CC BY
30
ев
u et
U
JN
сч
Возможности индивидуального подхода в выборе 2-й линии таргетной терапии при метастатическом
почечно-клеточном раке
Б.Я. Алексеев, И.М. Шевчук, А.Д. Каприн
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Контакты: Ирина Мусаевна Шевчук imshevchuk@mail.ru
Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает одно из ведущих мест по заболеваемости в мире среди злокачественных новообразований мочеполовой системы. У25—30 % больных при первичном обращении диагностируют метастатический ПКР (мПКР), а в 20—30 % случаев диссеминация возникает после радикального хирургического лечения. Благодаря внедрению в онкологическую практику большого числа таргетных и иммуноонкологоческих агентов в последние годы удалось значительно увеличить выживаемость больных мПКР. Однако в настоящее время перед клиницистами стоит проблема выбора лекарственных агентов и определения последовательности их применения для достижения максимальной эффективности каждой линии лечения. В данной статье обсуждаются вопросы выбора препаратов 2-й линии лекарственной терапии мПКР, возможные преимущества использования акситиниба, его оптимальные режимы дозирования, эффективность лечения после приема сунитиниба в зависимости от группы прогноза заболевания.
Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, сунитиниб, акситиниб
Для цитирования: Алексеев Б.Я., Шевчук И.М., Каприн А.Д. Возможности индивидуального подхода в выборе 2-й линии таргетной терапии при метастатическом почечно-клеточном раке. Онкоурология 2018;14(2):68—78.
DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-68-78
Individual approach in choosing second-line targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma B. Ya. Alekseev, I.M. Shevchuk, A.D. Kaprin
National Medical Research Center of Radiology, Ministry of Health of Russia; 32nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia
Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most common genitourinary malignancies worldwide. Approximately 25—30 % of newly diagnosed patients have metastatic RCC (mRCC), whereas in 20—30 % of cases, dissemination occurs after radical surgical treatment. The development of targeted and immunooncological agents in recent years significantly increased survival in patients with mRCC. However, clinicians faced a problem of choosing an optimal therapeutic regimen to achieve maximum effectiveness of the treatment. This article discusses the choice of second-line drugs for mRCC, advantages of axitinib and its optimal dosage, and efficacy of sunitinib depending on the disease prognosis.
Key words: metastatic renal cell carcinoma, targeted therapy, tyrosine kinase inhibitors, sunitinib, axitinib
For citation: Alekseev B. Ya., Shevchuk I.M., Kaprin A.D. Individual approach in choosing second-line targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(2):68—78.
В 2012 г. в мире 337 860 больным был установлен диагноз почечно-клеточного рака (ПКР). От этой патологии умерли 143369 пациентов [1]. В России в 2016 г. зарегистрировано 23980 новых случаев заболевания ПКР. По темпам прироста онкологической заболеваемости рак почки в последние десятилетия сохраняет лидирующие позиции: с 2006 по 2016 г. этот показатель впервые достиг отметки 43,3 % со среднегодовым темпом прироста 3,51 %. Средний возраст больных составлял 62,3 года [2].
Лечение пациентов с метастатическим ПКР (мПКР) остается актуальной клинической проблемой.
При радикальном хирургическом лечении больных без признаков регионарного и отдаленного метаста-зирования удается достичь 5-летней выживаемости в 93 % случаев [3]. При распространенных формах заболевания 5-летняя выживаемость снижается до 67 % для больных с региональными метастазами и 12 % для пациентов с отдаленными [2]. Использование в клинической практике таргетных и иммуноонколо-гических агентов привело к существенному повышению эффективности лечения мПКР. В настоящее время 5-летняя выживаемость больных, получающих несколько линий терапии, достигает 23 % [4].
Терапевтические возможности лечения мПКР постоянно увеличиваются благодаря разработке и внедрению новых лекарственных агентов. С появлением очередных результатов многочисленных рандомизированных исследований обновляются рекомендации по терапии пациентов с мПКР. Так, в 2018 г. согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU) в 1-й линии лекарственного лечения при благоприятном прогнозе заболевания по критериям IMDC (International mRCC Database Consortium) пациентам со светлоклеточным ПКР следует назначать сунитиниб и пазопаниб, при промежуточном прогнозе — комбинацию ипилимумаба и ниволюмаба или как опцию сунитиниб и пазопаниб, при плохом прогнозе — комбинацию ипилимумаба и ниволумаба или как опцию сунитиниб [5]. В клинической практике в 1-й линии терапии мПКР назначают, как правило, ингибиторы тирозинкиназ (TKI) сунитиниб и пазопаниб. Эти препараты ингибируют эндотелиальный фактор роста сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) и продемонстрировали улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в рандомизированных клинических исследованиях [6, 7].
В случае прогрессирования заболевания стратегия 2-й линии лекарственного лечения должна быть направлена на продолжение ингибирования VEGF или ингибирование мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). В настоящее время рекомендованная терапия 2-й линии включает акситиниб, селективный рецептор VEGF (VEGFR) TKI, ингибитор mTOR эве-ролимус, а с 2015 г. стали доступны препараты: ниво-лумаб (ингибитор контрольных точек), кабозантиниб (TKI) и ленвантиниб (TKI), используемый в комбинации с эверолимусом [6, 8].
