллини) в мозговом слое почки, диагностируется менее чем в 1% случаев с неблагоприятным прогнозом из-за устойчивости к лечению; хромофобный — развивается в 4-5% из корковой части собирательных трубочек почки; онкоцитарный рак почки.
Примерно 25% пациентов с установленным диагнозом ПКР имеют метастатический процесс на момент постановки диагноза и требуют системного лечения. Более того, еще у 20-50% больных ПКР при локализованном заболевании со временем развивается метастатический ПКР (мПКР).
Ингибиторы тирозинкиназ прочно вошли в онкологическую практику и в настоящее время применяются при многих онкологических заболеваниях. Вторая линия терапии метастатического почечно-клеточного рака в настоящее время остается достаточно дискутабельным вопросом. С 2006 по 2017 гг. стандартом лечения на первом плане была терапия, направленная на VEGR К общепринятым препаратам второй линии относятся акситиниб, тирозинкиназный ингибитор селективных рецепторов VEGF (VEGFR) и mTOR ингибитор — эверолимус. С 2015 года три новых возможности второй линии для терапии метастатического почечно-клеточного рака стали доступны — ниволумаб, ингибитор контрольных точек; кабозантиниб, тирозинкиназный ингибитор; и комбинация тирозинкиназного ингибитора ленватиниба с эверолимусом. Текущие исследования комбинаций тирозинкиназных ингибиторов и ингибиторов контрольных, в том числе с акситинибом, кабозантинибом и ленватинибом продемонстрировали клиническую эффективность и приемлемую токсичность. Поскольку возможности терапии продолжают развиваться, необходимо лучше понимать механизм устойчивости к таргетным препаратам, ингибиторам контрольных точек и их комбинациям. Необходимо исследовать прогностические биомаркеры. Также необходимы дополнительные данные, чтобы помочь клиницистам в рутинной практике, которая, конечно, отличается от клинических исследований, где пациенты проходят тщательный отбор.
Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, вторая линия, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы контрольных точек, акситиниб, кабозантиниб, эверолимус, ниволумаб, ленватиниб, VEGF, mTOR.
Введение
По данным GLOBOCAN, в 2018 зарегистрировано около 18,1 млн новых случаев рака и 9,6 млн смертей от злокачественных новообразований во всем мире [1]. Почечно-клеточная карцинома (ПКР) входит в десятку наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний в мире [2]. Примерно 25% пациентов с ПКР с метастатической опухолью на момент постановки диагноза обычно требуют системного лечения. Более того, еще у 20-50% больных ПКР при локализованном заболевании со временем развивается метастатический ПКР (мПКР) [3-5]. Таргетные препараты превосходят традиционные химиотерапевтические по селективности, эффективности и безопасности, действуя на определенные мишени, принимают участие в предотвращении метастазирования с минимальной активностью по отношению к нормальным клеткам. Ингибиторы тирозинкиназ (ТКИ) прочно вошли в онкологическую практику и в настоящее время применяются при многих онкологических заболеваниях. ТКИ, ингибиторы сигнального пути мишени рапамицина (mTOR) для млекопитающих и моноклональные антитела к фактору (VEGF) роста эндотелия сосудов, были одобрены в качестве системного лечения мПКР первой линии [5-7]. Более того, недавно ингибиторы иммунных контрольных точек были одобрены в качестве дополнительных терапевтических вариантов для лечения мПКР. Выбор первой линии терапии мПКР является абсолютно важным, особенно потому, что данные исследований демонстрируют, что в эпоху таргетной
терапии только 50% пациентов получают лечение второй линии, и только 20% получают лечение третьей линии [7]. Помимо таргетной терапии, различные препараты из группы ингибиторов контрольных точек были протестированы как новые препараты первой линии для лечения мПКР.
В недавних клинических испытаниях комбинированная терапия на основе ингибиторов контрольных точек, включая ниволумаб в комбинации с ипилимумабом, атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, пембролизумаб в комбинации с акситинибом и авелумаб в комбинации с акситинибом продемонстрировали значительные преимущества с точки зрения общей выживаемости (ОВ) и/или выживаемости без прогрессирования (ВБП) в терапии мПКР по сравнению с сунитинибом в качестве стандартной первой линии [9-12]. Более того, результаты недавно опубликованного исследования KEYNOTE-426 [13] продемонстрировали достаточно впечатляющие результаты. В открытом исследовании III фазы было рандомизировано 861 пациент с ранее нелеченым прогрессирующим светлоклеточным почечно-клеточным раком. Пациенты получали пембролизумаб (200 мг) внутривенно один раз в 3 недели плюс акситиниб (5 мг) перорально два раза в день (432 пациента) или сунитиниб (50 мг) перорально один раз в сутки в течение первых 4 недель каждого 6-недельного цикла (429 пациентов). Первичными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в популяции, намеренной лечиться. Ключевой вторичной конечной точкой была частота объективных ответов. При медиане времени наблюдения 12,8 месяцев процент пациентов, которые были живы через 12 месяцев, составил 89,9% в группе пембролизумаб-акситиниба и 78,3% в группе сунитиниба (отношение рисков смерти 0,53; достоверность 95%). Медиана ВБП составила 15,1 месяца в группе пембролизумаб-акситиниба и 11,1 месяца в группе сунитиниба (отношение рисков прогрессирования заболевания или смерти 0,69; 95% ДИ 0,57-0,84; P <0,001). Частота объективного ответа составила 59,3% (95% ДИ от 54,5 до 63,9) в группе пембролизумаб-акситиниба и 35,7% (95% ДИ от 31,1 до 40,4) в группе сунитиниба (P <0,001). Нежелательные явления 3 степени и выше по любой причине наблюдались у 75,8% пациентов в группе пембролизумаб-акситиниба и у 70,6% пациентов в группе сунитиниба.
