CC BY
81
CS
u
в* u
N
со
Кабозантиниб: от исследований к реальной клинической
практике
В.Б. Матвеев1, А.С. Ольшанская1' 2, М.И. Волкова1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 2кафедра онкологии ФДПО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1
Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova@rambler.ru
Диссеминированный рак почки — иммуногенная опухоль, при которой стандартным подходом 2-й линии лекарственного лечения являлась цитокиновая иммунотерапия, ассоциированная с низкой частотой объективных ответов и короткой беспрогрессивной выживаемостью. Современные исследования привели к разработке более эффективных режимов, основанных на новых высокоаффинных мультикиназах TKI (кабозантиниб, ленватиниб), а также иммуноонкологических препаратах, способных точечно блокировать межклеточную передачу противоиммуногенного сигнала (ингибиторы рецептора программируемой клеточной смерти 1-го типа (PD-1) (ниволумаб, пембролизумаб) или его лиганда 1-го типа (PD-L1) (авелумаб), антигена 4-го типа, ассоциированного с антицитотоксическим Т-лимфоцитом (ипилимумаб)).
Кабозантиниб — мультикиназный ингибитор 2-го поколения, блокирующий рецепторы ростовых факторов MET, AXL и VEGFR-2, участвующих в туморогенезе и отвечающих за резистентность к традиционной антиангиогенной терапии при почечно-клеточном раке. Результаты регистрационных исследований доказали, что кабозантиниб и комбинированная таргетная терапия предоставляют наибольшие преимущества у пациентов групп хорошего и промежуточного прогноза, в то время как ингибитор PD-1 (ниволумаб) оказался наиболее эффективен в группах плохого и промежуточного прогноза.
Цель обзора — критический анализ результатов исследований кабозантиниба и возможных вариантов его использования в последовательной терапии диссеминированного рака почки.
Ключевые слова: кабозантиниб, диссеминированный рак почки, хороший и промежуточный прогноз IMDC, рандомизированное клиническое исследование III фазы METEOR, нежелательное явление
Для цитирования: Матвеев В.Б., Ольшанская А.С., Волкова М.И. Кабозантиниб: от исследований к реальной клинической практике. Онкоурология 2019;15(3):28—41.
DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-3-28-41
Cabozantinib: from studies to clinical practice
V.B. Matveev1, A.S. Olshanskaya1,2, M.I. Volkova1
IN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;
2Department of Oncology, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia;
1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia
Disseminated renal cell carcinoma is an immunogenic tumor in which cytokine immunotherapy is usually used as the second-line treatment. It is associated with a low frequency of objective responses and short progression-free survival. Modern studies resulted in more effective treatment regimens based on new high-affinity TKI multikinases (cabozantinib, lenvatinib), as well as immuno-oncological drugs that can specifically block intercellular transmission of anti-immunogenic signal (PD-1 inhibitors) (nivolumab, pembrolizumab) or its ligand type 1 (PD-L1) (avelumab), antigen type 4 associated with anticytotoxic T-lymphocyte (ipilimumab)).
Cabozantinib is a 2nd generation multikinase inhibitor that blocks the receptors of growth factors MET, AXL, and VEGFR-2, which are involved in tumorigenesis and responsible for resistance to traditional antiangiogenic therapy in renal cell carcinoma. Registration studies have shown that cabozantinib together with combined targeted therapy is more effective in patients with favorable and intermediate prognosis, while the PD-1 inhibitor (nivolumab) — in patients with poor and intermediate prognosis.
Objective: to analyze the results of cabozantinib studies and its possible use in the sequential treatment of disseminated renal cell carcinoma.
Key words: cabozantinib, disseminated renal cell carcinoma, favorable and intermediate IMDC prognosis, METEOR phase III randomized clinical trial, adverse event
For citation: Matveev V.B., Olshanskaya A.S., Volkova M.I. Cabozantinib: from studies to clinical practice. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(3):28—41.
Рак почки — весьма распространенная злокачественная опухоль, занимающая 9-е место в мужской и 10-е — в женской популяции России по уровню заболеваемости [1]. Около трети заболевших на момент выявления опухоли почки имеют отдаленные метастазы. У 30 % больных, подвергнутых радикальному хирургическому лечению, в процессе дальнейшего наблюдения развивается диссеминация опухолевого процесса. В связи с этим около 50 % пациентов, страдающих раком почки, нуждается или будет нуждаться в системной противоопухолевой терапии [2].
Почечно-клеточный рак (ПКР) — гетерогенная группа новообразований, исходящих из коры почки, и составляющая около 90 % всех опухолей данной локализации. В настоящее время выделено несколько вариантов почечно-клеточной аденокарциномы, характеризующихся специфическими молекулярно-ге-нетическими особенностями, среди которых доминирует светлоклеточный тип (80 %); гораздо реже встречаются несветлоклеточные варианты рака почки (папиллярный (10—15 %), хромофобный (5 %) и редкие разновидности ПКР (<1 %)) [3]. Неудивительно, что именно светлоклеточный вариант ПКР (сПКР) был выбран в качестве основного объекта для изучения особенностей туморогенеза и поиска потенциальных мишеней для системного противоопухолевого лечения.
Подходы к лечению распространенного почечно-клеточного рака
Поиск эффективных режимов терапии ПКР долго был безрезультатным в связи с химиорезистентностью данной опухоли, обусловленной гиперэкспрессией белка множественной лекарственной устойчивости [4]. Рак почки — иммуногенная опухоль, и до 2005 г. стандартным подходом к лечению неоперабельных местно-распространенных и диссеминированных форм заболевания являлась цитокиновая иммунотерапия, ассоциированная с низкой частотой объективных ответов (ЧОО) и короткой беспрогрессивной выживаемостью (БПВ) [5—9]. Популяция больных ПКР прогностически разнородна. По данным Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), прогноз пациентов, получающих цитокиновую терапию, определяется количеством независимых факторов риска общей выживаемости (ОВ) (соматический статус, время от диагноза до лечения, уровни гемоглобина, лактат-дегидрогеназы и скорректированного по альбумину кальция), и все больные могут быть разделены на группы хорошего (0 факторов), промежуточного (1—2 фактора) и плохого прогноза [10].
Изучение специфики путей внутриклеточной передачи сигнала при сПКР позволило разработать таргетные ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) (бевацизумаб в комбинации
с интерфероном альфа) и тирозинкиназных доменов рецепторов VEGF и других ростовых факторов (TKI) (сунитиниб, пазопаниб, сорафениб, акситиниб), а также ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) (темсиролимус, эверолимус), которые начали входить в стандарты лечения распространенного сПКР с 2005 г. [11]. Анализ данных 645 пациентов, получавших таргетную терапию, проведенный International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC), позволил разработать прогностическую шкалу, основанную на наличии и количестве факторов риска ОВ (уровни гемоглобина, скорректированного по альбумину кальция, нейтрофилов и тромбоцитов, соматический статус и время от диагноза до лечения). Больные, не имеющие факторов риска, относятся к группе хорошего, 1—2 фактора — промежуточного и >2 — плохого прогноза [12, 13]. В настоящее время именно данная классификация является одним из основных критериев выбора лечебной тактики.
