CC BY
77
Современные возможности лечения метастатического
почечно-клеточного рака
Б.Я. Алексеев1, А.Д. Каприн1, Г.П. Колесников2, А.А. Мухомедьярова3, Е.И. Коноплева4, А.С. Калпинский3
Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 105425Москва, ул. 3-я Парковая, 51, корп. 4; 2ГБУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвы»;
Россия, 125130 Москва, Старопетровский проезд, 6; 3Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; са 4ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; Россия, 119991 Москва, Ленинские горы, 1 " _
Контакты: Алексей Сергеевич Калпинский [email protected] &
es
u
За последние 10лет существенно изменились возможности 2-й линии системной терапии метастатического почечно-клеточ-ного рака (мПКР). Стандартным методом лечения пациентов, страдающих мПКР, является таргетная терапия. Выбор препаратов для таких больных остается сложной задачей. При отсутствии надежных прогностических и предикторных биомаркеров специалисты при выборе тактики 2-й линии терапии рака почки могут ориентироваться только на результаты рандомизированных клинических исследований и собственный опыт применения таргетных препаратов в условиях рутинной клинической практики. В статье освещается современное состояние проблемы 2-й линии терапии с появлением 3 новых доступных опций для лечения больных мПКР и представляется успешный клинический случай пациентки, получившей 6 вариантов лекарственной терапии с хорошим эффектом на протяжении 89 мес после установления диагноза.
Ключевые слова: рак почки, ленватиниб, метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, ингибитор тиро-зинкиназ
Для цитирования: Алексеев Б.Я., Каприн А.Д., Колесников Г.П. и др. Современные возможности лечения метастатического по-чечно-клеточного рака. Онкоурология 2018;14(3):25—36.
DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-3-25-36
Currently available treatment options for metastatic renal cell carcinoma B.Ya. Alekseev1, A.D. Kaprin1, G.P. Kolesnikov2, A.A. Mukhomed'yarova3, E.I. Konopleva4, A.S. Kalpinskiy3
1N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology — branch of the National Medical Research Center
of Radiology, Ministry of Health of Russia; Build. 4, 51 3rd Parkovaya St., Moscow 105425, Russia;
2Moscow City Oncology Hospital No. 62, Moscow Healthcare Department; 6 Staropetrovskiy Proezd, Moscow 125130, Russia;
3P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Center of Radiology, Ministry of Health
of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia;
4M.V. Lomonosov Moscow State University; 1 Leninskie Gory, Moscow 119991, Russia
Over the last 10 years, the capacities of second-line systemic therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) changed significantly. Targeted therapy is a standard treatment for patients with mRCC. However, the choice of therapeutic agents for such patients remains challenging. In the absence of reliable prognostic biomarkers, physicians can use only the results of randomized clinical trials and their own routine experience with targeted drugs when choosing a regimen of second-line therapy. The article discusses the current situation with second-line therapy with the three new options available for patients with mRCC. It also contains a case report, describing our successful experience of treatment a female patient that received 6 variants of chemotherapy with good effect during 89 months after the diagnosis.
Key words: renal cancer, lenvatinib, metastatic renal cell carcinoma, targeted therapy, tyrosine kinase inhibitor
For citation: Alekseev B.Ya., Kaprin A.D., Kolesnikov G.P. et al. Currently available treatment options for metastatic renal cell carcinoma. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(3):25—36.
JN CO
CS
U
е*
U
JN СО
Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает одно из ведущих мест в мире по заболеваемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы. В 2012 г. зарегистрировано более 337 тыс. первичных больных ПКР и 143 369 пациентов умерли от этого заболевания [1]. В России ПКР занимает 3-е место в мире по заболеваемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря. В 2016 г. в России зарегистрировано 23 908 новых случаев заболевания ПКР. По темпам прироста онкологической заболеваемости за последние 10 лет ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (27,77 %). Однако, несмотря на высокую частоту выявления (61,3 %) локализованного ПКР I—II стадии в России в 2016 г., у 19,9 % больных при первичном обследовании обнаружили отдаленные метастазы ПКР, а у 20—40 % пациентов после радикально выполненного хирургического вмешательства в последующем диагностируют прогрессирование заболевания с появлением метастазов. Таким образом, показатели заболеваемости мест-но-распространенными и метастатическими формами ПКР в мире и в России остаются высокими [1, 2]. При этом в 2016 г. в России от ПКР умерли 8817 человек, что составило 2,98 % в структуре смертности от злокачественных новообразований, причем в последние 3 года впервые отмечен спад смертности на 11,88 %, который, вероятно, обусловлен ранней диагностикой и улучшением лечения поздних стадий заболевания. Стандартизованный показатель смертности населения России от злокачественных опухолей почки составил 3,34 на 100 тыс. населения [2].
До появления таргетных препаратов варианты системного лечения мПКР были ограничены только ци-токиновой терапией с применением интерлейкина 2 и интерферона а (ИФН-а). С открытием патогенетического пути развития ПКР, ассоциированного с геном VHL (von Hippel—Lindau), в арсенале онкологов и урологов с 2005 г. появились 12 новых таргетных препаратов, зарегистрированных и разрешенных к применению при мПКР в США, Европе и России: сорафениб (Нексавар®); сунитиниб (Сутент®); бева-цизумаб (Авастин®) в комбинации с ИФН-а; пазопа-ниб (Вотриент®); темсиролимус (Торизел®); аксити-ниб (Инлита®); эверолимус (Афинитор®); ленватиниб (Ленвима®); кабозантиниб* (Кометрик®); ниволумаб (Опдиво®); тивозаниб* (Фотивда); ипилимумаб* (Ер-вой®). Таргетные препараты, блокирующие активность фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) и его рецепторов, такие как сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб и пазопа-ниб, продемонстрировали свою эффективность
в лечении мПКР в рандомизированных исследованиях, сравнивающих исследуемый препарат с цитокино-вой терапией или плацебо [3—6].