Однако следует отметить, что прямых сравнительных исследований между этими препаратами для принятия оптимальных информированных решений и рекомендаций по лечению не проводилось. Таким образом, систематический обзор проводился во всех клинических испытаниях, оценивающих системную терапию мПКР первой линии с сунитинибом в качестве контрольной группы и другими терапевтическими агентами или их комбинациями. Также были проведены мета-анализы для косвенного сравнения эффективности и безопасности вариантов лечения первой линии мПКР.
Вторая линия терапии мПКР в настоящее время остается достаточно дискутабельным вопросом. С 2006 по 2017 гг. стандартом лечения при мПКР на первом плане была терапия, направленная на VEGF [14-16]. Во второй и последующих линиях терапии VEGFR-ТКИ, ингибиторы mTOR и ингибиторы
контрольных точек используются достаточно часто [17, 18]. Во второй линии терапии все усилия сосредоточены на продолжении ингибирования VEGF или переключение на ингибирование мишени рапамицина (mTOR). К общепринятым препаратам второй линии относятся акситиниб, ТКИ селективных рецепторов VEGF (VEGFR) [11, 12] и mTOR ингибитор — эверолимус [19, 20]. С 2015 года три новых возможности второй линии для терапии мПКР стали доступны — ниволумаб, ингибитор контрольных точек [21, 22]; кабозантиниб, ТКИ [23, 24]; и комбинация ТКИ ленватиниба с эверолимусом [25, 26].
Учитывая расширяющиеся возможности терапии второй линии, клиницисты могут более легко индивидуализировать лечение. При выборе терапии, необходимо учитывать ряд факторов пациента, включая возраст, сопутствующие заболевания и предшествующую терапию [27]. Далее предполагается рассмотреть препараты второй линии для пациентов со светлоклеточным мПКР, уделяя особое внимание эверолимусу, акситинибу, ниволумабу, кабозантинибу и комбинации ленватиниб-эверолимус.
Поскольку большинству пациентов с прогрессирующим мПКР потребуется несколько линий терапии на протяжении лечения, важно понимать клинические и молекулярные характеристики каждого препарата. Акситиниб, кабозантиниб и ленватиниб все таргетные VEGFR 1-3 (рис. 1) [28, 29, 23-26]. VEGF является мишенью при светлоклеточном ПКР из-за преобладания мутации с потерей функции Hippel-Lindau (VHL) [30, 31]. Эти мутации приводят к сверхэкспрессии VEGF через фактор, индуцируемый промежуточной гипоксией (HIF), конститутивно активный фактор транскрипции [32]. Потеря функции VHL из-за соматической мутации нарушает регуляцию HIF с последующей активацией VEGF даже при нормоксических условиях, способствующих ангиогенезу опухоли. Кабозантиниб также нацелен на рецепторные киназы MET и AXL [23, 33], которые также активируется утратой VHL [34, 35]. MET и AXL играют роль в патогенезе ПКР путем поддержки альтернативных проангиогенных и пропролиферативных путей и могут в свою очередь способствовать к развитию устойчивости к терапии VEGFR-ТКИ [3638]. Ленватиниб также подавляет рецепторы факторов роста фибробластов (FGFR) 1-4 [25, 39]. Доклинические исследования указывают на то, что польза ленватиниба-эверолимуса вероятна за счет комбинированного ингибирования ангиогенеза через VEGFR и FGFR и ингибирование пролиферации через mTOR [40]. Ниволумаб нацелен на рецептор программируемой клеточной смерти (PD-1) [21, 22, 41]. Считается, что лиганды PD-1 и 2 на опухолевых клетках и антиген-презентирующих клетках ингибируют специфический противоопухолевый иммунитет. Блокирование этого взаимодействия может привести к появлению ранее существовавшего противоопухолевой иммунной реакции.
Рис. 1. Терапевтические мишени при мПКР. Установленные мишени второй линии: тирозинкиназы рецепторов активации, включая VEGFR, MET, AXL и FGFR, могут способствовать онкогенезу и ангиогенезу; AXL, MET и FGFR также могут
действовать как компенсаторные механизмы ангиогенеза; PD-L1/PD-L2 на опухолевых клетках и APC подавляют активность эффекторных Т-клеток в микроокружении опухоли, облегчая уклонение опухоли от иммунитета [42]
Примечание: APC — антигенпрезентирующая клетка; CD — кластер дифференциации; CTLA-4 — цитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами 4; FGF — фактор роста фибробластов; FGFR — рецептор фактора роста фибробластов; GAS6 — лиганд тирозинкиназы рецептора AXL; HGF — фактор роста гепатоцитов; HIFa — фактор альфа, индуцируемый гипоксией; ИЛ-10 — интерлейкин 10; MDSC — клетка-супрессор миелоидного происхождения; MHC — главный комплекс гистосовместимости; mTOR — мишень рапамицина; NK — клетки киллеры; PD-1 — рецептор запрограммированной клеточной смерти 1; PDGF — фактор роста тромбоцитов; PDGFR — рецептор фактора роста тромбоцитов; PD-L1/L2 — лиганд запрограммированной клеточной смерти 1 или 2; TCR — Т-клеточный рецептор; Teff — эффекторная Т-клетка; TGF-ß — трансформирующий фактор роста-ß; Treg-клетка — регуляторная Т-клетка; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; VEGFR — рецепторы фактора роста эндотелия сосудов; VHL — ВХЛ, von Hippel-Lindau [42]
В настоящее время представлены данные исследования III фазы RECORD-1 (эверолимус) [43], AXIS (акситиниб) [44], CheckMate 025 (ниволумаб) [45], METEOR (кабозантиниб) [46] и рандомизированное исследование II фазы E7080-G000-205 (Исследование 205; комбинация ленватиниб-эверолимус) [47]. Хотя в этих исследованиях есть общие черты, есть и важные отличия. Отличия в дизайне исследования, включая соответствие критериям пациента, критерии ответа и оценку (исследователь против независимой радиологической экспертизы), может повлиять на результаты и ограничения сравнений между исследованиями. Ключевые исходные характеристики основных исследований: типичны для пациентов с мПКР но некоторые отличия заслуживают внимания. В таблице 1 приведены отличия в характеристиках пациентов в исследованиях.