В течение длительного времени в группах хорошего и промежуточного прогноза IMDC рекомендованной терапией 1-й линии являлись бевацизумаб с интерфероном альфа, сунитиниб или пазопаниб, в группе плохого прогноза — темсиролимус; во 2-й линии лечения после цитокинов — сорафениб, пазопаниб, акситиниб; после антиангиогенной терапии — эверолимус и акситиниб. Предоставляя несомненные преимущества по сравнению с цитокинами в отношении ЧОО и БПВ, таргетная терапия не увеличивала ОВ и оказалась ассоциирована с приемлемым, но весьма специфическим профилем безопасности [5, 6, 9, 14-20].
Дальнейшие исследования привели к разработке более эффективных режимов, основанных на новых высокоаффинных мультикиназах TKI (кабозантиниб, ленватиниб), а также иммуноонкологических препаратах, способных точечно блокировать межклеточную передачу противоиммуногенного сигнала (ингибиторы рецептора программируемой клеточной смерти 1-го типа (PD-1) (ниволумаб, пембролизумаб), или его лиганда 1-го типа (PD-L1) (авелумаб), антигена 4-го типа, ассоциированного с антицитотоксическим Т-лимфоцитом (ипилимумаб)). Результаты последних исследований, продемонстрировавших увеличение ОВ больных сПКР, получавших новые режимы терапии в 1-й (кабозантиниб, ниволумаб с ипилимумабом, пембролизумаб с акситинибом, авелумаб с акситини-бом) и 2-й (кабозантиниб, ниволумаб, ленватиниб с эверолимусом) линиях лечения по сравнению с предшествующим стандартом, привели к коренному пересмотру международных и национальных рекомендаций [21, 22]. В международных рекомендациях относительно 1-й линии терапии акцент сместился на группы плохого и промежуточного прогноза,
CS
U
et u
N СО
CS
u
et u
N
со
для которых резервируются комбинации ниволумаба с ипилимумабом, акситиниба с пембролизумабом и монотерапия кабозантинибом; пазопаниб и сунити-ниб остались стандартом в группе хорошего прогноза, в которой также рекомендовано применение акситиниба с пембролизумабом. Во 2-й линии терапии стандартными методами с I уровнем доказательности наряду с акситинибом стали монотерапия ниволумабом, кабозантинибом и комбинация ленватиниба с эверо-лимусом [21—23].
Настоящий обзор посвящен критическому анализу результатов исследований кабозантиниба и возможных вариантов его использования в последовательной терапии распространенного рака почки.
Механизм действия кабозантиниба
Кабозантиниб — активный ингибитор тирозинки-назных доменов ряда факторов роста, ангиогенеза, абнормального ремоделирования кости, метастазиро-вания, а также лекарственной устойчивости. Тестирование in vitro позволило оценить профиль и кинетику ингибиторной активности кабозантиниба в отношении 270 киназ и доказать способность данного агента эффективно блокировать ряд мишеней, играющих роль в туморогенезе при раке почки, таких как VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, AXL и MET (рецептор фактора роста гепатоцитов), а также RET, рецептора фактора роста стволовых клеток KIT, FLT3, ROS1, MER, TY-RO3, TRKB и TIE-2 (табл. 1) [24, 25]. Принципиальным отличием кабозантиниба от TKI 1-го поколения (сунитиниб, пазопаниб, сорафениб, акситиниб) является способность блокировать MET и AXL, гиперэкспрессия которых ассоциирована с плохим прогнозом
Таблица 1. Профиль ингибиторной активности кабозантиниба in vitro [24] Table 1. Profile of inhibitory activity of cabozantinib in vitro [24]
и резистентностью к противоопухолевой терапии при раке почки [26, 27]. В образцах рака почки, рефрактерного к сунитинибу, кабозантиниб ингибиро-вал экспрессию AXL и MET [28]. Данные, приведенные выше, явились основанием для изучения эффективности кабозантиниба как у больных ПКР, ранее не получавших системного лечения, так и у пациентов с опухолями, рефрактерными к TKI 1-го поколения.
Фармакокинетика кабозантиниба
Исследование на здоровых добровольцах продемонстрировало дозозависимое повышение концентрации кабозантиниба в плазме крови при приеме 20, 40 и 60 мг препарата [29]. Медиана времени до достижения максимальной концентрации кабозантиниба в плазме составила около 4 ч, время полужизни агента после его однократного приема — 120 ч [29, 30]. В I фазе клинических испытаний с эскалацией дозы аккумуляция кабозантиниба после повторного приема приводила к 4-5-кратному повышению концентрации препарата в плазме по сравнению с первым днем терапии [31]. Стабильная концентрация кабозантиниба в плазме достигалась к 15-му дню лечения. После достижения плато концентрации время полужизни препарата составляло 55 ч. In vitro кабозантиниб активно связывался с белками плазмы (>99,7 %), и низкий уровень сывороточного альбумина был ассоциирован с меньшей концентрацией связанного и большей концентрацией свободного кабозантиниба [32].
Кабозантиниб разлагается в печени до метаболитов, ингибирующая способность которых не превышает 10 % по сравнению с исходным веществом.
Киназа IC50 ± стандартное отклонение, нмоль/л Концентрация энзима, нмоль/л Концентрация АТФ,
Kinase
IC50 ± standard deviation, nmol/l Enzyme concentration, nmol/l ATP concentration, ^mol/l
VEGFR-2 0,035 ± 0,01 0,05 3
MET 1,3 ± 1,2 10 1
KIT 4,6 ± 0,5 1 3
RET 5,2 ± 4,3 15 2
AXL 7 Не определена Not determined Не определена Not determined
FLT3 11,3 ± 1,8 0,5 1
TIE2 14,3 ± 1,1 15 5
RON 124 ± 1,2 60 1
Примечание. АТФ — аденозинтрифосфат; IC50 — концентрация полумаксимального ингибирования. Note. ATP — adenosine triphosphate; IC50 — half maximal inhibitory concentration.
Продукты разложения кабозантиниба выводятся с желчью (54 %) и мочой (27 %) [33]. Сравнительный анализ фармакокинетики кабозантиниба при однократном приеме у здоровых добровольцев, пациентов с хронической болезнью почек 2-й (скорость клубоч-ковой фильтрации 60—89 мл/мин/1,73 м2) и 3-й (скорость клубочковой фильтрации 30—59 мл/мин/1,73 м2) стадий, а также больных с незначительной (сумма баллов по шкале Чайлд—Пью 5—6) и умеренной (сумма баллов по шкале Чайлд—Пью 7—9) печеночной дисфункцией продемонстрировал повышение плазменной концентрации препарата при почечной и, особенно, печеночной дисфункции. Это диктует необходимость применять кабозантиниб у данных категорий больных с осторожностью. Кабозантиниб у пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью не изучался [32].
Абсорбция кабозантиниба зависит от приема пищи: жиры повышают максимальную концентрацию кабозантиниба и площадь под кривой после однократного перорального приема 140 мг препарата на 41 и 57 % соответственно, замедляя достижение максимальной концентрации у здоровых добровольцев с 4 до 6 ч после приема. Поэтому прием пищи должен происходить за 2 ч до или через час после приема ка-бозантиниба. Совместное применение ингибитора протонной помпы (эзомепразол) и кабозантиниба не влияло на плазменную концентрацию TKI, поэтому одномоментный прием кабозантиниба и агентов, снижающих рН желудочного сока, допустим [30].
Как и другие TKI, кабозантиниб — субстрат цито-хрома 3А4 (CYP3A4). In vitro ингибиторы CYP3A4 редуцировали распад кабозантиниба на 80 % [33]. В связи с этим длительный совместный прием сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 с кабозантинибом недопустим из-за риска лекарственных взаимодействий.