Механизм действия акситиниба, кабозантиниба и ленватиниба направлен на VEGF 1—3. В условиях нормоксии а-субъединица фактора, индуцированного гипоксией (Hypoxia-Inducible Factor, HIF-а), связывается с белком — продуктом гена VHL, который стимулирует разрушение HIF-а. В случае возникновения соматической мутации происходят инактивация гена VHL, аккумулирование HIF-а и активизация транскрипции генов, индуцированных гипоксией, что приводит к гиперэкспрессии различных факторов роста, в первую очередь VEGF, тромбоцитарного — PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) и трансформирующих — TGF-а и TGF-p (Transforming Growth Factor), которые активируют расположенные вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия для неоангиогенеза [9—11]. Мишенью кабозантиниба также являются рецепторы киназ MET и AXL, действие которых усиливается при потере функции гена VHL [12, 13]. MET и AXL играют определенную роль в канцерогенезе ПКР, поддерживая альтернативные проангиогенные и пропролиферативные пути, что может способство-
вать развитию резистентности к терапии VEGFR-TKI [14, 15]. Действие эверолимуса происходит через сигнальный путь mTOR, который осуществляется как в клетках опухоли, так и в клетках эндотелия сосудов. Этот путь активизирует неоангиогенез, усиливая трансляцию различных факторов (HIF, VEGF, PDGF-p, TGF-а и др.), что также приводит к росту и пролиферации клеток [16, 17]. Ленватиниб ингиби-рует еще и рецепторы фактора роста фибробластов 1—4 (Fibroblast Growth Factors 1-4, FGFR 1-4) [18, 19]. Результаты доклинических исследований указывают на то, что преимущество совместного применения лен-ватиниба и эверолимуса, вероятно, осуществляется через комбинированное ингибирование ангиогенеза посредством VEGFR и FGFR и ингибирование пролиферации через mTOR [20]. Действие ниволумаба направлено на рецептор запрограммированной гибели клеток 1 (Programmed Cell Death 1, PD-1) [21, 22]. Взаимодействие между PD-1 и его лигандами (PDL-1 и -2) на Т-лимфоцитах и антигенпрезентирующих клетках вызывает ингибирование специфического противоопухолевого иммунитета. Блокирование этого взаимодействия противоопухолевым средством может возобновить собственную противоопухолевую иммунную реакцию.
Информация об эффективности лекарственных агентов, используемых в настоящее время в качестве терапии 2-й линии у больных мПКР, была получена на основании результатов проведенных рандомизированных исследований, включая исследования III фазы RECORD-1 (эверолимус) [23], AXIS (акситиниб) [24], CheckMate 025 (ниволумаб) [25], METEOR (кабозантиниб) [26] и исследование II фазы E7080-G000-205 (study 205, комбинация ленватиниб—эверолимус) [27]. Результаты лечения, а также профиль токсичности препаратов представлены в табл. 1 и 2 соответственно.
В рутинной практике выбор лекарственного агента во 2-й линии терапии зависит от таких факторов, как сопутствующие заболевания, профиль токсичности, препарат, используемый в 1-й линии лечения, полученный ответ. Важно отметить, что использование в 1-й линии терапии ингибитора TKI не исключает применения агента этой же группы во 2-й линии [32]. Действительно, некоторые авторы показали, что прогрессирование заболевания на фоне длительной таргетной терапии связано в том числе с развитием лекарственной резистентности к препаратам, действующим через патогенетический путь, ассоциированный с HIF/VEGF. В механизме развития лекарственной резистентности играют роль непрерывная активация оси VEGF с помощью эффекторов восходящего или нисходящего потока [33], активация VEGF-независимых путей, таких как bFGF, c-met, IL8 или других ангиогенных цитокинов [34] и т. д. Однако в ходе доклинических испытаний было показано,
ев
u
в* U
JN
сч
CS
U
et
U
JN СЧ
Таблица 1. Результаты рандомизированных клинических исследований 2-й линии лекарственного лечения у больных метастатическим почечно-клеточным раком
Table 1. Results of randomized clinical trials evaluating second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma
Медиана выживаемости без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months
4,0
1,9
6,7
4,7 4,6 4,4 7,4 3,9
12,8
9,0
5,6
Медиана общей выживаемости, мес Median overall survival, months 14,8 14,4 20,1 19,2 25,0 19,6 21,4 16,5 25,5 19,1 15,4
Частота объективного ответа, % Objective response rate, % 1 0 19 9 25 5 17 3 35 39 0
что лекарственная резистентность к препаратам TKI временная, носит обратимый характер и может быть преодолена путем эскалации дозы используемого агента или применением более мощного ингибитора VEGF [35].