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов из основных исследований [42]
ш. FUiita. .-IU
■ -Hl Ш-НО r-lli ■ -BI • -Я» ■ -J3 « -K Ш-М
ttijg lp ¡T-ili ilW* iK-W ül-til
ыни.1 r-p- а —ii— „ —1¡—1 4i ¡. " :¡ —:L— t¡—
l P- —s—I 1-J*- » ГП
Г:.™'"" ш - U .
Й1™ Й! -'i- - - n .i h —íf— □ j:
jSír вь - * > « i
- - Ñ !r _ _ ! • J ■ <
Sil" * - - -
Для исследования CheckMate 025 прогностические группы риска MSKCC основаны на наличии трех факторов риска: 0 — благоприятный; 1 или 2 — средний; и 3 — неблагоприятный; для всех других исследований 0 было благоприятным, 1 было промежуточным и 2 или 3 было неблагоприятным.
Примечание: — нет данных; CPI — ингибитор контрольных точкек; ECOG — Восточная кооперативная онкологическая группа; MSKCC — Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга
Сунитиниб оказался самым частым препаратом, использовавшимся в качестве предшествующей терапии во всех исследованиях, но и другие опции предполагались также.
К сравнению результатов исследований следует подходить с осторожностью, но некоторые общие аспекты стоит упомянуть. Медиана ВБП в группе эверолимуса была одинаковой во всех исследованиях (4,4-5,5 месяцев по оценке исследователей), тогда как медиана ОВ имела более широкий диапазон (14,8-19,6 месяцев) [43, 48-51]. Эти данные могут отражать различия в исследуемых популяциях или проводимой терапии после лечения в рамках исследования. Частота ответов также была разной, но достижение полных ответов в исследованиях оставалось достаточно редким. Учитывая их общую роль в ингибировании VEGFR, типы и частота нежелательных явлений (НЯ), связанных с ТКИ, в целом соответствовала ранее полученным данным [44, 49, 50]. В исследовании CheckMate 025 ниволумаб переносился достаточно хорошо [45], но необходимо понимать, что в исследовании CheckMate 025 и RECORD-1 сообщалось только о НЯ, связанных с лечением (TRAE) [43, 45].
Ниже хотелось бы остановиться на некоторых ключевых данных касающихся различных терапевтических опций.
Эверолимус
При первичном анализе исследования RECORD-1 эверолимус достоверно улучшил ВБП по сравнению с плацебо с 70% снижением скорости прогрессирования или смерти (отношение рисков [HR] 5 0,30, 95% доверительный интервал [CI] 5 0,220,40, p <0,0001), с ВБП преимущество сохраняется в подгруппах, определенных риском MSKCC, до начала терапии и с учетом возраста [43]. Основным преимуществом эверолимуса была стабилизация заболевания на уровне 63% по
сравнению с 32% для плацебо. Не отмечалось улучшений в частоте объективного ответа (ЧОО) или в ОВ, последнее, вероятно, связано с кроссовером пациентов, получавших плацебо, на эверолимус [48]. Наиболее распространенные НЯ, связанные с лечением, любой степени в группе эверолимуса были стоматит (40%), сыпь (25%), астения (18%) и утомляемость (20%), и наиболее частыми НЯ 3-4 степени были: стоматит (3%), инфекции (3%), пневмонит (3%) и утомляемость (3%)
[43]. Терапия эверолимусом была связана с миелосупрессией, включая такие состояния, как анемия 3-4 степени (9%) и лимфопения (16%). Редукция дозы была в 5% случаев, хотя перерывы в приеме препарата отмечены в 34%; 10% пациентов прекратили прием эверолимуса вследствие НЯ. В обновленных анализах безопасность и переносимость в целом сохранялась, хотя частота инфекционных осложнений 3-4 степени возросла до 10% [48]. Хотя эверолимус, скорее всего, перейдет к более поздним линиям терапии, но у этого препарата еще остаются терапевтические возможности в терапии второй линии. Назначение эверолимуса может быть рассмотрено для пациентов с непереносимостью либо рефрактерностью к ТКИ, либо если пациент не подходит для терапии ингибиторами контрольных точек. Молекулярные исследования могут в конечном итоге выявить мутационные профили, являющиеся показаниями для использования эверолимуса в отдельных подгруппах пациентов. Эверолимус также показан группе нуждающихся в программном диализе. Нарушения со стороны свертываемости крови у диализных пациентов исключают использование ТКИ VEGFR.