Кабозантиниб в клинических исследованиях
Клинические исследования I фазы: кабозантиниб при распространенном ПКР и других опухолях. Целью клинического исследования (КИ) I фазы являлось выделение максимальной переносимой/рекомендованной дозы кабозантиниба для перорального приема при солидных опухолях у взрослых. В группе больных медуллярным раком щитовидной железы было установлено, что максимальной переносимой дозой является 140 мг/сут [31]. В дальнейшем кабозантиниб изучался в открытом исследовании I фазы, включившем 25 больных распространенным ПКР, прогрессирующим на фоне терапии TKI или ингибиторами mTOR [34]. Нежелательные явления (НЯ) III степени тяжести и выше включали слабость (20 %), диарею (12 %), ано-рексию (4 %), гипофосфатемию (40 %), артериальную гипертензию (4 %), тошноту (4 %) и ладонно-подо-швенный синдром (ЛПС) (4 %). У 3 пациентов
зарегистрирована тромбоэмболия легочной артерии III степени, у 1 больного развились ментальные нарушения IV степени тяжести. Редукция дозы потребовалась у 20 (80 %) больных. Кабозантиниб продемонстрировал высокую эффективность. Медиана БПВ достигла 12,9 мес, ОВ - 15 мес, ЧОО - 28 %.
Клиническое исследование II фазы: сравнение кабозантиниба и сунитиниба в 1-й линии терапии диссемини-рованного сПКР. Открытое рандомизированное КИ II фазы CABOSUN (n = 157) было направлено на изучение сравнительной эффективности и безопасности кабозантиниба (n = 79; 60 мг/сут) и стандартного режима (сунитиниб (n = 78), 50 мг/сут, 4 нед с интервалом между циклами 2 нед) в 1-й линии терапии диссе-минированного сПКР у пациентов групп плохого и промежуточного прогноза IMDC [35]. Критериями включения являлось наличие сПКР у больных групп промежуточного и плохого прогноза IMDC с соматическим статусом, соответствовавшим Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. Исходя из механизма действия кабозантиниба, предполагалось, что данный препарат может оказаться высокоэффективным при ПКР с метастазами в кости, которые являются общепризнанным фактором плохого прогноза. Поэтому рандомизация пациентов в лечебные группы производилась со стратификацией по наличию костных метастазов и группе риска IMDC. Первичной конечной точкой исследования была БПВ, вторичными - ЧОО, ОВ и безопасность.
Кабозантиниб достоверно увеличивал БПВ по сравнению с сунитинибом (8,6 vs 5,3 мес соответственно), снижая риск прогрессирования на 52 % (отношение рисков (HR) 0,48; 95 % доверительный интервал (CI) 0,31-0,74) [36, 37]. Преимущество кабозантиниба сохранялось независимо от демографических характеристик, соматического статуса, времени от диагноза до лечения, предшествующей нефрэктомии, количества, размеров и локализации опухолевых очагов, а также группы прогноза IMDC [38]. В группе промежуточного прогноза (n = 127) медиана БПВ у пациентов, рандомизированных на терапию кабозантинибом, достигла 11,4 мес, что было значимо больше 6,1 мес у больных, получавших сунитиниб (HR 0,52; 95 % CI 0,32-0,82). В малочисленной группе плохого прогноза (n = 30) данные показатели составили 6,8 и 2,7 мес соответственно (HR 0,31; 95 % CI 0,11-0,92). У больных с костными метастазами медиана БПВ составила 5,5 мес в группе кабозантиниба и 3,3 мес в группе сунитиниба (HR 0,51; 95 % CI 0,26-0,99).
Частота объективных ответов достигла 20 % в группе кабозантиниба и 9 % - в группе сунитиниба. Все подтвержденные объективные ответы были частичными. Стабилизация заболевания была зарегистрирована у 54 и 38 % пациентов соответственно. Любое уменьшение размеров опухолевых очагов чаще
CS
U
е*
U
N СО
Таблица 2. Нежелательные явления, зарегистрированные у >30 % больных любой группы в клиническом исследовании CABOSUN[36] Table 2. Adverse events registered in >30 % of patients of any group in the CABOSUN trial [36]
Нежелательное явление Кабозантиниб (n = 78) Сунитиниб (n = 72) Sunitinib (n = 72)
Любая степень, % III—IV степени, % Любая степень, % III-IV степени, %
АпУ grade> % Grade III-IV, % Any grade> % Grade III-IV, %
Все All 96 68 99 65
Слабость Fatigue 64 6 68 17
Гипертензия Hypertension 67 28 44 21
Диарея Diarrhea 73 10 54 11
Повышение уровня АСТ Elevated AST 60 3 31 3
Повышение уровня АЛТ Elevated ALT 55 5 28 0
Анорексия Anorexia 47 5 32 1
Ладонно-подошвенный синдром Hand-foot syndrome 42 8 33 4
Дисгезия Dysgeusia 41 0 29 0
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 38 1 61 11
Стоматит Stomatitis 37 5 29 6
Анемия Anemia 33 1 46 3
Тошнота Nausea 32 3 39 4
Снижение массы тела Decreased body mass 32 4 17 0
Нейтропения Neutropenia 15 0 35 4
Лейкопения Leukopenia 12 0 35 3
ев
u <
u
N CO
Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспарагинаминотрансфераза. Note. ALT — alanine aminotransferase; AST — asparaginaminotransferase.
регистрировалось у больных, получавших кабозанти-ниб (80 %), чем у пациентов, рандомизированных в группу сунитиниба (50 %) [37].
При медиане наблюдения 30,8 мес медиана ОВ достоверно не различалась между группами, хотя оказалась несколько выше в группе кабозантиниба по сравнению с сунитинибом (26,6 vs 21,2 мес соответственно; HR 0,79; 95 % С1 0,53-1,2).
Частота НЯ Ш—ГУ степеней тяжести была сопоставима между группами кабозантиниба и сунитиниба (68 и 65 % соответственно). В табл. 2 приведены НЯ, зарегистрированные у >30 % больных, рандомизированных в любую лечебную группу КИ CABOSUN. Редукция дозы кабозантиниба (58 %) требовалась чаще, чем дозы сунитиниба (49 %), однако отмена лечения вследствие тяжелой токсичности была показана
равной доле пациентов в обеих группах (21 и 22 % соответственно).
Клиническое исследование III фазы METEOR: сравнение кабозантиниба и эверолимуса во 2-й линии терапии ПКР. Рандомизированное КИ III фазы METEOR (n = 658) было направлено на сравнительное изучение эффективности и безопасности кабозантиниба (60 мг/сут) и существовавшего на момент инициации исследования стандарта, эверолимуса (10 мг/сут), у больных распространенным сПКР, прогрессирующим на фоне или после 1-й или 2-й линий VEGF-таргетной терапии [39]. Больных рандомизи-ровали в лечебные группы в соотношении 1:1 и стратифицировали по числу линий предшествующей терапии и группе риска MSKCC. Допускалось включение больных, получивших >2 линий предшествующего лечения, в том числе ингибиторы PD-(L)1, а также пациентов с метастазами в нервную систему. Критерием исключения являлась ранее применявшаяся терапия ингибиторами mTOR. Первичной целью КИ была БПВ, ко вторичным целям относились ОВ, ЧОО и безопасность.