Выбор 1-й линии таргетной терапии для больных мПКР зависит от гистологического типа опухоли и группы прогноза. У 75—80 % пациентов, страдающих ПКР, диагностируют светлоклеточный, у 20—25 % — несветлоклеточный вариант опухоли почки. Рекомендации ведущих онкологических и урологических сообществ в 2018 г. в отношении 1-й линии терапии мПКР не изменились. Для лечения больных светло-клеточным ПКР с благоприятным или промежуточным прогнозом существуют 3 варианта терапии: суни-тиниб, пазопаниб и бевацизумаб в комбинации с ИФН-а [7—13]. Больным с неблагоприятным прогнозом следует назначать темсиролимус [14, 15].
До недавнего времени стандартом 2-й линии терапии мПКР, резистентного к антиангиогенному лечению, был ингибитор mTOR (mammalian target of rapamycin, мишени рапамицина млекопитающих) эверолимус в дозе 10 мг/сут, продемонстрировавший преимущество в выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо в рандомизированном исследовании III фазы RECORD-1. Медиана ВБП составила 4,0 мес в группе эверолимуса и 1,9 мес в группе плацебо (p <0,001). Достоверных различий в показателях общей выживаемости (ОВ) не выявлено: медиана ОВ в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 мес, в группе плацебо — 14,39 мес (p = 0,177). Возможно, это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку в группе плацебо 79 (81 %) из 98 пациентов после регистрации прогрессирования заболевания перевели на открытый прием эверолимуса. При проведении подгруппового анализа у пациентов, получавших только 1 линию таргетной терапии ингибиторами VEGF, ВБП составила 5,4 мес. В исследование RECORD-1 включили также пациентов с прогресси-рованием на нескольких линиях таргетной терапии, получивших эверолимус в качестве 3-й и 4-й линии. К специфическим нежелательным явлениям на фоне терапии эверолимусом относят стоматит, инфекцию, пульмонит и такие лабораторные отклонения, как гипергликемия, гипертриглицеридемия и гиперлипиде-мия [3—6, 16].
В рандомизированном исследовании III фазы AXIS акситиниб обеспечивал значительно более продолжительную ВБП, чем сорафениб у больных мПКР, ранее получавших терапию 1-й линии. Акситиниб — пероральный селективный ингибитор ангиогенеза 2-го поколения, который блокирует VEGF-1, -2 и -3, рецепторы VEGFR. В рандомизированном исследовании AXIS сорафениб был выбран в качестве
препарата сравнения, поскольку на момент начала исследования не было другого зарегистрированного препарата 2-й линии терапии мПКР после прогресси-рования на ингибиторах VEGF. Медиана ВБП заболевания составила 6,7 мес для пациентов, принимавших акситиниб, по сравнению с 4,7 мес для больных, получавших сорафениб (p <0,0001). Однако различия в ВБП были наибольшими у пациентов, спрогресси-ровавших после терапии цитокинами. ВБП в подгруппе больных, которые спрогрессировали на фоне приема сунитиниба и затем получали акситиниб, составила 4,8 мес, а сорафениб — 3,4 мес. Достоверного преимущества у немногочисленных пациентов, которые ранее получили терапию бевацизумабом с интерфероном и темсиролимусом, акситиниб не продемонстрировал. Показатели ОВ значимо не отличались в группе акситиниба и сорафениба. Ак-ситиниб чаще всего вызывает развитие таких нежелательных явлений, как артериальная гипертензия, диарея, слабость; отмечена возможность кумулятивной токсичности последовательной терапии ингибиторами тирозинкиназ [3—6, 17].
В 2016 г. опубликовали результаты исследований CheckMate-025 и METEOR наряду с данными исследования HOPE 205, что привело к пересмотру международных и национальных рекомендаций по лечению мПКР, снизив уровень доказательности рекомендации применения эверолимуса в монотерапии и внедрив ниволумаб, кабозантиниб* и комбинированную тар-гетную терапию ленватинибом и эверолимусом в стандарт лечения 2-й линии больных мПКР, резистентных к антиангиогенной терапии [3—6, 18—21].
Иммуноонкологический препарат ниволумаб, ин-гибирующий Т-клеточный рецептор программированной смерти PD-1 (programmed death-1), в рандомизированном исследовании III фазы CheckMate-025 продемонстрировал достоверное увеличение ОВ, лучшее качество жизни, уменьшение количества нежелательных явлений III и IV степеней тяжести по сравнению с эверолимусом у больных, спрогрессировавших после нескольких линий VEGF-таргетной терапии. Ниволумаб продемонстрировал более продолжительную ОВ по сравнению с эверолимусом (отношение рисков (ОР) 0,73; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,57—0,93; р <0,002) у пациентов, рефрактерных к VEGF-терапии — 25,0 и 19,6 мес соответственно. Однако значимого влияния на ВБП ниволумаб не показал, медиана ВБП в группе ниволумаба составила 4,6 мес и в группе эверолимуса — 4,4 мес (ОР 0,88; 95 % ДИ 0,75—1,03; р = 0,11). В исследование были включены 15 % пациентов с неблагоприятным прогнозом по критериям Memorial Sloan Kettering Cancer Center
(MSKCC) и больные, которые имели прогрессирова-ние после нескольких линий VEGF-таргетной терапии, что делает возможным более широкое применение ниволумаба. Специфичными для ниволумаба нежелательными явлениями были слабость, диарея и аутоиммунные реакции (пневмонит, гипотиреоз и др.) [18].