Акситиниб
В регистрационном исследовании III фазы AXIS акситиниб продемонстрировал значительное улучшение показателей ВБП и ЧОО по сравнению с сорафенибом без преимущества в ОВ [44, 52]. В группе акситиниба было отмечено на 33% улучшение ВБП по сравнению с сорафенибом (HR 5 0,665, 95% ДИ 5 0,544-0,812, р <0,0001)
[44]. Преимущество ВБП сохранялось в подгруппах, определяемых статусом по ECOG, риском по шкале MSKCC, и возрасту. При анализе подгрупп по предшествующей терапии преимущество ВБП было значительным у пациентов, ранее получавших терапию цитокинами (медиана 12,1 против 6,5 месяцев; HR 5 0,464, 95% ДИ 5 0,318-0,676), но менее выражена у пациентов, ранее получавших сунитиниб (медиана 4,8 против 3,4 месяца; ОР 5 0,741, 95% ДИ 5 0,573-0,958). Наиболее частые НЯ в группе акситиниба: любая степень и степень 3, соответственно, включали диарею (55% и 11%), гипертония (40% и 16%), утомляемость (39% и 11%) и снижение аппетита (34% и 5%) [44]. Артериальная гипертензия любой степени тяжести чаще встречалась в группе акситиниба, чем в группе сорафениба (40% против 29%), как и тошнота (32% против 22%), тогда как частота ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-4 степени в группе акситиниба была ниже (5% против 16%). Редукция дозы была менее частой в группе акситиниба, чем в группе сорафениба (31% против 52%).
Кабозантиниб
В исследовании METEOR проведена первоначальная оценка ВБП у первых 375 рандомизированных пациентов, а затем и ОВ в общей популяции исследования (5658) после дополнительного наблюдения [49]. При первичном анализе у первых 375 рандомизированных пациентов получавших кабозантиниб отмечено улучшение ВБП на 42% по сравнению с эверолимусом (медиана 7,4 против 3,8 месяца; HR 5 0,58, 95% ДИ 5 0,45-0,75, p <0,001) после минимального срока наблюдения 11 месяцев [49]. ВБП в целом в популяции исследования соответствовала первичному анализу [49]. ЧОО в общей популяции встречалась чаще в группе кабозантиниба, чем в группе эверолимуса (17% против 3%; p <0,0001). После дополнительного наблюдения (в среднем 18,7 месяцев) кабозантиниб ассоциировался со значительным улучшением ОВ, со снижением смертности на 34% (ОР 0,66, 95% ДИ 0,53-0,83, p=0,00026) [49]. В группе кабозантиниба неизменно отмечались лучшие результаты для ОВ, ВБП в анализе подгрупп, включая возраст, группу риска MSKCC, предшествующей нефрэктомии, опухолевой нагрузки, количество и локализации метастазов, количество и типы линий предшествующей терапии [40]. Отмечался заметный прирост ВБП и ОВ у пациентов с метастазами в кости, медиана ВБП 7,4 месяца для кабозантиниба по сравнению с 2,7 месяца для эверолимус (HR 5 0,33, 95% ДИ 5 0,21-0,51) и медиана ОВ 20,1 по сравнению с 12,1 месяцами (ОР 5 0,54, 95% ДИ 5 0,34-0,84), и более низкая частота НЯ, связанных с метастатическим поражением костей, у пациентов, имеющих в анамнезе костные поражения (16% против 34%) [53]. Наиболее частые НЯ (любой степени и степени 3-4) в группе кабозантиниба включали диарею (74% и 11%), утомляемость (56% и 9%), тошноту (50% и 4%), снижение аппетита (46% и 2%), ладонно-подошвенную эритродизестезию (42% и 8%) и артериальную гипертензию (37% и 15%) [49]. Снижение дозы было достаточно частым явлением (60%), но только 9% пациентов прекратили прием кабозантиниба по причине НЯ. Одна смерть, связанная с лечением, произошла в группе кабозантиниба и два в группе эверолимуса. Профиль безопасности был аналогичным в обновленный анализ [49]. Общий профиль качества жизни кабозантиниба был сопоставимым с группой пациентов получавших эверолимус [54].
Комбинация ленватиниб-эверолимус
В исследовании 205 рандомизация пациентов происходила в три группы лечения: ленватиниб-эверолимус, только ленватиниб и только эверолимус [47]. На момент среза данных средний период наблюдения составлял 16,5 месяцев. В группе комбинированного лечения отмечено улучшение такого показателя как ВБП на 60% по оценке исследователя в сравнении с монотерапией эверолимусом (HR 5 0,40, 95% ДИ 5 0,24-0,68, p=0,0005). ЧОО (по оценке исследователя) составляла 43% в группе комбинированного лечения, 27% для монотерапии ленватинибом, и 6% для монотерапии эверолимусом [47]. Анализ ОВ показал тенденцию к улучшению при использовании комбинации по сравнению с монотерапией эверолимусом, но статистические результаты были слишком разными, чтобы сделать окончательный вывод, что подчеркивает необходимость адекватного количества пациентов в исследовании для оценки ОВ [47, 51].
Был проведен ретроспективный анализ ВБП с использованием независимой оценки [50]. ЧОО составила 35% для комбинации эверолимуса и ленватиниба, 0% для эверолимуса и 39% для ленватиниба в монорежиме. Медиана ВБП составляла 12,8, 5,6 и 9,0 месяцев соответственно. Статистическая значимость сохранялась для комбинации по сравнению с монотерапией эверолимусом (ОР 5 0,45, 95% ДИ 5 0,27-0,79, p=0,0029).
Наиболее частые НЯ 3-4 степени во время участия пациентов в исследование 205 включали такие, как запор (37% для комбинации, 0% для эверолимуса и 0% для ленватиниба в монорежиме), диарея (20% для комбинации, 2% эверолимус, 12% ленватиниб), утомляемость или астения (14%, 2%, 8% соответственно), артериальная гиперензия (14%, 2%, 17% соответственно) и гипертриглицеридемия (8%, 8%, 4% соответственно) [50]. Редукция дозы составила 71%, 26% и 62% соответственно, а прекращение приема из-за НЯ составило 24%, 12% и 25%. Отмечена одна смерть, связанная с лечением, в группе комбинированной терапии эверолимус, ленватиниб и одна в группе монотерапии ленватинибом.