Большинство (71 %) пациентов из популяции КИ
ющей анти-VEGF таргетной терапии (сунитиниб — 63 %, пазопаниб — 43 %), в 29 % случаев включению в протокол предшествовало 2 и более линии лечения. В группу благоприятного прогноза MSKCC было классифицировано 46 %, промежуточного — 42 %, плохого — 13 % больных.
В исследовании METEOR были достигнуты первичная и 2 вторичных конечных цели. Кабозантиниб достоверно увеличивал БПВ по сравнению с эвероли-мусом (7,4 vs 3,9 мес соответственно;p <0,001), снижая риск прогрессирования на 49 % (HR 0,51; 95 % CI 0,41—0,62) (табл. 3). Медиана ОВ достигла 21,4 мес в группе исследования, что было достоверно больше, чем 16,5 мес в группе контроля (HR 0,66; 95 % CI 0,53— 0,83). Преимущество кабозантиниба в отношении ОВ и БПВ по сравнению с эверолимусом сохранялось во всех подгруппах пациентов, независимо от пола, возраста, расовой принадлежности, группы риска MSKCC, количества предшествующих линий терапии, длительности предшествующей VEGFR-таргетной терапии, вида применявшегося TKI 1-й линии, использования PD-(L)1 и экспрессии МЕТ (см. табл. 3). Представляет особый интерес то, что на вероятность увеличения ОВ и БПВ при использовании кабозантиниба не влияли
METEOR получили только 1-ю линию предшеству-
Таблица 3. Отношение рисков беспрогрессивной и общей выживаемости и для лечебных групп клинического исследования METEOR Table 3. Hazard ratio for progression-free and overall survival for treatment groups in the METEOR clinical study
Характеристика Все пациенты, n Пациенты групп кабозантини-ба/эверолимуса, n HR (95 % CI) для БПВ HR (95 % CI) для ОВ
All patients, n (%) patients ui cauozan- tinib/everolimus groups, n HR (95 % CI) for PFS HR (95 % CI) for OS
Все All 658 (100) 330/328 0,51 (0,41-0,62) 0,66 (0,53-0,83)
Возраст, лет: Age, years: <65 >65 394 (60) 264 (40) 196/198 134/130 0,53 (0,41-0,68) 0,50 (0,36-0,69) 0,72 (0,54-0,95) 0,62 (0,44-0,88)
Группа риска MSKCC: MSKCC risk group: благоприятный favorable промежуточный intermediate плохой poor 300 (46) 274 (42) 84 (13) 150/150 139/135 41/43 0,51 (0,38-0,69) 0,47 (0,35-0,65) 0,70 (0,42-1,16) 0,66 (0,46-0,96) 0,67 (0,48-0,94) 0,65 (0,39-1,07)
GS
U
ex и
N CO
Нефрэктомия в анамнезе: History of nephrectomy: нет no
да yes
Соматический статус ECOG: ECOG performance status: 0 1
96 (15) 562 (85)
442 (67) 216 (33)
47/49 283/279
226/216 104/112
0,51 (0,30-0,86) 0,51 (0,41-0,64)
0,46 (0,36-0,59) 0,64 (0,46-0,90)
0,75 (0,44-1,27) 0,66 (0,52-0,84)
0,65 (0,49-0,87) 0,72 (0,51-1,02)
Продолжение табл. 3 Continuation of table 3
CS
u
e* u
N CO
Характеристика Все пац%енты, n
НН
От диагноза до рандомизации: From diagnosis to randomization: <1 года <1 year >1 года > 1 year
Статус MET в опухоли: Tumor MET status: высокий high низкий low
неизвестно unknown
Количество органов с метастазами: Number of organs with metastases: 1 2
>3
Метастазы в кости: Bone metastases: нет no
да yes
Висцеральные метастазы: Visceral metastases: нет no
да yes
Висцеральные и костные метастазы: Visceral and bone metastases: нет no
да yes
135 (21) 522 (79)
101 (15) 312 (47) 245(37)
115 (17) 178 (27) 358 (54)
516 (78) 140 (21)
172 (26) 486 (74)
546 (83) 112 (17)
Пациенты групп
кабозантини-ба/эверолимуса, n
Patients of cabozan-tinib/everolimus groups, n
59/76 271/251
51/50 150/162 129/116
59/56 101/77 168/190
253/263 77/65
89/83 241/245
270/276 60/52
HR (95 % CI) для БПВ HR (95 % CI) для ОВ
HR (95 % CI) for PFS HR (95 % CI) for OS
0,55 (0,36-0,84) 0,51 (0,41-0,65)
0,41 (0,24-0,68) 0,58 (0,43-0,79) 0,50 (0,36-0,68)
0,84 (0,52-1,17) 0,60 (0,40-0,89) 0,38 (0,29-0,50)
0,57 (0,45-0,71) 0,33 (0,21-0,51)
0,64 (0,42-0,97) 0,48 (0,38-0,60)
0,56 (0,45-0,70) 0,26 (0,16-0,43)
0,89 (0,58-1,37) 0,66 (0,51-0,85)
0,55 (0,31-0,99) 0,72 (0,52-1,00) 0,67 (0,47-0,95)
0,72 (0,39-1,34) 0,73 (0,47-1,16) 0,65 (0,49-0,86)
0,71 (0,55-0,91) 0,54 (0,34-0,84)
0,70 (0,44-1,12) 0,66 (0,52-0,86)
0,73 (0,57-0,93) 0,45 (0,28-0,72)
Количество TKI ранее: Previous TKI number: 1 >2 464 (71) 194 (29) 235/229 95/99 0,52 (0,410,51 (0,35- -0,66) 0,74) 0,65 (0,500,73 (0,48- -0,85) -1,10)
Длительность терапии TKI ранее, мес:
Previous TKI therapy duration, months:
<6 190 (29) 88/102 0,62 (0,44- -0,89) 0,69 (0,47- -1,01)
>6 466 (71) 242/224 0,48 (0,38- -0,62) 0,69 (0,52- 0,90)
Прогрессирование после старта TKI, мес: Progression after TKI start, months: <3 >3 112 (17) 542 (82) 44/68 283/259 0,67 (0,420,50 (0,40- 1,07) -0,62) 0,76 (0,470,68 (0,53- -1,24) 0,88)
Окончание табл. 3 End of table 3
Характеристика Все пациенты, ' Пациенты групп ба/эверолимуса, n HR (95 % CI' для БПВ HR (95 % CI' для ОВ
_1 " ' (%' tinib/everolimus groups, ' HR (95 % CI' for PFS HR (95 % CI' for OS
РВ-(Ь)1-ингибиторы ранее: Previous PD-(L)1 inhibitors: нет no
да yes
Только TKI ранее: Previously only TKI: сунитиниб sunitinib пазопаниб pazopanib
626 (95) 32 (5)
267 (41) 171 (26)
312/314 18/14
135/132 88/83
0,54 (0,44-0,66) 0,22 (0,07-0,65)
0,43 (0,32-0,59) 0,67 (0,45-0,99)
0,68 (0,54-0,85) 0,56 (0,21-1,52)
0,66 (0,47-0,93) 0,66 (0,42-1,04)
Примечание. БПВ — беспрогрессивная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; HR — отношение рисков; CI — доверительный интервал; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group; TKI — ингибитор тирозинкиназ; PD-(L)1 — белок программируемой клеточной смерти лимфоцитов/его лиганд 1-го типа. Note. PFS — progression-free survival; OS — overall survival; HR — hazard ratio; CI — confidence interval; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group; TKI — tyrosine kinase inhibitor; PD-(L)1 — lymphocyte programmed death protein/its type 1 ligand.