Акситиниб является ингибитором TKI 2-го поколения с мощным и селективным подавлением рецепторов VEGF (VEGFR-1, -2 и -3) в субнаномолярных дозах препарата [36]. Его относительная эффективность в 50—450 раз выше, чем у ингибиторов VEGFR 1-го поколения [37]. Кроме того, ингибиторы VEGFR 1-го поколения блокируют и другие мишени, например рецепторы PDGFR и другие TKI (b-Raf, KIT и FLT-3), которые не подавляет акситиниб. Эта нежелательная активность влияет на профиль токсичности ингибиторов TKI 1-го поколения, и, вероятно, более селективные ингибиторы VEGFR, такие как акситиниб, могут иметь более высокую эффективность [37, 38]. Акситиниб разрешен к применению при мПКР в России, США, Европейском союзе, Австралии, Японии и других странах в случаях неэффективности 1-й линии предшествующей системной терапии.
Эффективность акситиниба была продемонстрирована в исследованиях в рамках II фазы. У пациентов с цитокин-рефрактерным мПКР частота объективного ответа в группе акситиниба составила 44 %, медиана ВБП — 15,7 мес, общая выживаемость (ОВ) —
29,9 мес. Пятилетняя выживаемость — 20,6 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 10,9—32,4). У больных мПКР с прогрессированием на фоне терапии сорафе-нибом частота объективного ответа в группе акситиниба — 23 %, медиана ВБП — 7,4 мес [39].
В исследовании III фазы AXIS было показано, что акситиниб в качестве 2-й линии терапии больных мПКР более эффективен, чем сорафениб: медиана ВБП — 6,7 мес против 4,7 мес (отношение рисков (ОР) 0,665; 95 % ДИ 0,544-0,812;р <0,0001) при сопоставимой безопасности обоих препаратов и практически одинаковом качестве жизни пациентов [24, 40]. У больных, ранее получавших терапию цитокинами, медиана ВБП на фоне акситиниба составила 12,1 мес по сравнению с 6,5 мес у пациентов, принимавших сорафениб во 2-й линии (ОР 0,464; 95 % ДИ 0,3180,676; р <0,0001). По частоте объективного ответа ак-ситиниб превзошел сорафениб более чем в 2 раза (19 % против 9 %; р = 0,0001) [24].
B.I. Rini и соавт. систематизировали ретроспективные результаты отдаленной выживаемости 52 пациентов с цитокин-рефрактерным мПКР, получавших акситиниб [41]. Этот анализ впервые содержал данные о пациентах, получавших таргетный препарат более 5 лет, и показал, что в определенной группе больных акситиниб демонстрирует клинический эффект и хорошую переносимость в течение длительного периода
Таблица 2. Нежелательные явления и лабораторные аномалии, зарегистрированные на фоне 2-й линии терапии Table 2. Adverse events and laboratory abnormalities associated with second-line therapy
Редукция дозы, % Dose reduction, % 5 <1 31 52 ND 26 60 25 71 79 26
Отмена препарата вследствие НЯ, % Cessation of the drug due to AEs, % 10 4 4 8 8 13 9 10 24 2 12
Смерть вследствие НЯ, % Death due to AEs, % 1 0 19 9 25 5 17 3 35 8 0
НЯ III-IV степеней тяжести, %: Grade III-IV adverse events, %:
всего total ND ND ND ND 19 37 68 58 71 79 50
стоматит stomatitis 3 0 1 <1 0 4 2 2 0 2 2
слабость fatigue 3 <1 11 5 2 3 9 7 14 8 2
астения asthenia 1 <1 5 3 ND ND 4 2 ND ND ND
диарея diarrhea 11 0 11 7 1 1 11 2 20 12 2
тошнота nausea 0 0 3 1 <1 1 4 <1 6 8 0
рвота vomiting 0 0 3 1 ND ND 2 <1 8 4 0
боль в животе abdominal pain ND ND ND ND ND ND 4 1 4 4 0
артериальная гипертензия arterial hypertension ND ND 16 11 ND ND 15 3 14 17 2
анорексия anorexia <1 0 5 4 <1 1 2 <1 6 4 0
запор constipation ND ND 1 1 ND ND <1 <1 37 0 0
пневмонит pneumonitis 3 0 ND ND 1 3 0 2 ND ND ND
es
u <
u
JN СЧ
CS
U ■SI
u
JN CJ
Окончание табл. 2 End of table 2
Отклонения в лабораторных тестах III—IV степеней тяжести, %:
Grade III—IV laboratory adverse events, %: анемия anemia
<1
16
12
гипергликемия hyperglycemia
гипофосфатемия hypophosphatemia
12
1 ND ND 1
<1 5
16 ND ND 4
10
ND ND ND
протеинурия proteinuria
ND ND ND ND ND ND
<1
19
гипертриглицеридемия hypertriglyceridemia
<1
ND
ND
Примечание. НЯ — нежелательные явления; ND — нет данных. Note. AEs — adverse events; ND — no data.
15
I
времени. Показатель 5-летней выживаемости составил 20,6 % (95 % ДИ 10,9-32,4 %) при медиане длительности наблюдения 5,9 года (рис. 1).
Среди пациентов, проживших >5 лет (n = 10), число тех, у кого сумма баллов по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) составляла 0, было больше, чем среди больных, проживших <5 лет (n = 40) (80 % против 53 %). Однако средний возраст, распределение по полу и прогностические факторы по критериям MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) были практически одинаковыми.
Медиана продолжительности лечения для проживших >5 лет составляла 5,8 года (0,7-6,2 года) [41].
Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими во время лечения, были утомляемость (n = 38; 73,1 %), диарея (n = 34; 65,4 %), повышение артериального давления (АД) (n = 33; 63,5 %) и тошнота (n = 33; 63,5 %) (табл. 3).
Нежелательные явления >III степени тяжести включали утомляемость (n = 10; 19,2 %), диарею
g 0,7 ■
^ 0,6-§ 0,5 -S 0,4-I 0,3 -Вы 0,2 0,1 -0
Акситиниб/Axitinib
Цензурированные пациенты/Censored patients
Медиана общей выживаемости 29,9 мес
(95 % доверительный интервал 22,0-42,1 мес)/
Median overall survival 29.9 months
(95 % confidence interval 22.0-42.1 months)
5-летняя выживаемость 20,6 %/ 5-year survival rate 20.6 %
20 30 40 50 60 Время, мес/Time, months
70
80
Рис. 1. Оценка общей выживаемости по методу Каплана—Майера у больных, получавших акситиниб во 2-й линии терапии (адаптировано из [41])
Fig. 1. Kaplan—Meier survival curve for overall survival in patients receiving axitinib as a second-line therapy (adapted from [41])
(n = 10; 19,2 %), артериальную гипертензию (n = 7; 13,5 %), снижение массы тела (n = 4; 7,7 %), а также артралгию, обезвоживание, одышку, обострение
9
5
4
2
8
5
8
2
4
0
0
4
0
2
2
5
4
2
0
0
2
3
8
4
8
0
10
Таблица 3. Нежелательные явления, зарегистрированные на фоне
терапии акситинибом (n = 52) (адаптировано из [41])
Table 3. Axitinib-related adverse events (n = 52) (adapted from [41])
Все степени Степень
Нежелательные явления тяжести, n (%) тяжести >III, n (%)
All severity grades, n (%) Severity grade > III, n (%)
Утомляемость Fatigue 38 (73,1) 10 (19,2)
Диарея Diarrhea 34 (65,4) 10 (19,2)
Артериальная гипертензия Arterial hypertension 33 (63,5) 7 (13,5)
Тошнота Nausea 33 (63,5) 0
Запор Constipation 25 (48,1) 1 (1,9)
Потеря аппетита Loss of appetite 23 (44,2) 2 (3,8)
Артралгия Arthralgia 23 (44,2) 3 (5,8)
Охриплость Hoarseness 21 (40,4) 0
Одышка Dyspnea 20 (38,5) 3 (5,8)
Потеря массы тела Weight loss 20 (38,5) 4 (7,7)
Сухость кожи Skin dryness 19 (36,5) 0
Боль в конечностях Pain in the extremities 19 (36,5) 3 (5,8)
Рвота Vomiting 18 (34,6) 0
Боль в пояснице Lower back pain 17 (32,7) 2 (3,8)
Кашель Coughing 17 (32,7) 1 (1,9)
Диспепсия Dyspepsia 17 (32,7) 1 (1,9)
Головная боль Headache 15 (28,8) 1 (1,9)
Боль в животе Stomachache 14 (26,9) 2 (3,8)
Назофарингит Nasopharyngitis 12 (23,1) 0
Фарингит Pharyngitis 11 (21,2) 0
Стоматит Stomatitis 11 (21,2) 3 (5,8)
гипертензии, боли в конечностях и стоматит (и = 3; 5,8 % для каждого из этих явлений). У 6 (11,5 %) пациентов отмечался гипотиреоз (всех степеней тяжести). Отдельные нежелательные явления чаще встречались в течение 1 года терапии (рис. 2).
После 2 лет приема акситиниба у пациентов, проживших >5 лет, отмечались другие нежелательные явления >Ш степени тяжести: ишемия миокарда (и = 1) и тонкокишечная непроходимость (и = 1).
В качестве предиктора эффективности определяли концентрации акситиниба в плазме крови через 1—2 ч после приема его первой дозы в 1-й день 1-го цикла терапии. В зависимости от этого показателя пациентов распределяли по группам (квартилям). Больные 3-го квартиля (концентрация акситиниба в плазме крови 45,2—56,4 нг/мл; п = 12) характеризовались наилучшим клиническим ответом (частота объективного ответа 82 %; медиана ВБП 28,3 мес), чем пациенты других квартилей (частота объективного ответа 16,7—53,8 %; медиана ВБП 7,5—11,8 мес). Медиана ОВ у больных 3-го квартиля через 5 лет не была достигнута (у больных других квартилей — 20,3—27,7 мес) (табл. 4).
У пациентов с наиболее высокой концентрацией акситиниба (4-й квартиль) чаще возникали и нежелательные явления >Ш степени тяжести на протяжении первых 6 курсов терапии. Это привело к преждевременному прекращению лечения, перерыву в приеме лекарственного средства, что отразилось на эффективности терапии.