Ниволумаб
Ниволумаб следует рассматривать как один из вариантов второй линии для большинства пациентов. Отсутствие преимущества в ВБП необходимо исследовать дальше, но преимущества в ОВ и ЧОО по сравнению с эверолимусом в исследовании III фазы делают этот вариант предпочтительным [45]. Эффективность ниволумаба подтверждена почти во всех подгруппах, с заметным преимуществом в ОВ в подгруппе MSKCC с низким риском [45, 53]. Безопасность и переносимость ниволумаба были лучше, чем у эверолимуса, и ниволумаб, по-видимому, имеет меньшее число НЯ, чем ТКИ, хотя прямые сравнения затруднены, учитывая, что в исследовании CheckMate 025 сообщались только НЯ, связанные с терапией. Назначение ниволумаба следует предпочесть пациентам, у которых предшествующая терапия VEGFR-ТКИ имела большое количество НЯ. Важно понять, ингибирования PD-1 может ли восстановить или повысить чувствительность к последующему назначению ТКИ VEGFR для определения последовательности лечения. Ниволумаб должен быть препаратом выбора для пациентов младше 65 лет, для пациентов с низким риском по MSKCC, а также для пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на диализе [45, 53, 55, 56].
При терапии ниволумабом необходимо соблюдать осторожность у пациентов с риском иммунологических НЯ (например, трансплантация органов или неконтролируемое аутоиммунное заболевание) [57, 58]. Пациенты с состояниями, требующими назначение глюкокортикоидов, не включались в исследование CheckMate 025 [45]. Проведенный анализ также продемонстрировал, что антибиотики снижают эффективность ингибиторов контрольных точек [59]. Хотя данные о безопасности и переносимости для пациентов пожилого возраста не вызывают опасений, отсутствие преимущества в ОВ в исследовании CheckMate 025 в подгруппе пожилых требует дальнейших исследований [45]. В отличие от ТКИ VEGFR, клинический эффект иммунотерапии проявляется в длительности ответа в определенной подгруппе пациентов. ВБП, вероятно, не является адекватным
показателем общей эффективность ниволумаба из-за высокой частоты прогрессирования, в то время как у определенной подгруппы наблюдается длительный ответ [61]. В исследовании CheckMate 025, отмечалось, что у небольшого числа пациентов сохранялся ответ даже после отмены терапии ниволумабом [45]. В исследовании CheckMate 025 также разрешалось продолжить лечение в том случае если пациент получает клиническую пользу. Есть данные о случаях гиперпрогрессии у пациентов с распространенными опухоли на фоне терапии ингибиторами контрольных точек, эти данные требуют тщательного изучения [62]. Прогностические биомаркеры ниволумаба являются достаточно важным аспектом, но PD-L1 экспрессия на опухолевых клетках не оказалась надежным биомаркером у пациентов с ранее леченным мПКР [45]. Исследования продолжаются, включая анализ PD-L1 с лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль, мутационной нагрузкой, неоантигенами и др. [63, 64].
Заключение
Парадигма лечения мПКР будет продолжать развиваться по мере того, как новые препараты исследуются как в первой, так и во второй линии. Недавно проведенное рандомизированное исследование II фазы CABOSUN продемонстрировало увеличение ВБП для терапии кабозантинибом в первой линии по сравнению с сунитинибом у пациентов с мПКР в группах промежуточного или плохого прогноза по MSKCC [65]. Кроме того, исследование III фазы CheckMate 214, в котором пациенты с первичным мПКР получали комбинацию ниволумаб-ипилимумаб в сравнении с сунитинибом. Результаты показали значительное улучшение ОВ в группе комбинированной терапии для пациентов в группах с промежуточным и плохим прогнозом - медиана ОВ не достигнута по сравнению с 26 месяцами для сунитиниба (ОР 5 0,63, 99,8% ДИ 5 0,44-0,89, р <0,0001) [66].
Основное внимание в будущих подходах к терапии мПКР будет уделяться комбинациям иммунотерапии с ТКИ. В настоящее время идентифицированы соответствующие мишени которые может усилить противоопухолевый иммунный ответ, включая другие молекулы ингибиторов контрольных точек и TM [67]. Необходимо отметить, что TM VEGFR продемонстрировали иммуномодулирующую активность, которая может способствовать противоопухолевому иммунному ответу при применении ингибиторов контрольных точек (рис. 2) и может также обеспечить более быстрый контроль над опухолью для пациентов с замедленным иммунным ответом.