Кабозантиниб является еще одним таргетным препаратом, блокирующим тирозинкиназы сМЕТ, AXL и VEGF. В исследование III фазы METEOR мультики-назный ингибитор кабозантиниб сравнивали с эверо-лимусом в дозе 10 мг/сут у пациентов с мПКР, имевших прогрессирование заболевания после 1 или более проведенных линий таргетной терапии VEGF. Кабозантиниб продемонстрировал убедительное достоверное увеличение ВБП по сравнению с эверолимусом (ОР 0,58; 95 % ДИ 0,45-0,75;р <0,001). Медиана ВБП в группе кабозантиниба составила 7,4 мес (95 % ДИ 5,6-9,1) по сравнению с 3,8 мес (95 % ДИ 3,7-5,4) в группе пациентов, получавших эверолимус. В исследование включили 658 больных, однако ВБП оценивали у 375 пациентов. В исследовании принимали участие 16 % пациентов с неблагоприятным прогнозом по критериям MSKCC. Медиана ОВ также оказалась достоверно больше (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,53-0,83, p = 0,0003) в группе кабозантиниба и составила 21,4 мес (95 % ДИ 18,7 - не достигнута (НД)), а в группе эверолимуса - 16,5 мес (95 % ДИ 14,7-18,8). Спектр нежелательных явлений на фоне терапии ка-бозантинибом характерен для ингибиторов тирозин-киназ. Нежелательные явления III или IV степени тяжести зарегистрировали у 74 % пациентов, получавших кабозантиниб, и у 65 % больных, принимавших эверолимус, причем около 60 % пациентов, получавших кабозантиниб, потребовалось уменьшить дозу препарата в связи развитием нежелательных явлений. Доля больных, прекративших лечение в связи с выраженной токсичностью, достоверно не отличалась в обеих группах [19].
Ленватиниб с эверолимусом - первая на сегодняшний день комбинация, зарегистрированная для лечения рефрактерного мПКР. Ленватиниб -мультикиназный ингибитор рецепторов фактора роста фибробластов 1-4 (fibroblast growth factor receptor 1-4, FGFR 1-4), VEGFR 1-3, рецепторов тромбоцитарно-го фактора роста (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), а также рецепторов RET и KIT, обеспечивающий выраженное противоопухолевое действие за счет комплексной блокады неоангиогенеза и позволяющий преодолеть резистентность опухоли к анти-VEGF-таргетным препаратам. Предполагаемыми механизмами взаимодействия ленватиниба
CS
U
е*
U
JN СО
ев
u
в* U
JN
со
с ингибитором mTOR эверолимусом являются усиление блока VEGF- и FGF-опосредованного ангиогене-за, а также синергизм в отношении блокады пути внутриклеточной передачи сигнала mTOR [20, 21].
Комбинация ленватиниба с эверолимусом была одобрена к использованию во 2-й линии лечения распространенного рака почки на основании результатов завершенного рандомизированного исследования II фазы HOPE 205, включившего 153 больных светлоклеточным мПКР, спрогрессировавших после 1-й линии антиангиогенной терапии. Пациентов рандомизировали в 3 лечебные группы в соотношении 1:1:1, в которых назначали: ленватиниб в дозе 24 мг/сут (n = 52), эверолимус в дозе 10 мг/сут (n = 50) и ленватиниб 18 мг / сут + эверолимус 5 мг / сут (n = 51) для непрерывного перорального приема в течение 28-дневного цикла до прогресси-рования заболевания или развития серьезных нежелательных явлений. Характеристики пациентов в целом были сопоставимы во всех группах лечения, за исключением нескольких больных с количеством метастазов >3 и доли пациентов, получавших суни-
Таблица 1. Характеристика больных Table 1. Patient characteristics
тиниб в различных группах (табл. 1). Первичный анализ результатов исследования провели в июне 2014 г., на тот момент зарегистрировали 71 завершенное событие, у 83 пациентов отмечено прогрес-сирование заболевания, 23 больных по-прежнему получали лечение, 47 пациентов прекратили лечение, главным образом из-за нежелательных явлений (п = 25) или клинической прогрессии (п = 12). Токсичность комбинации ленватиниб + эверолимус была ожидаемо выше. Наиболее распространенными нежелательными явлениями III степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус явились диарея, усталость, астения и артериальная гипертензия, в группе ленватиниба — протеинурия, гипертензия и диарея, в группе эверолимуса — анемия, диспноэ, гиперглицеридемия и гипергликемия (табл. 2, 3). Нежелательные явления III степени тяжести и выше встречали у 23 (45 %) пациентов в группе ленватиниб + эверолимус, у 23 (44 %) в группе ленватиниба и 19 (38 %) в группе эверолимуса [20, 21].