CS
u <
u
N CO
опухолевая нагрузка, локализация метастазов, в том числе в костях. Наличие метастазов в кости или висцеральных метастазов, а также поражение >3 органов оказались ассоциированы с наиболее выраженным преимуществом кабозантиниба по сравнению с эве-ролимусом. Длительный ответ на ТК1 в 1-й линии лечения и продолжительный период времени от индукции противоопухолевой терапии до рандомизации также были факторами, снижающими относительный риск прогрессирования ПКР и смерти на фоне терапии кабозантинибом по сравнению с эверолимусом.
Частота объективных ответов в группах кабозантиниба и эверолимуса составила 17 и 3 % соответственно (р <0,0001) [40].
Частота НЯ в группах кабозантиниба и эверолимуса не различалась (100 и 99 % соответственно). В табл. 4 приведены НЯ, зарегистрированные у >30 % больных любой лечебной группы. Профиль токсичности кабо-зантиниба соответствовал результатам исследований 1—11 фаз. Наиболее частыми тяжелыми НЯ на фоне терапии кабозантинибом были гипертензия (15 %), диарея (13 %) и слабость (11 %); во время лечения эве-ролимусом — анемия (17 %), слабость (7 %) и гипергликемия (5 %). НЯ >Ш степени тяжести, которые были зарегистрированы только в группе эверолимуса, включали анемию (17 %), гипергликемию (5 %) и пневмонию (4 %). Редукция дозы кабозантиниба была показана в 60 %, эверолимуса — в 25 % случаев. Прекращение
лечения из-за НЯ потребовалось 9,1 % пациентов, рандомизированных в группу кабозантиниба, и 10 % больных, получавших эверолимус, что отражает сходную переносимость препаратов.
Ретроспективное многоцентровое исследование: ка-бозантиниб при несветлоклеточном ПКР. Несветлокле-точные аденокарциномы почечной паренхимы — разнородная группа опухолей, характеризующихся специфическими молекулярно-генетическими нарушениями, существенно отличающимися от мутации VHL и последующей активации проангиогенного сигнала, свойственной светлоклеточным ракам. Низкая частота несветлоклеточного ПКР (нПКР) является основной причиной малого количества исследований, посвященных лечению больных диссеминированны-ми формами заболевания, и отсутствия эффективной лекарственной терапии, разработанной для этой категории пациентов. Как правило, нПКР является фактором неблагоприятного прогноза выживаемости, что во многом обусловлено применением подходов к терапии, предназначенной для подавления патологической внутриклеточной передачи сигнала, обусловленной мутацией гена VHL.
В многоцентровое международное ретроспективное когортное исследование были включены данные 112 больных диссеминированным нПКР из 22 клинических центров. Гистологическое строение опухоли соответствовало папиллярному ПКР в 66 (59 %), ПКР
Таблица 4. Нежелательные явления, зарегистрированные у >30 % больных любой лечебной группы в клиническом исследовании METEOR [40] Table 4. Adverse events registered in >30 % ofpatients of any treatment group in the METEOR trial [40]
Нежелательное яв ление ление Кабозантиниб (n = 331) Эверолимус (n = 322)
Adverse event Любая степень, % III—IV степени, % Любая степень, % III—IV степени, %
Any grade, % Grade III—IV, % Any grade, % Grade III—IV, %
Все All 305 (92) 235 (71) 296 (89) 193 (58)
Диарея Diarrhea 249 (75) 43 (13) 92 (29) 7 (2)
Слабость Fatigue 195 (59) 3б (11) 154 (48) 24 (7)
Тошнота Nausea 173 (52) 15 (5) 93 (29) 1 (<1)
Снижение аппетита Decreased appetite 156 (47) 1G (3) 114(35) 3 (1)
Ладонно-подошвенный синдром Hand-foot syndrome 142 (43) 27 (8) 19 (6) 3 (1)
Рвота Vomiting 113(34) 7 (2) 47 (15) 3 (1)
Снижение массы тела Decreased body mass 114 (34) 9 (3) 42 (13) G (G)
Гипертензия Hypertension 122 (37) 49 (15) 26 (8) 12 (4)
Кашель Cough 68 (21) 1 (<1) 110(34) 3 (1)
Сыпь Rash 54 (16) 2 (1) 94 (29) 2 (1)
Анемия Anemia 61 (18) 19 (б) 126 (39) 53 (1б)
CS
u <
u
N CO
с транслокацией Хр11.2 — в 17 (15 %), неклассифици-руемому ПКР — в 15 (13 %), хромофобному ПКР — в 10 (9 %), раку собирательных протоков — в 4 (4 %) случаях. Светлоклеточный компонент в опухоли являлся критерием исключения из исследования. Всем пациентам проводилась терапия кабозантинибом в 1-й или последующих линиях лечения. ЧОО у всех пациентов составила 27 %. При медиане наблюдения 11 мес (6—18 мес) медиана времени до прекращения лечения равнялась 6,7 мес, медиана БПВ — 7,0 мес, медиана ОВ — 12,0 мес. Частыми НЯ ожидаемо являлись слабость (52 %) и диарея (34 %), частыми НЯ ГГГ—ГУ степени тяжести — кожная токсичность, проявлявшаяся ЛПС и сыпью (4 %), и гипертензия (4 %). Смертей, обусловленных лечением, зарегистрировано не было. Среди 54 больных, образцы опухоли которых были подвергнуты полногеномному секвенированию последнего поколения, наиболее частыми соматиче-сими мутациями являлись CDKN2A (22 %) и МЕТ
(20 %), при этом ЧОО не коррелировала с мутационным статусом нПКР [41].
При отсутствии данных проспективных рандомизированных КИ ретроспективный анализ предоставляет доказательства эффективности и безопасности кабозантиниба у больных диссеминированным нПКР, которые требуют подтверждения в крупных протоколах.
Кабозантиниб в международных рекомендациях
На основании результатов исследования ГГ фазы CABOSUN кабозантиниб разрешен к применению при сПКР у больных групп промежуточного и плохого прогноза, не получавших терапию. В международных рекомендациях режимами предпочтения у данной категории больных являются комбинации ниволумаба с ипилимумабом и акситиниба с пембролизумабом (комбинация не зарегистрирована в России) [21, 22, 42, 43].