Рис. 2. Иммуномодулирующие мишени для ТКИ — обоснование комбинации с ингибиторами контрольных точек при ПКР. Было показано, что TK^ как правило, на моделях опухолей ex vivo или не-VHL, модулируют (подавляют [красная линия] или стимулируют [зеленая стрелка]) активность иммунных клеток (например, активацию, миграцию, пролиферацию, экспансию, рекрутирование) в опухолевом иммунном ответе, включая CD8 + T-клетки [68, 69], CD4 + T-клетки [69, 70], Treg-клетки [71-73], APC [74, 75], опухоль-ассоциированные макрофаги [68], MDSC [68, 70, 73, 76, 77] и NK-клетки [42, 78]
* I I I * с л is il i ». * m
Примечание: APC — антигенпрезентирующая клетка; CD — кластер дифференциации; CTLA-4 — цитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами 4; FGF — фактор роста фибробластов; FGFR — рецептор фактора роста фибробластов; GAS6 — лиганд тирозинкиназы рецептора AXL; HGF — фактор роста гепатоцитов; HIFa — фактор альфа, индуцируемый гипоксией; ИЛ-10 — интерлейкин 10; MDSC — клетка-супрессор миелоидного происхождения; MHC — главный комплекс гистосовместимости; mTOR — мишень рапамицина; NK — клетки киллеры; PD-1 — рецептор запрограммированной клеточной смерти 1; PDGF — фактор роста тромбоцитов; PDGFR — рецептор фактора роста тромбоцитов; PD-L1/L2 — лиганд запрограммированной клеточной смерти 1 или 2; TCR — Т-клеточный рецептор; Teff — эффекторная Т-клетка; TGF-ß — трансформирующий фактор роста-ß; Treg-клетка — регуляторная Т-клетка; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; VEGFR — рецепторы фактора роста эндотелия сосудов; VHL — ВХЛ, von Hippel-Lindau [42]
Текущие исследования комбинаций ТКИ и ингибиторов контрольных, в том числе с акситинибом, кабозантинибом и ленватинибом продемонстрировали клиническую эффективность и приемлемую токсичность [79-82]. Исследования сунитиниба и пазопаниба в сочетании с ингибиторами контрольных точек продемонстрировали активность, но также недопустимую токсичность [83, 84]. Поскольку возможности терапии продолжают развиваться, необходимо лучше понимать механизм устойчивости к таргетным препаратам, ингибиторам контрольных точек и их комбинациям. Необходимо исследовать прогностические биомаркеры. Также необходимы дополнительные данные, чтобы помочь клиницистам в рутинной практике, которая конечно отличается от клинических исследований, где пациенты проходят тщательный отбор.
Литература
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. — 2018. — 68 (6). — P. 394-424. doi: 10.3322/caac.21492. Epub 2018 Sep 12.
2. Stitzlein L., Rao P., Dudley R. Emerging oral VEGF inhibitors for the treatment of renal cell carcinoma // Expert Opin Investig Drugs. — 2019. — 28. — P. 121-130. https://doi.org/10.1080/13543784.2019.15592 96.
3. Flanigan R.C., Campbell S.C., Clark J.I., Picken M.M. Metastatic renal cell carcinoma // Curr Treat Options Oncol. — 2003. — 4. — P. 385-390. https://doi.org/10.1007/s11864-003-0039-2
4. Gill D.M., Hahn A.W., Hale P., Maughan B.L. Overview of current and future frst-line systemic therapy for metastatic clear cell renal cell carcinoma // Curr Treat Options Oncol. — 2018. — 19. — P. 6. https://doi.org/10.1007/s11864-018-0517-1.
5. Posadas E.M., Limvorasak S., Figlin R.A. Targeted therapies for renal cell carcinoma // Nat. Rev. Nephrol. — 2017. — 13. — P. 496-511. https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.82.
6. Choueiri T.K., Motzer R.J. Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2017. — 376. — P. 354-366. https://doi.org/10.1056/NEJMra1601333.
7. McDermott D.F., Regan M.M., Clark J.I. et al Randomized phase III trial of highdose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. — 2005. — 23. — P. 133-141. https://doi.org/10.1200/jco.2005.03.206.
8. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M. et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 5794-5799. https://doi.org/10.1200/jco.2008.21.4809.
9. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2018. — 378. — P. 1277-1290. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1712126.
10. Rini B.I., Powles T., Atkins M.B. et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial // Lancet. — 2019. — 393. — P. 2404-2415. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)30723-8.
11. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2019. — 380. — P. 11161127. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1816714.
12. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2019. — 380. — P. 1103-1115. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1816047.
13. Plimack E.R., Rini B.I., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as frst-line therapy for advanced renal cell carcinoma (RCC): updated analysis of KEYNOTE-426 // J. Clin. Oncol. — 2020. — 38. — P. 5001. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5001.
14. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2007. — 356. — P. 115-124. [PubMed: 17215529].
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
Motzer R.J., Hutson T.E., Cella D. et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2013. — 369. — P. 722-731. [PubMed: 23964934].
Barata P.C., Rini B.I. Treatment of renal cell carcinoma: Current status and future directions // CA Cancer J. Clin. — 2017.
Hutson T.E., Lesovoy V., Al-Shukri S. et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2013. — 14. — P. 1287-1294. [PubMed: 24206640].
Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2016. — 17. — P. 917-927. [PubMed: 27279544].
Afinitor (everolimus) [package insert]. — East Hanover, NJ: Novartis, 2016. Afinitor (everolimus). Summary of Product Characteristics. Available at http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001038/WC500022814. pdf.Accessed March 3, 2017. Opdivo (nivolumab) [package insert]. — Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2016.
Opdivo (nivolumab). Summary of Product Characteristics. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Prod-uct_Information/human/003985/WC500189765. pdf. Accessed March 3, 2017. Cabometyx (cabozantinib) [package insert]. — South San Francisco, CA: Exelixis, Inc., 2016.
Cabometyx (cabozantinib). Summary of Product Characteristics. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/004163/WC500214071.pdf. Accessed March 3, 2017. Lenvima (lenvatinib) [package insert].Woodcliff Lake. — NJ: Eisai Inc., 2016. Kisplyx (lenvatinib). Summary of Product Characteristics. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Prod-uct_Information/human/004224/WC500216237.pdf.Accessed March 3, 2017. Fisher R., Larkin J. Individualising treatment choices in a crowded treatment algorithm // EJC Suppl. — 2013. — 11. — P. 160-168. Inlyta (axitinib) [package insert]. — New York: Pfizer Labs, 2014. Inlyta (axitinib). Summary of Product Characteristics. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product _Information/human/002406/WC500132188.pdf.Accessed March 3, 2017. Rini B.I., Small E.J. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. — 2005. — 23. — P. 1028-1043.
Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma // Nature. — 2013. — 499. — P. 43-49.
Baldewijns M.M., van Vlodrop I.J., Vermeulen P.B. et al. VHL and HIF signalling in renal cell carcinogenesis // J. Pathol. — 2010. — 221. — P. 125-138.
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
Yakes F.M., Chen J., Tan J. et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth // Mol Cancer Ther. — 2011. — 10. — P. 2298-2308.
Nakaigawa N., Yao M., Baba M. et al. Inactivation of von Hippel-Lindau gene induces constitutive phosphorylation of MET protein in clear cell renal carcinoma // Cancer Res. — 2006. — 66. — P. 3699-3705.
Boysen G., Bausch-Fluck D., Thoma C.R. et al. Identification and functional characterization of pVHL-dependent cell surface proteins in renal cell carcinoma // Neoplasia. — 2012. — 14. — P. 535-546.
Gibney G.T., Aziz S.A., Camp R.L. et al. c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target in clear cell renal cell carcinoma // Ann Oncol. — 2013. — 24. — P. 343-349.
Gustafsson A., Martuszewska D., Johansson M. et al. Differential expression of Axl and Gas6 in renal cell carcinoma reflecting tumor advancement and survival // Clin. Cancer Res. — 2009. — 15. — P. 4742-4749.
Zhou L., Liu X.D., Sun M. et al. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma // Oncogene. — 2016. — 35. — P. 26872697.
Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage // Vasc Cell. — 2014. — 6. — P. 18.
Matsuki M., Adachi Y., Ozawa Y. et al. Targeting of tumor growth and angiogenesis underlies the enhanced antitumor activity of lenvatinib in combination with everolimus // Cancer Sci. — 2017. — 108. — P. 763-771.
Ohaegbulam K.C., Assal A., Lazar-Molnar E. et al. Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway // Trends Mol Med. — 2015. — 21.
— P. 24-33.
Nizar M. Tannir, Sumanta K. Pal, Michael B. Atkins, Second Line Treatment Landscape for Renal Cell Carcinoma: A Comprehensive Review // The Oncologist.
— May 2018. — Vol. 23, Is. 5. — P. 540-555. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0534.
Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial // Lancet. — 2008. — 372. — P. 449-456.
Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): A randomized phase 3 tria // Lancet. — 2011. — 378. — P. 1931-1939.
Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2015. — 373. — P. 1803-1813. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2015. — 373. — P. 1814-1823. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: A randomised, phase 2, open-label, multicentre trial // Lancet Oncol. — 2015. — Vol. 16, Is. 15. — P. 1473-1482.
48. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: Final results and analysis of prognostic factors // Cancer. — 2010. — 116. — P. 4256-4265.
49. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): Final results from a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2016. — 17. — P. 917-927.
50. Motzer R.J., Hutson T.E., Ren M. et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma // Lancet Oncol. — 2016.
— 17. — P. e4-e5.
51. Hutson T.E., Dutcus C.E., Ren M. et al. Subgroup analyses and updated overall survival from the phase II trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN1EVE in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // Abstract (4553) and poster (175) presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 3-7, 2016; Chicago, IL.
52. Motzer R.J., Escudier B., Tomczak P. et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: Overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2013. — 14. — P. 552562.
53. Escudier B.J., Powles T., Motzer R.J. et al. Efficacy of cabozantinib (C) vs everolimus (E) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) and bone metastases (mets) from the phase III METEOR study // Abstract (4558) and poster (180) presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 3-7, 2016; Chicago, IL.
54. Cella D., Escudier B., Powles T.B. et al. Quality of life (QoL) in the phase 3 METEOR trial of cabozantinib vs everolimus for advanced renal cell carcinoma (RCC) // Abstract and poster (816P) presented at the Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; October 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark.
55. Carlo M.I., Feldman D.R. Response to nivolumab in a patient with metastatic clear cell renal cell carcinoma and end-stage renal disease on dialysis // Eur. Urol. —
2016. — 70. — P. 1082-1083.
56. Tabei T., Natsume I., Kobayashi K. Successful treatment of metastatic clear cell carcinoma with nivolumab in a patient receiving dialysis treatment // Int. J. Urol. —
2017. — 24. — P. 708-710.
57. Champiat S., Lambotte O., Barreau E. et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: A collaborative position paper // Ann Oncol. — 2016. — 27. — P. 559-574.
58. Alhamad T., Venkatachalam K., Linette G.P. et al. Checkpoint inhibitors in kidney transplant recipients and the potential risk of rejection // Am. J. Transplant. — 2016.
— 16. — P. 1332-1333.
59. Derosa L., Routy B., Enot D. et al. Impact of antibiotics on outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors // Abstract (462) and poster (E1) presented at the Annual Genitourinary Cancers Symposium of the American Society of Clinical Oncology; February 16-18, 2017; Orlando, FL.
60. Singh H., Kim G., Maher V.E. et al. FDA subset analysis of the safety of nivolumab in elderly patients with advanced cancers // Abstract (10010) presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 3-7, 2016; Chicago, IL.
61. McDermott D.F., Motzer R.J., Atkins M.B. et al. Longterm overall survival with nivolumab in previously treated patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC) from phase I and II studies // Abstract (4507) presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 3-7, 2016; Chicago, IL.