Комбинация препаратов ленватиниб + эверолимус достоверно увеличила ВБП по сравнению с эверолиму-
Показатель l Ленватиниб + эверолимус (n = 51) 1 Ленватиниб (n = 52) Эверолимус (n = 50)
Parameter Lenvatinib + everolimus (n = 51) Lenvatinib (n = 52) Everolimus (n = 50)
Возраст (диапазон), лет Age (range), years 61 (44-79) 64 (41-79) 59 (37-77)
Пол, n: Gender, n: мужской male женский female 69 31 75 25 76 24
Функциональный статус по шкале ECOG, % ECOG performance status, % 0 1 53 47 56 44 56 44
Группа риска по критериям MSKCC, % Risk group according to the MSKCC criteria, % благоприятный favorable промежуточный intermediate неблагоприятный poor 24 37 39 21 35 44 24 38 38
Группа риска по Heng, % Risk group according to Heng, % благоприятный favorable промежуточный intermediate неблагоприятный poor 16 64 20 14 64 23 18 58 24
Окончание табл. 1 End of table 1
Ленватиниб +
Показатель эверолимус (n = 51) Ленватиниб (n = 52) Эверолимус (n = 50)
Lenvatinib + everolimus Lenvatinib (n = 52) Everolimus (n = 50)
mnii
Количество метастазов, %
Number of metastases, %
1 35 17 10
2 29 29 30
>3 35 54 60
Локализация метастазов, %
Location of metastases, %
костная ткань 24 25 32
bone tissue
печень 20 27 26
liver
легкие 53 67 70
lungs
лимфатические узлы 49 60 66
lymph nodes
Предшествующая таргетная терапия, %
Previous targeted therapy, %
акситиниб 2 4 0
axitinib
бевацизумаб 0 2 8
bevacizumab
пазопаниб 18 25 26
pazopanib
сорафениб 2 0 4
sorafenib
сунитиниб 71 67 56
sunitinib
тивозаниб 6 2 4
tivozanib
другое 2 0 2
other
CS
u
e* u
JN CO
Примечание. MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Note. MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
сом в монорежиме (ОР 0,40; 95 % ДИ 0,24-0,68; р = 0,0005). Медиана ВБП составила 14,6 мес (95 % ДИ 5,9-20,1) в группе комбинации препаратов ленватиниб + эверолимус и 5,5 мес (95 % ДИ 3,5-7,1) в группе монотерапии эверолимусом. В группе пациентов, получавших ленватиниб в монорежиме, ВБП также была достоверно выше и составила 7,4 мес (95 % ДИ 5,6-10,2) при сравнении с эверолимусом (ОР 0,61; 95 % ДИ 0,38— 0,98; р = 0,048). При сравнении групп комбинации и ленватиниба в монорежиме ВБП достоверно не различалась (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,39-1,10; р = 0,12). Частота объективных ответов в группе комбинации препаратов ленватиниб + эверолимус оказалась наибольшей в исследовании и составила 43 % (22 из 51 пациента), в группе эверолимуса - 6 % (3 из 50 пациентов) (ОР 7,2; 95 % ДИ 2,3-22,5; р <0,0001), в группе ленватиниба -27 % (14 из 52 пациентов) (ОР 1,6; 95 % ДИ 0,9-2,8;
р = 0,10); ленватиниб против эверолимуса (ОР 4,5; 95 % ДИ 1,4-14,7; р = 0,0067), при этом медиана времени до достижения объективного ответа на лечение при использовании комбинации составила 1,9 мес. Медиана продолжительности объективного ответа составила 13 мес (95 % ДИ 3,7-НД) в группе комбинации препаратов, в группе ленватиниба - 7,5 мес (95 % ДИ 3,8-НД) и в группе эверолимуса - 8,5 мес (95 % ДИ 7,5-9,4). Медиана продолжительности лечения в группе комбинации ленватиниб + эверолимус составила 7,6 мес (0,722,6), в группе ленватиниба 7,4 мес (0,1-23,0) и в группе эверолимуса - 4,1 мес (0,3-20,1). Уменьшение дозы препарата потребовалось 36 (71 %) больным группы комбинированного лечения и 32 (62 %) больным группы ленватиниба [20, 21].