Таблица 5. Основные результаты регистрационных клинических исследований режимов предпочтения для 2-й линии терапии распространенного почечно-клеточного рака
Table 5. Main results of registration clinical trials of preferred regimens for 2nd line therapy for advanced renal cell carcinoma
Конечная точка
Endpoint
AXIS [47] Акситиниб vs
CheckMate 025 [48] Ниволумаб vs эверолимус
CheckMate 025 [48] Nivolumab vs everolimus
205 [49] Ленватиниб + эверолимус vs ленватиниб vs
METEOR [40] Кабозантиниб vs эверолимус
METEOR [40] Cabozantinib vs everolimus
Частота объективных ответов, % Objective response rate, % 11,3 Vi 7,7 25 vs 5 43 vs 27 vs 6 21 vs 5
Медиана беспрогрессивной выживаемости, мес Median progression-free survival, months 4,8 vs 3,4 4,6 vs 4,4 14,6 vs 7,4 vs 5,5 7,4 vs 3,8
Медиана общей выживаемости, мес Median overall survival, months 16,5 vs 15,2 25,0 vs 19,6 25,5 vs 19,1 vs 15,4 21,4 vs 16,5
Нежелательные явления III—IV степеней тяжести в группе исследования, % Grade III—IV adverse events in the treatment group, % Нет данных No data 19 72,5 68
Редукция дозы из-за нежелательных явлений в группе исследования, % Dose reduction due to adverse events in the treatment group, % 34 Не допускалась Not allowed 88,2 62
Отмена терапии в группе исследования, % Therapy cessation in the treatment group, % 4 8 23,5 12
CS
U
u
N CO
В рандомизированном КИ III фазы CheckMate 214 (п = 1096) ниволумаб с ипилимумабом продемонстрировал преимущество в отношении ЧОО (42 и 27 %; р <0,0001), БПВ (11,6 и 8,4 мес; р = 0,0331) и ОВ (не достигнута и 26,0 мес; HR 0,63; 99,8 % С1 0,44— 0,89; р <0,0001) у больных групп промежуточного и плохого прогноза по сравнению с сунитинибом [44, 45]. НЯ Ш—^ степеней тяжести, ассоциированные с комбинированной иммунотерапией, были зарегистрированы у 46 % и являлись поводом для отмены лечения у 22 % пациентов.
Клинических исследований, сравнивавших разные режимы, рекомендованные для 1-й линии терапии, не проводилось. Метаанализ, основанный на данных 4819 больных из 10 исследований, сравнивал кабозан-тиниб с другими режимами 1-й линии и выявил преимущество БПВ при назначении кабозантиниба по сравнению с атезолизумабом, атезолизумабом с бе-вацизумабом, ниволумабом с ипилимумабом, пазопа-нибом, сорафенибом и сунитинибом (HR 1,8—2,3). Анализ ОВ, основанный на данных 3379 больных из 5 КИ, продемонстрировал преимущество кабозан-тиниба по сравнению с сунитинибом (HR 0,80; 95 %
CI 0,53—1,2); значимых различий ОВ на фоне терапии кабозантинибом или ниволумабом с ипилимумабом выявлено не было (HR 1,2; 95 % CI 0,73-1,9) [46].
Клиническое исследование III фазы METEOR ввело кабозантиниб в стандарты 2-й линии терапии распространенного рака почки в качестве режима предпочтения (1 категория). Другими режимами предпочтения с доказанной эффективностью, разрешенными к применению по тем же показаниям, являются монотерапия ниволумабом, комбинированная терапия ленватинибом и эверолимусом, а также монотерапия акситинибом (табл. 5).
Акситиниб изучался во 2-й линии терапии в рамках рандомизированного КИ AXIS (n = 723) у больных распространенным сПКР, ранее получавших цито-кины (n = 334) или таргетную анти-VEGF или анти-mTOR терапию (n = 389). Группа контроля получала сорафениб, не имеющий доказанной эффективности при опухолях, резистентных к таргетной терапии. Акситиниб продемонстрировал преимущество ЧОО по сравнению с сорафенибом во всей популяции больных, включенных в исследование (19 и 9 % соответственно; р = 0,0007), а также достоверное, но крайне
" незначительное преимущество БПВ у больных, ранее о получавших любую таргетную терапию (4,8 и 3,4 мес в, соответственно; р = 0,0107). В когорте пациентов, которым ранее назначался сунитиниб, медиана ОВ между лечебными группами достоверно не различалась ^ (15,2 и 16,5 мес соответственно; р = 0,4905). Самыми частыми НЯ III—IV степеней тяжести на фоне терапии о акситинибом у всех пациентов являлись гипертензия S§ (16 %), слабость (11 %) и ЛПС (5 %). Подгрупповой ос анализ профиля безопасности в КИ AXIS не прово-« дился. Редукция дозы и отмена терапии акситинибом g потребовалась у 34 и 4 % пациентов, ранее получав— ших таргетную терапию [40]. TKI 1-го поколения ак-" ситиниб уступает кабозантинибу по спектру ингиби-Ü руемых тирозинкиназ. При непрямом сопоставлении эффективность акситиниба существенно уступает другим режимам предпочтения. «N Ниволумаб сравнивался со стандартной на момент
04 инициации исследования терапией эверолимусом у больных диссеминированным сПКР в крупном рано домизированном КИ III фазы CheckMate 025 о (n = 821), продемонстрировавшем убедительное преимущество иммунотерапии в отношении ЧОО (21,5 % а= га 3,9 %;р <0,0001), медианы ОВ (25,9 мес га 19,7 мес; о Р = 0,0005) без увеличения БПВ (4,6 мес vs 4,4 мес; р = 0,11) по сравнению с группой контроля. Наибольший выигрыш от ниволумаба в отношении ОВ получали пациенты групп промежуточного и плохого прогноза IMDC. Эффективность ниволумаба не зависела от статуса PD-L1. Иммунотерапия продемонстрировала благоприятный профиль безопасности (частота НЯ >III степени тяжести — 19 %, отмена терапии из-за токсичности — 8 %).
Комбинация ленватиниба с эверолимусом сравнивалась с монотерапией данными препаратами в небольшом открытом рандомизированном исследовании II фазы (n = 153) и продемонстрировала чрезвычайно высокую ЧОО, достигшую 43 %, и убедительное преимущество как БПВ (медиана в группе ленватиниба с эверолимусом — 14,6 мес, в группе ленватиниба — 7,4 мес, в группе эверолимуса — 5,5 мес), так и ОВ (25,5 мес vs 19,1 мес vs 15,4 мес соответственно). Наибольшее преимущество БПВ в группе комбинации по сравнению с эверолимусом было достигнуто в группах хорошего (HR 0,25; 95 % CI 0,08-0,76; р = 0,009) и промежуточного (HR 0,35; 95 % CI 0,15-0,80; р = 0,024) прогноза MSKCC. Профиль безопасности комбинированной таргетной терапии был приемлемым, однако частота НЯ III—IV степеней тяжести достигла 68 %, редукции дозы одного или обоих препаратов — 88,2 %, отмены терапии — 23,5 % [48].
Ниволумаб и комбинация ленватиниба с эвероли-мусом так же, как и кабозантиниб, сравнивались с эве-ролимусом. Комбинированная терапия и кабозанти-ниб обеспечивали преимущество БПВ, и все 3 режима
достоверно увеличивали ОВ по сравнению с предшествующим стандартом. Следует отметить, что популяции исследований METEOR, CheckMate 025 и КИ 205 существенно различались в отношении распределения больных по группам прогноза, вида и количества ранее применявшихся линий терапии, частоты метастазов прогностически неблагоприятных локализаций (печень, кости) и последующей терапии. Все перечисленное могло внести существенный вклад в различия показателей БПВ и ОВ, достигнутых в регистрационных исследованиях. Метаанализ, сравнивавший ОВ пациентов, получавших ниволумаб или кабозантиниб, продемонстрировал достоверное преимущество кабо-зантиниба в течение первых 5 мес и инверсию отношения рисков в пользу ниволумаба при дальнейшем наблюдении [50]. Другой метаанализ не выявил достоверных различий ОВ (HR 0,9; 95 % CI 0,69-1,19), несмотря на значимое увеличение БПВ при использовании кабозантиниба по сравнению с ниволумабом (HR 0,58; 95 % CI 0,45-0,74) [51]. В небольшом ретроспективном исследовании у больных, получавших кабо-зантиниб (n = 40) или ниволумаб (n = 140) после TKI, не выявлено различий ЧОО (20 и 21 %), времени до прогрессирования (6,9 и 7,4 мес) и ОВ (22,1 и 23,7 мес) [52].