Аналогичные результаты были продемонстрированы в ранее проведенном исследовании акситиниба II фазы при цитокин- и сорафениб-рефрактерном
CS
и
■St
и
CV
сч
100 -3? 90 -е? 80 -| 70 -I 60 -^ 50 -# 40 -I 30 -Й 20 -=г 10 -
0 J
ot 0 flO <1 rofla (n = 52)/0 to < 1 year (n = 52) ot 1 flo <2 JieT (/? = 25)/1 to < 2 years (/? = 25) s ot2flo <3JieT(/? = 16)/2to < 3years (/? = 16) HI ot 3 flo <4 JieT (n = 11 )/3 to < 4 years (n = 11) ot4 flo <5 JieT (/? = 7)/4 to < 5 years (/? = 7) ot 5 go <6 JieT (n = 6)/5 to < 6 years (n = 6) >6 JieT (n = 3)/>6 years (n = 3)
la
L±1
Рис. 2. Отдельные нежелательные явления в зависимости от длительности терапии (адаптировано из [41]). *Количество нежелательных явлений к началу года
Fig. 2. Adverse events depending on the therapy duration (adapted from [41]).
*Number of adverse events by the beginning of the year
GS
U
■st ы
Таблица 4. Эффективность терапии в зависимости от концентрации акситиниба в сыворотке крови (адаптировано из [41]) Table 4. Treatment efficacy depending on serum axitinib concentration (adapted from [41])
Концентрация Число больных Number of patients Частота объективного ответа, % Медиана ВБП, мес Медиана ОВ, мес
Objective resPonse rate' % ivieuian rrs, months ivieuiau os, mourns
1 1,89-20,7 13 16,7 7,5 20,3
2 23-42,8 13 53,8 11,1 27,7
3 45,2-56,4 12 81,8 28,3 НУ NA
4 59-147 13 52,9 11,8 22,0
Примечание. ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость; НУ — не установлена. Note. PFS — progression-free survival; OS — overall survival; NA — not assessed.
<N СЧ
мПКР. Более высокий уровень акситиниба в плазме крови к концу 1-го цикла терапии коррелировал с более длительной ОВ [42].
Позднее В.1. Rini и соавт. в рамках рандомизированного исследования II фазы показали, что в случае применения акситиниба в стандартной дозировке (10 мг/сут в 2 приема) не у всех больных удается достичь оптимальной терапевтически эффективной дозы препарата [43]. В исследовании приняли участие 213 больных мПКР, в течение 4 нед принимавших акситиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки. Пациентов с контролируемой артериальной гипертензией и отсутствием токсических реакций
Ш—ГУ степеней тяжести (п = 112) рандомизировали на 2 группы: больные группы А (п = 56) получали стандартную дозу акситиниба + увеличение дозы, группы В (п = 56) — стандартную дозу акситиниба + плацебо. У пациентов, у которых АД было выше 150/90 мм рт. ст., требовался прием более 2 антигипертензивных препаратов для коррекции артериальной гипертензии и развились токсические реакции Ш—ГУ степеней тяжести. Такие больные были распределены в группу С (п = 91). Анализируя результаты лечения, исследователи установили, что частота объективного ответа в группах А и С была достоверно выше, чем в группе В (табл. 5).
Таблица 5. Эффективность акситиниба в зависимости от дозы препарата (адаптировано из [43]) Table 5. Efficacy of axitinib depending on its dose (adaptedfrom [43])
Нет токсических реакций IV степени, артериальное давление <150/90 мм рт. ст., нет редукции дозы, Токсические реакции Ш—^ степеней тяжести, артериальное давление >150/90 мм рт. ст., редукция дозы, >2 антигипертензивных препаратов
u pressure <150/90 mm Hg, Grade III-IV toxic reactions, blood pressure
no dose reduction, <2 antihypertensive drugs >150/90 mm Hg, dose reduction, >2 antihypertensive drugs
Стандартная доза акситиниба + эскалация дозы (группа А, n = 56) Стандартная доза акситиниба + плацебо (группа В, n = 56) Акситиниб <5 мг 2 раза в сутки (группа С, n = 91)
Axitinib <5 mg twice a day (group C, n = 91)
1 Standard dose of axitinib + dose | escalation (group A, n = 56) Standard dose of axitinib + placebo (group B, n = 56)
200-291 171-251 322-421
54 34 59
Показатель Parameter
Концентрация акситиниба AUC 24, нг x ч/мл Axitinib concentration AUC 24, ng x h/mL
Частота объективного ответа, %
Objective response rate, %
Примечание. Стандартная доза акситиниба 5мг 2раза в сутки в течение 4нед. AUC 24 (Area Under the Curve 24) — площадь под фармакокинетической кривой в течение первых 24 ч исследования.
Note. Standard dose of axitinib 5 mg twice a day for 4 weeks. AUC 24 (Area Under the Curve 24) — area under the plasma concentration time curve from 0 to 24 h.
I
Таким образом, для использования максимального потенциала акситиниба требуется индивидуальное титрование дозы с учетом полученного эффекта и развития побочных реакций, управление которыми имеет важное клиническое значение. При возникновении токсических реакций короткий период полураспада акситиниба обычно позволяет быстро отреагировать путем медикаментозной коррекции или короткого перерыва в лечении.