По данным обновленного анализа на июль 2015 г. у больных, получивших комбинацию препаратов,
Таблица 2. Профиль нежелательных явлений всех степеней тяжести, n (%) Table 2. Spectrum of adverse events of various severity, n (%)
Нежелательное явление Ленватиниб + эверолимус (n = 51) Ленватиниб (n = 52) Эверолимус (n = 50)
■■■II Lenvatinib + everolimus (n = 51) Lenvatinib (n = 52) Everolimus (n = 50)
Диарея Diarrhea 43 (85) 37 (72) 17(34)
Снижение аппетита Decreased appetite 26 (51) 30 (58) 9 (18)
Утомляемость / астения Fatigue/asthenia 24 (59) 20 (50) 16 (38)
Рвота Vomiting 23 (45) 20 (39) 5 (10)
Артериальная гипертензия Arterial hypertension 21 (41) 25 (48) 5 (10)
Тошнота Nausea 21 (41) 32 (62) 8 (16)
Кашель Cough 19 (37) 9 (17) 15 (30)
Гипертриглицеридемия Hypertriglyceridemia 18 (35) 7 (14) 12 (24)
Гиперхолестеринемия Hypercholesterolemia 17 (33) 6 (12) 8 (16)
Снижение массы тела Weight loss 16 (31) 25 (48) 4 (8)
Стоматит Stomatitis 15 (29) 13 (25) 21 (42)
Периферические отеки Peripheral edema 14 (27) 8 (15) 9 (18)
Артралгия Arthralgia 12 (24) 13 (25) 7 (14)
Одышка Shortness of breath 12 (24) 11 (21) 11 (22)
Гипотиреоз Hypothyroidism 12 (24) 19 (37) 1 (2)
Протеинурия Proteinuria 11 (22) 16 (31) 7 (14)
Гипертермия Hyperthermia 11 (22) 5 (10) 5 (10)
Боль в спине Back pain 10 (20) 11 (21) 7 (14)
Дисфония Dysphonia 10 (20) 19 (37) 2 (4)
es
u <
u
JN CO
отмечалась тенденция к увеличению ОВ. Медиана ОВ в группе ленватиниб + эверолимус составила 25,5 мес (ОР 0,59 (0,36-0,97); 95 % ДИ 16,4-32,1; р = 0,065), в группе ленватиниба — 19,1 мес (ОР 0,75
(0,47-1,20); 95 % ДИ 13,6—26,2) и в группе эве-ролимуса — 15,4 мес (95 % ДИ 11,8—20,6). Также наблюдалась тенденция к увеличению ОВ в группе ленватиниб + эверолимус по сравнению
Таблица 3. Нежелательные явления, связанные с лечением, % Table 3. Treatment-related adverse events, %
Ленватиниб + эверолимус in = Ленв атиниб (n = = 52) Эверолимус (n = 50)
V" " ч Lenvatinib (n = 52) Everolimus (n = 50)
Нежелательное явление Lenvatinib + everolimus (n = 51)
I-II степени тяжести I-II степени тяжести I-II степени тяжести
Adverse eve - III степень IV степень III степень IV степень III степень IV степень
Grade тяжести тяжести Grade тяжести тяжести Grade тяжести тяжести
I-II Grade III Grade IV I-II Grade III Grade IV I-II Grade III Grade IV
Все нежелательные явления All adverse event 28 57 14 15 73 6 46 42 8
Диарея Diarrhea 65 2О О 6О 12 О 32 2 0
Снижение аппетита Decreased appetite 45 6 О 54 4 О 18 0 0
Утомляемость / астения Fatigue/asthenia 45 14 О 42 8 О 36 0 2
Рвота Vomiting 37 8 О 35 4 О 1О 0 0
Тошнота Nausea 35 6 О 54 8 О 16 0 0
Кашель Cough 37 О О 15 2 О 3О 0 0
Гиперхолестеринемия Hypercholesterolemia 31 2 О 1О 0 2 16 0 0
Снижение массы тела Weight loss 29 2 О 42 6 О 8 0 0
Стоматит Stomatitis 29 О О 23 2 О 4О 2 0
Гипертриглицеридемия Hypertriglyceridemia 27 8 О 1О 4 О 16 8 0
Артериальная гипертензия Arterial hypertension 27 14 О 31 17 О 8 2 0
Периферические отеки Peripheral edema 27 О О 15 0 О 18 0 0
CS
u <
u
JN CO
с эверолимусом в монорежиме (ОР 0,59 (0,36—0,97); р = 0,065) [22].
Таким образом, согласно результатам исследования НОРЕ 205 в группе больных мПКР, получивших комбинацию препаратов ленватиниб + эверолимус в качестве терапии 2-й линии, продемонстрировано преимущество ВБП по сравнению с эверолимусом в монорежиме вне зависимости от группы риска по критериям MSKCC, первоначального размера опухоли или локализации метастазов. Профиль безопасности для комбинации ленватиниб + эверолимус соответствовал уже известному для каждого препарата в отдельности
профилю побочных эффектов; новые нежелательные явления не зарегистрированы. Как и ожидалось, частота хорошо известных нежелательных явлений при терапии ингибиторами VEGF, таких как утомляемость, артериальная гипертензия, диарея и протеинурия, была выше в группах пациентов, получавших ленватиниб. Наиболее частыми побочными эффектами при применении комбинированной терапии были диарея, снижение аппетита и утомляемость [20, 22].
В настоящее время не выделено никаких надежных прогностических и предикторных биомаркеров, которые могли бы предсказывать эффективность таргетных
ев
u
СХ U
JN
со
препаратов для 2-й и последующих линий лечения ПКР. Разочаровывает отсутствие данных прямого сравнения акситиниба, кабозантиниба*, ленватиниба и ни-волумаба и, как следствие, нет однозначных рекомендаций о правильной последовательности назначения данных вариантов лечения в качестве 2-й линии терапии мПКР. Специалисты в принятии решения по тактике лечения пациентов с мПКР могут руководствоваться только данными рандомизированных клинических исследований. Хорошая переносимость, продолжительный ответ и медленное прогрессирова-ние на фоне 1-й линии таргетной терапии определяют группу пациентов, которые могут получить наибольший выигрыш от продолжения ангиогенной блокады во 2-й линии лечения мПКР, но первичная рефрактер-ность ограничивает принятие решения по применению антиангиогенных препаратов во 2-й линии терапии мПКР. Последующие исследования, направленные на поиск прогностических факторов, возможно, позволят более определенно высказаться об оптимальной последовательности назначения таргетных препаратов во 2-й и последующих линиях терапии мПКР [23].
Представляем клинический случай применения комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентки с мПКР в условиях рутинной клинической практики.