62. Champiat S., Dercle L., Ammari S. et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1 // Clin. Cancer Res. —
— 23. — P. 1920-1928.
63. Danilova L., Wang H., Sunshine J. et al. Association of PD-1/PD-L axis expression with cyactivity, mutational load, and prognosis in melanoma and other solid tumors // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2016. — 113. — P. E7769-E7777.
64. Rodriguez-Vida A., Strijbos M., Hutson T. Predictive and prognostic biomarkers of targeted agents and modern immunotherapy in renal cell carcinoma // ESMO Open.
— 2016. — 1. — P. e000013.
65. Choueiri T.K., Halabi S., Sanford B.L. et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma of poor or intermediate risk: The Alliance A031203 CABOSUN trial // J. Clin. Oncol. — 2017.
— 35. — P. 591-597.
66. Escudier B., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. CheckMate 214: Efficacy and safety of nivolumab 1 ipilimumab (N1I) v sunitinib (S) for treatment-native advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC), including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups // Abstract (LBA5) presented at Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; September 8-12, 2017; Madrid, Spain.
67. Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point // Nature. — 2017. — 541. — P. 321-330.
68. Kwilas A.R., Ardiani A., Donahue R.N. et al. Dual effects of a targeted small-molecule inhibitor (cabozantinib) on immune-mediated killing of tumor cells and immune tumor microenvironment permissiveness when combined with a cancer vaccine // J. Transl. Med. — 2014. — 12. — P. 294.
69. Ozao-Choy J., Ma G., Kao J. et al. The novel role of tyrosine kinase inhibitor in the reversal of immune suppression and modulation of tumor microenvironment for immune-based cancer therapies // Cancer Res. — 2009. — 69. — P. 2514-2522.
70. Tong C.C., Ko E.C., Sung M.W. et al. Phase II trial of concurrent sunitinib and image-guided radiotherapy for oligometastases // PLoS One. — 2012. — 7. — P. e36979.
71. Stehle F., Schulz K., Fahldieck C. et al. Reduced immunosuppressive properties of axitinib in comparison with other tyrosine kinase inhibitors // J. Biol. Chem. — 2013.
— 288. — P. 16334-16347.
72. Desar I.M., Jacobs J.H., Hulsbergen-vandeKaa C.A. et al. Sorafenib reduces the percentage of tumour infiltrating regulatory T cells in renal cell carcinoma patients // Int. J. Cancer. — 2011. — 129. — P. 507-512.
73. Xin H., Zhang C., Herrmann A. et al. Sunitinib inhibition of Stat3 induces renal cell carcinoma tumor cell apoptosis and reduces immunosuppressive cells // Cancer Res. — 2009. — 69. — P. 2506-2513.
74. Patnaik A., Swanson K.D., Csizmadia E. et al. Cabozantinib eradicates advanced murine prostate cancer by activating antitumor innate immunity // Cancer Discov. — 2017. — 7. — P. 750-765.
75. Heine A., Held S.A., Daecke S.N. et al. The VEGF-receptor inhibitor axitinib impairs dendritic cell phenotype and function // PLoS One. — 2015. — 10. — P. e0128897.
76. Du Four S., Maenhout S.K., De Pierre K. et al. Axitinib increases the infiltration of immune cells and reduces the suppressive capacity of monocytic MDSCs in an intracranial mouse melanoma model // Oncoimmunology. — 2015. — 4. — P. e998107.
77. Draghiciu O., Nijman H.W., Hoogeboom B.N. et al. Sunitinib depletes myeloid-derived suppressor cells and synergizes with a cancer vaccine to enhance antigen-specific immune responses and tumor eradication // Oncoimmunology. — 2015. — 4. — P. e989764.
78. Morelli M.B., Amantini C., Santoni M. et al. Axitinib induces DNA damage response leading to senescence, mitotic catastrophe, and increased NK cell recognition in human renal carcinoma cells // Oncotarget. — 2015. — 6. — P. 36245-36259.
79. Apolo A.B., Mortazavi A., Stein M.N. et al. A phase I study of cabozantinib plus nivolumab (CaboNivo) and ipilimumab (CaboNivolpi) in patients (pts) with refractory metastatic urothelial carcinoma (mUC) and other genitourinary (GU) tumors // Abstract (293) and poster (E6) presented at the Annual Genitourinary Cancers Symposium of the American Society of Clinical Oncology; February 16-18, 2017; Orlando, FL.
80. Atkins M.B., Plimack E.R., Puzanov I. et al. Axitinib in combination with pembrolizumab in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Preliminary safety and efficacy results // Ann. Oncol. — 2016. — 27(suppl 6). — P. 773PDA.
81. Choueiri T.K., Larkin J.M.G., Oya M. et al. First-line avelumab 1 axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a phase lb trial // Abstract (4504) presented at theAnnual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 2-6, 2017; Chicago, IL.
82. McDermott D.F., Atkins M.B., Motzer R.J. et al. A phase II study of atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) versus sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) // Abstract (431) presented at Annual Genitourinary Cancers Symposium of the American Society of Clinical Oncology; February 16-18, 2017; Orlando, FL.
83. Chowdhury S., McDermott D.F., Voss M.H. et al. A phase I/II study to assess the safety and efficacy of pazopanib (PAZ) and pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) // Abstract (4506) presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 2-7, 2017; Chicago, IL. 2017.
84. Amin A., Plimack E.R., Infante J.R. et al. Nivolumab (N) (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in combination with sunitinib or pazopanib in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // Abstract and poster (1052PD) presented at the Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; September 26-30, 2014; Madrid, Spain.