S. Bracarda и соавт. на конгрессе ASCO GU (American Society of Clinical Oncology) в 2018 г. представили анализ результатов лечения (ВБП и ОВ) 389 пациентов в исследовании AXIS, получивших в 1-й линии терапии сунитиниб. Из них 194 пациента в качестве терапии 2-й линии использовали акситиниб, 195 — сорафениб. Целью анализа являлось выделение терапевтической группы больных, для которой лечение акситинибом во 2-й линии может быть наиболее эффективно. Исходные демографические характеристики пациентов в обеих группах были сопоставимы. Медиана продолжительности лечения акситинибом составила 6,2 мес (0,03—31,4 мес), сорафенибом — 3,7 мес (0,1—30,6 мес). На основе однофакторного анализа потенциальными прогностическими факторами для увеличения ВБП и ОВ при использовании акситиниба в качестве терапии 2-й линии были оценка риска по критериям MSKCC и IMDC, опухолевая нагрузка и локализация метастазов (табл. 6) [44].
Длительность предшествующей терапии не показала значимого прогностического значения и, следовательно, не была включена в многофакторный анализ. Для пациентов, которые относились к группам благоприятного и промежуточного прогноза и имели низкую опухолевую нагрузку при отсутствии метастазов в печень и кости, достигнута медиана ВБП для ак-ситиниба 13,9 мес (7,8—17,7 мес) по сравнению с сорафенибом — 4,7 мес (3,5—6,7 мес).
Анализ показателей ОВ у пациентов из группы благоприятного прогноза (без учета остальных факторов) показал значительно более высокую ОВ в группе акси-тиниба — 24 мес (68,7 %) по сравнению с сорафенибом (45,9 %). Нежелательные явления различных степеней тяжести были зарегистрированы у 187 (97,4 %) больных, получавших акситиниб, и у 186 (97,9 %) пациентов, применявших сорафениб. Уменьшение дозы препарата ввиду развития токсических реакций потребовалось у 65 (33,9 %) больных, использующих акситиниб, и у 87 (45,8 %) — сорафениб. Эскалация дозы выполнена 72 (37,5 %) пациентам, получавшим акситиниб, изменение дозировки в сторону увеличения в группе сорафениба не проводилось. Самыми частыми нежелательными явлениями всех степеней тяжести в случае использования акситиниба были диарея (и = 120; 62,5 %), снижение аппетита (и = 85; 44,3 %) и тошнота (и = 81; 42,2 %), при приеме сорафениба — диарея (и = 111; 58,4 %), ладонно-подошвенный синдром (и = 85; 44,7 %) и усталость (и = 74; 38,9 %).
Авторы сделали вывод о том, что акситиниб является эффективным лекарственным средством терапии больных мПКР во 2-й линии, особенно у пациентов с благоприятным и промежуточным прогнозом и отсутствием метастазов в кости или печень.
В заключение следует отметить, что таргетные препараты редко обеспечивают полное излечение больных мПКР. При этом благодаря правильному выбору и адекватному применению лекарственного средства путем индивидуализации дозы, коррекции нежелательных явлений удается контролировать заболевание в течение длительного времени. Хотя с увеличением продолжительности приема таких препаратов частота, длительность и тяжесть нежелательных явлений не возрастают, важно отслеживать профиль отдаленной токсичности. Все эти мероприятия обеспечивают больным ПКР перспективу улучшения клинического эффекта.
CS
U
et
U
JN СЧ
Таблица 6. Выживаемость без прогрессирования: акситиниб против сорафениба во 2-й линии терапии после лечения сунитинибом в зависимости от предикторных факторов (адаптировано из [44])
Table 6. Progression-free survival: axitinib versus sorafenib in the 2Fd line therapy after sunitinib treatment depending on predictive factors (adapted from [44])
Предикторный фактор Акситиниб Сорафениб Hazard ratio (95 % доверительный интервал)
Axitinib Sorafenib
число больных Медиана ВБП, мес число больных Медиана ВБП, мес
Predictive factors
Hazard ratio (95 % confidence interval)
Number of patients Median PFS, months Number of patients Median PFS, months
MSKCC:
благоприятный 39 11,0 38 4,6 0,414 (0,227-0,756) 0,0031
favorable
благоприятный/промежуточный 120 6,5 118 4,7 0,714 (0,523-0,974) 0,031
favorable/intermediate
Окончание табл. 6 End of table 6
CS
U
et
U
JN СЧ
Акситиниб Сорафениб
Ax itinib Sorafenib Hazard ratio (95 % доверительный интервал)
Предикторный фактор Predictive factors Число Медиана число Медиана р
больных Number of patients ВБП, мес Median PFS, months больных Number of patients ВБП, мес Median PFS, months Hazard ratio (95 % confidence interval)
IMDC: благоприятный favorable благоприятный/промежуточный favorable/intermediate 18 131 17,7 6,5 21 132 5.6 4.7 0,290 (0,116-0,729) 0,742 (0,553-0,996) 0,0055 0,0472
Опухолевая нагрузка: Tumor load: высокая high низкая low 103 90 4,5 6,5 93 99 2,8 4,7 0,657 (0,472-0,914) 0,762 (0,534-1,089) 0,0127 0,1350
Метастазирование в кости: Bone metastases: нет absent есть present 141 51 6,3 4,5 136 52 3,5 2,9 0,758 (0,568-1,012) 0,634 (0,398-1,011) 0,0606 0,0557
Метастазирование в печень: Liver metastases: нет absent есть present 141 51 4,8 6,0 129 59 3,5 2,9 0,737 (0,547-0,993) 0,719 (0,467-1,107) 0,0457 0,1303
Метастазирование в кости и печень: Bone and liver metastases: нет absent есть present 103 89 6,0 4,6 a\ a\ 4,6 2,9 0,775 (0,542-1,107) 0,691 (0,493-0,968) 0,1679 0,0311
MSKCC благоприятный/промежуточный, низкая опухолевая нагрузка, нет метастазов в печень и кости MSKCC favorable/intermediate, low tumor load, no metastases in the liver and bones 39 13,9 47 4,7 0,476 (0,263-0,863) 0,0126
IMDC благоприятный/промежуточный, низкая опухолевая нагрузка, нет метастазов в печень и кости IMDC favorable/intermediate, low tumor load, no metastases in the liver and bones 41 13,9 49 6,4 0,529 (0,300-0,930) 0,0251
Примечание. ВБП — выживаемость без прогрессирования; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; IMDC — International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium.