Клинический случай
Пациентка Б., 1952 года рождения, в 2006 г. с жалобами на боли в поясничной области справа обратилась в поликлинику по месту жительства. При обследовании в правой почке выявили опухолевое образование размером до 8 см, по поводу чего 03.02.2006 пациентке выполнили хирургическое лечение в объеме: нефрэктомия справа, забрюшинная лимфаденэктомия. При плановом гистологическом исследовании диагностировали светлокле-точный ПКР без выхода за пределы капсулы, в одном из удаленных регионарных лимфатических узлов — метастаз рака аналогичного строения. Таким образом, больной установили клинический диагноз: рак правой почки IIIстадии, рT2аN1M0.
Пациентка находилась под динамическим наблюдением в течение 3,5 года, до октября 2010 г., когда у нее по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявили метастазы в печени, единственной левой почке, надпочечнике и поджелудочной железе (рис. 1). В связи с распространенностью и нерезекта-бельностью опухолевого процесса больной назначили тар-гетную терапию 1-й линии. Согласно критериям MSK.CC пациентка относилась к группе благоприятного прогноза. В течение 28 мес, с октября 2010 г. по февраль 2013 г., она получала таргетную терапию акситинибом в рамках международного клинического исследования.
Дма!, 5 .а,,Vertoiis
Venous \phase
>Йк
С L ft^ial. Б. О,, 'A-nauS /ИИМ| Venous \vhise
шШЖL
ш-Р v Ш
HJ
ч
Y
Рис. 1. Компьютерная томография больной Б. перед началом таргетной терапии 1-й линии акситинибом. Стрелками показаны метастазы в печени (а), единственной левой почке, надпочечнике и поджелудочной железе (б)
Fig. 1. Computed tomography scan of patient B. before the initiation of firstline targeted therapy with axitinib. Metastases to the liver (a), sole left kidney, and pancreas (б) are indicated by arrows
Наилучшим зарегистрированным ответом согласно критериям RECIST v1.1 была стабилизация опухолевого процесса. На фоне терапии акситинибом у пациентки выявили нежелательные явления, связанные с лечением: слабость II степени тяжести, диарею II степени, артериальную гипертензию II степени, по поводу чего ей назначили антигипертензивные препараты, проводили регулярный контроль анализа крови (общий и биохимический, уровни тиреотропного гормона, гормонов Т3 и Т4) и мочи, а также корректировку диеты.
В феврале 2013 г. по данным планового обследования выявлено прогрессирование опухолевого процесса — увеличение измеряемых очагов и появление новых очагов в печени. С марта 2013 г. в качестве препарата 2-й линии таргетной терапии пациентке назначили эвероли-мус в стандартной дозе 10мг/сут. Наилучшим зарегистрированным ответом согласно критериям RECIST
а
vl.1 была стабилизация опухолевого процесса. Терапию эверолимусом пациентка переносила относительно удовлетворительно. Регистрировали большое количество нежелательных явлений, связанных с лечением, среди которых сохранялись слабость II степени и артериальная гипертензия II степени, появились анемия II-III степени, пневмонит I-II степени, тромбоцитопе-ния II-III степени, гипертриглицеридемия I-II степени, гипергликемия I-II степени, гиперхолестеринемия I-IIстепени, ладонно-подошвенный синдром I-IIстепени, стоматит I-II степени, по поводу чего больной проводили регулярный контроль анализа крови (общий и биохимический, уровни тиреотропного гормона, гормонов Т3 и Т4) и мочи, назначали симптоматическую терапию, антигипертензивную терапию, антианемическую терапию внутривенными препаратами железа и эритро-поэтинов, а также терапию статинами, корректировку диеты и антибактериальную терапию пневмонита в комплексе с терапией глюкокортикостероидными гормонами с положительным эффектом. При комплексном контрольном обследовании в апреле 2015 г. по данным МСКТ 3 областей с контрастированием через 25 мес терапии эверолимусом выявлено прогрессирование опухолевого процесса с увеличением измеряемых очагов и появлением новых очагов в печени и легких. Вследствие этого эверолимус отменили и назначили таргетный препарат сорафениб в стандартной дозе 800 мг/сут.
Терапия сорафенибом сопровождалась плохой переносимостью и неэффективностью. Прогрессирование заболевания зарегистрировали уже через 3 мес лечения, причем прогрессирование было не только радиологическое, но и симптоматическое. При комплексном контрольном обследовании в августе 2015 г. по данным МСКТ 3 областей с контрастированием выявлено прогрессиро-вание опухолевого процесса с увеличением измеряемых очагов и появлением новых очагов в печени и легких, появлением гидроторакса, потребовавшим неоднократных плевральных пункций и проведение торакоцентеза с вну-триплевральной фотодинамической терапией 10.08.2015 (рис. 2). Терапию сорафенибом пациентка переносила удовлетворительно, регистрировали небольшое количество нежелательных явлений, связанных с лечением, среди которых сохранялись слабость II степени и артериальная гипертензия II степени, анемия II степени, тромбоцитопения II степени, ладонно-подошвенный синдром I-II степени, появилась сыпь I-II степени, по поводу чего больная получала регулярное лечение и профилактические меры.
С августа 2015 г. пациентка начала 4-ю линию тар-гетной терапии препаратом сунитиниб в стандартном режиме: 50 мг в день, 4 нед лечения и 2 нед перерыв. В феврале 2016 г. при остеосцинтиграфии костей скелета выявили множественное поражение костей скелета, по поводу чего пациентке назначили золедроновую кислоту, витамин D и препараты кальция в стандартном
\
fh
- V
CS
u
et u
JN CO
Рис. 2. Компьютерная томография больной Б. перед началом таргет-ной терапии 4-й линии сунитинибом после прогрессирования на фоне терапии сорафенибом: стрелками показаны метастазы в печени (а), единственной левой почке, надпочечнике и поджелудочной железе (б) Fig. 2. Computed tomography scan of patient B. before the initiation of four-line targeted therapy with sunitinib after disease progression during sorafenib therapy: metastases to the liver (a), sole left kidney, and pancreas (б) are indicated by arrows
режиме, однако выявленные очаги не были расценены как истинное прогрессирование заболевания в связи с отсутствием данных предыдущих исследований при про-грессировании на фоне сорафениба. Пациентка продолжала принимать сунитиниб с положительной динамикой и стабилизацией опухолевого процесса согласно критериям КЕС^Т V 1.1. В мае 2016 г. в связи с жалобами на головные боли больной была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга, по данным которой выявлено метастатическое поражение левой затылочной доли головного мозга, по поводу чего в июне 2016 г. выполнено удаление метастаза головного мозга.
а
ев
u et
U
JN
со
Терапию сунитинибом возобновили в связи с продолжающимся уменьшением очагов в легких и печени. В сентябре 2016 г. при контрольной магнитно-резонансной томографии головного мозга диагностировали новый очаг в головном мозге, в связи с чем пациентке выполнили стереотаксическую лучевую терапию в октябре 2016 г. В итоге с августа 2015 г. по декабрь 2016 г. в течение 16 мес больная получила терапию сунитинибом со смешанным ответом и удовлетворительной переносимостью. Зарегистрировали небольшое количество нежелательных явлений, связанных с лечением, среди которых сохранялись слабость II степени, артериальная гипер-тензия II степени, анемия I степени, появился стоматит I степени.
В связи с прогрессированием заболевания, проявившимся в виде нового метастаза в головном мозге и стабилизации остальных очагов в легких и печени, с декабря 2016 г. пациентка получала иммуноонкологическую терапию ниволумабом в стандартном режиме: доза 3 мг/кг внутривенно каждые 2 нед. В январе 2017 г. по поводу метастаза в головном мозге пациентке выполнили сте-реотаксическую лучевую терапию. На фоне применения ниволумаба у больной была хорошая переносимость лечения, все отмеченные ранее нежелательные явления от использования таргетных препаратов разрешились, единственным побочным эффектом терапии ниволумабом, зарегистрированным в процессе терапии, стал гипотиреоз, по поводу чего пациентка была консультирована эндокринологом и ей была назначена заместительная гормональная терапия L-тироксином.
По данным планового обследования, в июне 2017 г. выявлены прогрессирование опухолевого процесса с увеличением измеряемых очагов и появление новых очагов в печени и легких с болевым синдромом в области печени, в связи с чем пациентке назначили комбинацию таргетных препаратов ленватиниба в дозе 18мг/сут и эверолимуса в дозе 5 мг/сут, которую пациентка получала с хорошим эффектом до марта 2018 г. со стабилизацией процесса согласно критериям КЕС^Т\1.1. Динамика очагов на фоне лечения составила —20 % по сравнению с исходным размером суммы таргетных очагов (рис. 3). Однако на рис. 3 заметно, что изменился не только размер измеряемых очагов в печени, но и их консистенция — появились участки некроза в центре почти всех очагов в печени и легких. Больная отметила улучшение соматического состояния с исчезновением болей в печени уже через 2 нед. Пациентке отменили опиоидные анальгетики. В марте 2018 г. больная стала отмечать эпизоды гипертермии до 39 °С, по поводу чего была комплексно обследована. Диагностирован гнойный плеврит, по поводу чего пациентка была госпитализирована в торакальное отделение городской больницы, где ей проводили антибактериальную консервативную терапию, без эффекта. В марте 2018 г. пациентка умерла, предположи-
Рис. 3. Компьютерная томография больной Б. после прогрессирования на фоне лечения сорафенибом в 3-й линии (а) и на фоне таргетной терапии ленватинибом в комбинации с эверолимусом (б) в 6-й линии лекарственной терапии
Fig. 3. Computed tomography scan of patient B. after disease progression during third-line therapy with sorafenib (a) and during sixth-line targeted therapy with lenvatinib combined with everolimus (б)
тельно, на фоне сепсиса и декомпенсации сердечной недостаточности.
Таким образом, комбинация ленватиниба с эверолимусом в качестве 5-й линии таргетной терапии или 6-й линии лекарственной терапии мПКР дала нашей пациентке 9 мес ВБП с удовлетворительным качеством жизни. Из нежелательных явлений, связанных с лечением, отмечены слабость II степени, диарея II степени, артериальная гипертензия II степени и снижение массы тела I степени, по поводу чего больная получала корректирующую терапию с положительным эффектом. В связи со снижением массы тела и диареей пациентке снизили дозу ленватиниба с 18 до 10 мг/сут, что привело к разрешению диареи и улучшению качества жизни. Таким образом, больная получила 6 линий
лекарственной терапии с хорошим эффектом на протяжении 89 мес после установления диагноза мПКР, а ОВ после установления диагноза местно-распростра-ненного рака почки составила 144 мес.