Note. PFS — progression-free survival; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; IMDC — International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. International Agency for Research on Cancer. The GLOBOCAN project: cancer incidence and mortality worldwide in 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/ fact_sheets_population.aspx.
2. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦР» Минздрава России, 2018. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2016 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITSR" Minzdrava Rossii, 2018. 250 p. (In Russ.)].
3. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. National Cancer Institute. Cancer stat facts: kidney and renal pelvis cancer. Available at: https://seer.cancer. gov/statfacts/html/kidrp.html.
4. Campbell M.T., Shah A.Y., Hashemi N. et al. Longterm survivorship in patients (pts) with metastatic renal cell cancer (mRCC): a retrospective study from the MD Anderson Cancer Center (MDACC). American Society of Clinical Oncology. February 26-28, 2015. Orlando,
FL. Abstract 510, poster H22.
5. Ljungberg B., Bensalah K., Bex A. et al. Volpe Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology, 2018. Available at: http://www.uroweb.org/.
6. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl JMed 2007;356(2):115-24. DOI: 10.1056/ NEJMoa065044. PMID: 17215529.
7. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: Results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061-8. DOI: 10.1200/ JCO.2009.23.9764. PMID: 20100962.
8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer, 2018. Available at: http://www.nccn.org/.
9. Rini B.I., Small E.J. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23(5):1028-43. DOI: 10.1200/JCO.2005.01.186.
PMID: 15534359.
10. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature 2013;499(7456):43-9. DOI: 10.1038/ nature12222. PMID: 23792563.
11. Baldewijns M.M., van Vlodrop I.J., Ver-meulen P.B. et al. VHL and HIF signalling in renal cell carcinogenesis. J Pathol
2010;221(2):125-38. DOI: 10.1002/ path.2689. PMID: 20225241.
12. Nakaigawa N., Yao M., Baba M. et al. In-activation of von Hippel—Lindau gene induces constitutive phosphorylation of MET protein in clear cell renal carcinoma. Cancer Res 2006;66(7):3699—705. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0617. PMID: 16585196.
13. Boysen G., Bausch-Fluck D., Thoma C.R. et al. Identification and functional characterization of pVHL-dependent cell surface proteins in renal cell carcinoma. Neoplasia 2012;14(6):535-46. PMID: 22806541.
14. Gibney G.T., Aziz S.A., Camp R.L. et al. c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target in clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol 2013;24(2):343-9. DOI: 10.1093/annonc/mds463.
PMID: 23022995.
15. Zhou L., Liu X.D., Sun M. et al. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene 2016;35(21):2687-97. DOI: 10.1038/onc.2015.343. PMID: 26364599.
16. Abraham R.T., Gibbons J.J. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer Res 2007;13(11):3109-14. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2798. PMID: 17545512.
17. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18(16):1926-45. DOI: 10.1101/ gad.1212704. PMID: 15314020.
18. Lenvima (lenvatinib) [package insert]. Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc., 2016.
19. Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft-models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014;6:18. DOI: 10.1186/2045-824X-6-18. PMID: 25197551.
20. Matsuki M., Adachi Y., Ozawa Y. et al. Targeting of tumor growth and angiogen-esis underlies the enhanced antitumor activity of lenvatinib in combination with everolimus. Cancer Sci 2017;108(4): 763-71. DOI: 10.1111/cas.13169. PMID: 28107584.
21. Opdivo (nivolumab) [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2016.
22. Ohaegbulam K.C., Assal A., Lazar-Molnar E. et al. Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway. Trends Mol Med 2015;21(1):24-33. DOI: 10.1016/j.molmed.2014.10.009. PMID: 25440090.
23. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal
cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449-56. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61039-9. PMID: 18653228.
24. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931—9. DOI: 10.1016/ S0140-6736(11)61613-9. PMID: 22056247.
25. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl JMed 2015;373(19):1803-13. DOI: 10.1056/ NEJMoa1510665. PMID: 26406148.
26. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814-23. DOI: 10.1056/ NEJMoa1510016. PMID: 26406150.
27. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473-82. DOI: 10.1016/ S1470-2045(15)00290-9. PMID: 26482279.
28. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116(18):4256-65. DOI: 10.1002/ cncr.25219. PMID: 20549832.
29. Motzer R.J., Escudier B., Tomczak P. et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(6):552-562. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7. PMID: 23598172.
30. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):917-27. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30107-3. PMID: 27279544.
31. Motzer R.J., Hutson T.E., Ren M. et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. Lancet Oncol 2016;17(1):e4-5. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00543-4. PMID: 26758760.
32. Fisher R., Larkin J. Individualising treatment choices in a crowded treatment algorithm. EJC Suppl 2013;11(2):160-8. DOI: 10.1016/j.ejcsup.2013.07.019. PMID: 26217125.
33. Bottsford-Miller J.N., Coleman R.L., Sood A.K. Resistance and escape from
CS
U
u
JN СЧ
CS
U
et
U
JN СЧ
antiangiogenesis therapy: clinical implications and future strategies. J Clin Oncol 2012;30(32):4026-34. DOI: 10.1200/ JCO.2012.41.9242. PMID: 23008289.
34. Gerber P.A., Hippe A., Buhren B.A. et al. Chemokines in tumor associated angiogen-esis. Biol Chem 2009;390(12):1213-23. DOI: 10.1515/BC.2009.144.
PMID: 19804363.
35. Adelaiye R., Ciamporcero E., Miles K.M. et al. Sunitinib dose escalation overcomes transient resistance in clear cell renal cell carcinoma and is associated with epigenetic modifications. Mol Cancer Ther 2015;14(2):513-22. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0208. PMID: 25519701.
36. Hu-Lowe D.D., Zou H.Y., Grazzini M.L, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases; 1, 2, 3. Clin Cancer Res 2008;14(22):7272-83. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0652. PMID: 19010843.
37. Sonpavde G., Hutson T.E., Rini B.I. Axitinib for renal cell carcinoma. Expert Opin
Investig Drugs 2008;17(5):741-8. DOI: 10.1517/13543784.17.5.741. PMID: 18447599.
38. Abrams T.J., Lee L.B., Murray L.J. et al. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther 2003;2(5):471-8. PMID: 12748309.
39. Rixe O., Bukowski R.M., Michaelson M.D. et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 2007;8(11):975-84. DOI: 10.1016/S1470-2045(07)70285-1. PMID: 17959415.
40. Cella D., Escudier B., Rini B.I. et al. Patient-reported outcomes (PROs) in a phase III AXIS trial of axitinib versus sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC). American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. June 3-7, 2011. Chicago, IL. J Clin Oncol 2011:29(suppl):abstract 4505.
41. Rini B.I., de La Motte Rouge T., Harzstark A. et al. Five-year survival in patients with cy-tokine-refractory metastatic renal cell car-
cinoma treated with axitinib. Clin Genito-urin Cancer 2013;11(2):107-14. DOI: 10.1016/j.clgc.2012.12.004. PMID: 23391371.
42. Rixe O., Dutcher J., Motzer R. et al. Diastolic blood pressure (dBP) and pharmacokinetics (PK) as predictors of axitinib efficacy in metastatic renal cell cancer (mRCC). American Society of Clinical Oncology (ASCO). May 29-June 2, 2009. Chicago, IL. J Clin Oncol 2009;27(suppl): abstract 5045.
43. Rini B.I., Melichar B., Fishman M.N.
et al. Axitinib dose titration: analyses of exposure, blood pressure and clinical response from a randomized phase II study in metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2015;26(7):1372-7. DOI: 10.1093/an-nonc/mdv103. PMID: 25701454.
44. Bracarda S., Bamias A., Casper J. et al. Optimizing axitinib treatment selection following first-line sunitinib in metastatic renal cell carcinoma. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium. February 8-10, 2018. San Francisco, CA. Poster 589.
Вклад авторов
Б.Я. Алексеев: разработка дизайна статьи, анализ полученных данных; И.М. Шевчук: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;
A. Д. Каприн: разработка дизайна статьи, обзор публикаций по теме статьи. Authors' contributions
B.Ya. Alekseev: developing the research design, analysis of the obtained data; I.M. Shevchuk: reviewing of publications of the article's theme, article writing;
A.D. Kaprin: developing the research design, reviewing of publications of the article's theme.
ORCID авторов
Б.Я. Алексеев: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128 И.М. Шевчук: https://orcid.org/0000-0002-6877-0437
A.Д. Каприн: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415 ORCID of authors
B.Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128 I.M. Shevchuk: https://orcid.org/0000-0002-6877-0437 A.D. Kaprin: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Статья подготовлена при финансовой поддержке компании «Пфайзер». В статье выражена позиция автора, которая может отличаться от позиции компании «Пфайзер».
Financing. The article was prepared with the financial support of Pfizer Inc. The author's position expressed in the article may differ from Pfizer's position.
Статья поступила: 23.04.2018. Принята к публикации: 18.06.2018 Article received: 23.04.2018. Accepted for publication: 18.06.2018