В клинической практике у больных мПКР, резистентным к предшествующему антиангиогенному лечению, комбинированная таргетная терапия ленва-
тинибом с эверолимусом оказывает значимый объективный противоопухолевый ответ, при этом удовлетворительно переносится. Необходимо дальнейшее изучение комбинации в клинической практике для улучшения контроля нежелательных явлений и адекватной интерпретации изменений радиологической картины опухолевых очагов.
CS
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. International Agency for Research on Cancer. The GLOBOCAN project: cancer incidence and mortality worldwide in 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/ fact_sheets_population.aspx.
2. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. ПА. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2016. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2014 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Pet-rova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU "NMIRTS" Minzdrava Rossii, 2016. 250 p. (In Russ.)].
3. Ljungberg B., Albiges L., Bensalah K. et al. EAU Guidelines on renal cell carcinoma. Available at: http://uroweb.org/guideline/ renal-cell-carcinoma/.
4. National Comprehensive Cancer Network, Inc. The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Kidney Cancer. V.4.2018. Available at: https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/kidney.pdfApril 23, 2018.
5. Escudier B., Porta C., Schmidinger M. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;27(suppl 5): 58—68. DOI: 10.1093/annonc/mdw328. PMID: 27664262.
6. Клинические рекомендации по лечению рака паренхимы почки у взрослых Министерства здравоохранения Российской Федерации, версия 2017 г. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ schema/87. [Clinical guidelines for the treatment of cancer of the renal parenchyma in adults, Ministry of Health of the Russian Federation, 2017. Available at: http://cr.ros-minzdrav.ru/#!/schema/87. (In Russ.)].
7. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):115—24. DOI: 10.1056/NEJ-Moa065044. PMID: 17215529.
8. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic
renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061-8. DOI: 10.1200/ JCO.2009.23.9764. PMID: 20100962. 9. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370(9605):2103-11. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61904-7. PMID: 18156031.
10. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E. at al. Phase III trial bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010;28(13):2137-43. DOI: 10.1200/ JCO.2009.26.5561. PMID: 20368558.
11. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon-alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma.
J Clin Oncol 2009;27(22):3584-90. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.1293. PMID: 19487381.
12. Escudier B., Bellmunt J., Negrier S. et al. Phase III trial bevacizumab plus interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final results of overall survival. J Clin Oncol 2010;28(13):2144-50. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.7849. PMID: 20368553.
13. Sternberg C.N., Hawkins R.E., Wagstaff J. et al. A randomized, double-blind, phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: final overall survival results and safety update. Eur J Cancer 2013;49(6):1287-96.
DOI: 10.1016/j.ejca.2012.12.010. PMID: 23321547.
14. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271-81.
15. Negrier S. Temsirolimus in metastatic renal cell carcinoma. Ann Onc 2008;19(8): 1369-70.
16. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell
JN CO
carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449—56. DOI: 10.1016/ S0140-6736(08)61039-9. PMID: 18653228. ^
17. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. о Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma * (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931—9. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9. PMID: 22056247.
18. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al. Nivolumab versus Everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803—13. DOI: 10.1056/NEJ-Moa1510665. PMID: 26406148.
19. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus Everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814—23. DOI: 10.1056/NEJ-Moa1510016. PMID: 26406150.
20. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ленвима. РУ № ЛП 003398. Дата регистрации 29.12.2015 (с изменениями от 06.12.2016). [Medication package insert for Lenvima. RU No. LP 003398. Registration date 29.12.2015 (amended 06.12.2016). (In Russ.)].
21. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473—82. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9. PMID: 26482279.
22. Motzer R.J., Hutson T.E., Ren M. et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. Lancet Oncol 2016;17(1):e4—5. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00543-4. PMID: 26758760.
23. Grande E., Martinez-Saez O., Gajate-Borau P., Alonso-Gordoa T. Translating new data to the daily practice in second line treatment of renal cell carcinoma: The role of tumor growth rate. World J Clin Oncol 2017;8(2):100—5. DOI: 10.5306/wjco.v8. i2.100. PMID: 28439491.
ев
u
в* U
JN
со
Вклад авторов
Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных;
Г.П. Колесников: получение данных для анализа, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи;
A.А. Мухомедьярова, А.С. Калпинский: написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных; Е.И. Коноплева: получение данных для анализа, анализ полученных данных.
Authors' contributions
B.Ya. Alekseev, A.D. Kaprin: reviewing of publications of the article's theme, analysis of the obtained data;
G.P. Kolesnikov: obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, reviewing of publications of the article's theme;
A.A. Mukhomed'yarova, A.S. Kalpinskiy: article writing, reviewing of publications of the article's theme, analysis of the obtained data;
E.I. Konopleva: obtaining data for analysis, analysis of the obtained data.
ORCID авторов/ORCID of authors
Б.Я. Алексе ев/B. Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128 А.Д. Каприн/A.D. Kaprin: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415 А.С. Калпинский/AS. Kalpinskiy: https://orcid.org/0000-0002-2209-3020
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.
Financing. This work was supported by Eisai Co., Ltd. The authors are fully responsible for the content of the manuscript and editorial decisions.
Информированное согласие. Пациентка подписала информированное согласие на публикацию своих данных. Informed consent. The patient gave written informed consent to the publication of his data.
Статья поступила: 18.07.2018. Принята к публикации: 19.09.2018. Article received: 18.07.2018. Accepted for publication: 19.09.2018.