Выбор между кабозантинибом, ниволумабом и ленватинибом с эверолимусом в качестве 2-й линии терапии представляет собой сложную проблему в связи с отсутствием прямых сравнительных исследований и лабораторных предикторов эффективности данных лечебных режимов. Откинув регуляторные и финансовые ограничения, следует обратить внимание на потенциальные преимущества новых видов терапии у отдельных групп пациентов, а также ожидаемый индивидуальный профиль безопасности лечения.
Кабозантиниб и комбинированная таргетная терапия предоставляют наибольшие преимущества у пациентов групп хорошего и промежуточного прогноза, в то время как ниволумаб оказался наиболее эффективен в группах плохого и промежуточного прогноза. Ожидаемая ЧОО наиболее высока при назначении ленватиниба с эверолимусом. Кабозантиниб и ниво-лумаб реже позволяют достичь объективного ответа, однако эффективность кабозантиниба выше у пациентов с длительным ответом на предшествующую ан-ти-VEGF-терапию. Несомненным преимуществом ниволумаба является длительное сохранение эффекта у небольшой доли пациентов, характерное для ингибиторов контрольных точек. При этом медиана времени до ответа несколько больше при использовании иммунотерапии (медиана 3,5 мес) [21, 22] по сравнению с таргетными препаратами (медиана около 2 мес) [53, 54]. В связи с этим можно предположить, что пациентам групп хорошего и промежуточного прогноза с метастазами в функционально значимых зонах,
угрожающими жизни и ее качеству, следует предлагать таргетную комбинированную терапию для быстрого достижения эффекта. Больные с длительным ответом на антиангиогенное лечение в 1-й линии, рекласси-фицированные в группы хорошего и промежуточного прогноза, могут рассматриваться как оптимальные кандидаты для назначения кабозантиниба.
Профиль безопасности ниволумаба более благоприятный по сравнению с альтернативными режимами, однако наличие аутоиммунных заболеваний является противопоказанием к иммунотерапии [14, 55, 56]. Высокая частота тяжелых НЯ, ассоциированная с комбинированной таргетной терапией, требует большого внимания в отношении возможного совпадения особенностей коморбидного фона, токсичности предшествующей терапии и ожидаемых осложнений планируемого лечения. Кабозантиниб потенциально может приводить к кумуляции явлений токсичности, ранее развившихся на фоне антиангиогенной терапии первой линии.
Следует отметить, что в КИ METEOR и CheckMate 025 включались пациенты, получавшие ранее 2 линии терапии, поэтому в клинической практике альтернативный агент (ниволумаб или кабозантиниб) может использоваться в 3-й линии лечения.
Заключение
Кабозантиниб — мультикиназный ингибитор 2-го поколения, блокирующий рецепторы ростовых
факторов MET, AXL и VEGFR-2, участвующих в ту-морогенезе и отвечающих за резистентность к традиционной антиангиогенной терапии при ПКР. В КИ II фазы кабозантиниб по сравнению с суни-тинибом достоверно увеличивал ЧОО и БПВ у больных сПКР групп плохого и промежуточного прогноза, ранее не получавших лечения, и вошел в международные рекомендации в качестве альтернативного режима у данной категории пациентов наряду с комбинацией ниволумаба с ипили-мумабом и акситиниба с пембролизумабом. В КИ III фазы кабозантиниб обеспечивал достоверное преимущество ЧОО, БПВ и ОВ по сравнению с эве-ролимусом при распространенном сПКР после одной и более линий предшествующей терапии, что позволило ему стать режимом предпочтения для 2-й линии наравне с ниволумабом, акситини-бом, а также ленватинибом в комбинации с эверо-лимусом. Ретроспективные данные продемонстрировали эффективность кабозантиниба у больных нПКР. Профиль безопасности кабозантиниба приемлемый, структура НЯ аналогична другим TKI. При отсутствии прямых сравнительных исследований выбор лечебного режима должен быть направлен на соблюдение баланса между ожидаемой эффективностью с учетом индивидуальных характеристик опухолевого процесса и безопасностью, определяющейся прогнозируемым профилем токсичности и коморбидным фоном пациента.
CS
U
et
U
N СО
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. National Comprehensive Cancer Network (2018). In: NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines®) Kidney Cancer. Available at: http://www. nccn.org/professionals/physician_gls/f_ guidelines.asp.
2. National Cancer Institute (2017). Surveillance, epidemiology, and end results program. In: National Comprehensive Cancer Network (ed.), NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Kidney Cancer v1. 2017. Bethesda, MD: National Cancer Institute, Surveillance Systems Branch.
3. Kovacs G., Akhtar M., Beckwith B.J. et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol 1997;183(2):131-3. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9896(199710)183:2<131::AID-PATH931>3.0.CO;2-G.
4. Yagoda A., Petrylak D., Thompson S. Cytotoxic chemotherapy for advanced renal cell carcinoma. Urol Clin N Am 1993;20(2):303-21.
5. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P.
et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma:
a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370(9605):2103-11. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61904-7.
6. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271—81. DOI: 10.1056/NEJ-Moa066838.
7. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):115—24. DOI: 10.1056/NEJ-Moa065044.
8. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E. et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008;26(33):5422-8. DOI: 10.1200/ JCO.2008.16.9847.
9. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061-8. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.9764.
10. Носов Д.А., Воробьев Н.А., Гладков ОА. и др. Практические рекомендации по
диагностике и лечению почечно-клеточного рака. Злокачественные опухоли 2016;4(спецвыпуск 2):333-7. [Nosov D.A., Vorobev NA., Gladkov O.A. et al. Practical guidelines for the diagnosis and treatment of renal cell cancer. Zlo-kachestvennye opukholi = Malignant Tu-moursis 2016;4 (special issues 2):333-7. (In Russ.)].
11. Escudier B., Porta C., Schmidinger M. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;(Suppl 5):58-68. DOI: 10.1093/annonc/mdw328.
12. Motzer R.J., Masumdar M., Bacic J. et al. Survival and prognostic stratification
of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2530-40. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.8.2530.
13. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al. Interferon alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20(1):289-96. DOI: 10.1200/ JCO.2002.20.1.289.
14. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al. Nivolumab versus everolimus in
CS
u
et u
N СО
advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803-13. DOI: 10.1056/ NEJMoa1510665.
15. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E. et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010;28(13):2137-43. DOI: 10.1200/ JCO.2009.26.5561.
16. Figlin R.A., Hutson T.E., Tomczac P. et al. Overall survival with sunitinib versus interferon alfa as first-line treatment in metastatic renal-cell carcinoma. ASCO Annual Meeting Proceedings 2008. J Clin Oncol 2008;26(Suppl):abstr.5024.
17. Motzer R.J., Hutson T.E., Cella D. Pazo-panib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369(8):722-31.
18. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27(20):3312-8. DOI: 10.1200/ JCO.2008.19.5511.
19. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449-56. DOI: 10.1016/ S0140-6736(08)61039-9.
20. Rini B.I., Escudier B.J., Michaelson M.D. et al. Phase III AXIS trial for second-line metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Effect of prior first-line treatment duration and axitinib dose titration on axitinib efficacy. J Clin Oncol 2012;30(5_suppl):354.
21. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer, version 3.2019.
22. Escudier B., Porta C., Schmidinger M. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30(5):706-20. DOI: 10.1093/annonc/mdz056.
23. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology (EAU), 2018:34-40.
24. Yakes F.M., Chen J., Tan J. et al. Cabozan-tinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther 2011;10(12):2298-308. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0264.
25. Katayama R., Kobayashi Y., Friboulet L.
et al. Cabozantinib overcomes crizotinib resistance in ROS1 fusion-positive cancer. Clin Cancer Res 2015;21(1):166-74. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1385.
26. Peltola K.J., Penttila P., Rautiola J. et al. Correlation of c-Met expression and outcome in patients with renal cell carcinoma treated with sunitinib. Clin Genitourin Cancer 2017;15(4):487-94. DOI: 10.1016/j. clgc.2017.01.021.
27. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization
of clear cell renal cell carcinoma. Nature 2013;499(7456):43-9. DOI: 10.1038/na-ture12222.
28. Zhou L., Liu X.D., Sun M. et al. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene 2016;35(21):2687-97. DOI: 10.1038/ onc.2015.343.
29. Nguyen L., Benrimoh N., Xie Y. et al. Pharmacokinetics of cabozantinib tablet and capsule formulations in healthy adults. Anticancer Drugs 2016;27(7):669-78. DOI: 10.1097/CAD.0000000000000366.
30. Nguyen L., Holland J., Mamelok R. et al. Evaluation of the effect of food and gastric pH on the single-dose pharmacokinetics of cabozantinib in healthy adult subjects.
J Clin Pharmacol 2015;55(11):1293-302. DOI: 10.1002/jcph.526.
31. Kurzrock R., Sherman S.I., Ball D.W. et al. Activity of XL184 (cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2011;29(19):2660-6. DOI: 10.1200/ JCO.2010.32.4145.
32. Nguyen L., Holland J., Ramies D. et al. Effect of renal and hepatic impairment on the pharmacokinetics of cabozantinib.
J Clin Pharmacol 2016;56(9):1130-40. DOI: 10.1002/jcph.714.
33. Lacy S., Hsu B., Miles D. et al. Metabolism and disposition of cabozantinib in healthy male volunteers and pharmacologic characterization of its major metabolites. Drug Metab Dispos 2015;43(8):1190-107. DOI: 10.1124/dmd.115.063610.
34. Choueiri T.K., Pal S.K., Mcdermott D.F. et al. A phase I study of cabozantinib (XL184) in patients with renal cell cancer. Ann Oncol 2014;25(8):1603-8. DOI: 10.1093/annonc/mdu184.
35. Heng D.Y., Xie W, Regan M.M. et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 2009;27(34):5794-9. DOI: 10.1200/Jœ.2008.21.4809.
36. Choueiri T.K., Halabi S., Sanford B.L. et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma of poor or intermediate risk: the alliance A031203 CABOSUN trial. J Clin Oncol 2017;35(6):591-7.
DOI: 10.1200/JCO.2016.70.7398.
37. Choueiri T.K., Hessel C., Halabi S. et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progressionfree survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer 2018;94:115-25. DOI: 10.1016/j. ejca.2018.02.012.
38. George D.J., Hessel C., Halabi S. et al. Cabozantinib versus sunitinib for previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) of intermediate or poor
risk: Subgroup analysis of progression-free survival (PFS) and objective response rate (ORR) in the Alliance A031203 CABOSUN trial. J Clin Oncol 2018;36(6):582. DOI: 10.1200/JC0.2018.36.6_suppl.582.
39. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373:1814-23.
40. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):917—27. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30107-3.
41. Martinez Chanza N., Xie W., Asim Bilen M. et al. Cabozantinib in advanced non-clear-cell renal cell carcinoma: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet 2019;20(4):581—90. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30907-0.
42. Powles T., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC): phase III KEY-NOTE-426 study. J Clin Oncol 2019;37(suppl.7S):abstr.543.
43. Rini B., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714. [Epub ahead of print].
44. Tannir M.N., Aren O., Hammers J.H. et al. Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 2019;37(suppl.7S):abstr.547.
45. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018;378(14):1277—90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.
46. Wallis C.J.D., Klaassen Z., Bhindi B. et al. First-line systemic therapy for metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and network meta-analyses. Eur Urol 2018;74(3):309—21. DOI: 10.1016/j.euru-ro.2018.03.036.
47. Rini B.I., Escudier B., Tomscak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib vs. sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet 2011;378:1931—9.
48. Escudier B., Sharma P., McDermott D.F. et al. CheckMate 025 Randomized phase 3 study: outcomes by key baseline factors and prior therapy for nivolumab versus everoli-mus in advanced renal cell carcinoma. Eur Urol 2017;72(6):962—71. DOI: 10.1016/j. eururo.2017.02.010.
49. Волкова М.И., Евсюкова О.И., Ольшанская А.С., Матвеев В.Б. Первый опыт применения комбинации ленватиниба и эверолимуса при распространенном почечно-клеточном раке, резистентном
к антиангиогеннои терапии, в широком клинической практике России. Онко-урология 2018;14(1):76-86. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-1-7686. [Volkova M.I., Evsyukova O.I., Olshans-kaya A.S., Matveev V.B. Lenvatinib in combination with everolimus in metastatic renal cell carcinoma resistant to antiangiogenic targeted therapy: an initial Russian experience. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(1):76-86. (In Russ.)].
50. Wiecek W, Karcher H. Nivolumab versus cabozantinib: comparing overall survival in metastatic renal cell carcinoma. PLoS One 2016;11(6):e0155389. DOI: 10.1371/journal. pone.0155389.
51. Amzal B., Fu S., Meng J. et al. Cabozantinib versus everolimus, nivolumab, axitinib, sorafenib and best supportive care: a network meta-analysis of progression-free survival
and overall survival in second line treatment of advanced renal cell carcinoma. PLoS One 2017;12(9):e0184423. DOI: 10.1371/journal. pone.0184423.
52. Stukalin I., Wells J.C., Graham J. et. al. Real-world outcomes of nivolumab and cabozantinib in metastatic renal cell carcinoma: results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Curr Oncol 2019;26(2):e175-9. DOI: 10.3747/co.26.4595.
53. Eichelberg C., Vervenne W., De Santis M. et al. SWITCH: a randomised, sequential, open-label study to evaluate the efficacy and safety of sorafenib-sunitinib versus sunitinib-sorafenib in the treatment of metastatic renal cell cancer. Eur Urol 2015;68(5):837-47. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.04.017.
54. Rexer H., AUO. First-line therapy of advanced or metastasized renal cell carcinoma:
phase III, open, randomized sequence study to examine efficacy and tolerance of sorafenib followed by pazopanib versus pazo-panib followed by sorafenib in the first-line treatment of patients with advanced or me-tastasized renal cell carcinoma (SWITCH-2 - AN 33/11). Urology 2014;53(5):735-8. DOI: 10.1007/s00120-014-3459-7.
55. Topalian S.L., Sznol M., McDermott D.F. et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014;32(10):1020-30. DOI: 10.1200/ JCO.2013.53.0105.
56. Motzer R.J., Rini B.I., McDermott D.F. et al. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2015;33(13):1430-7. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.0703.
ев
u <
u
Вклад авторов
В.Б. Матвеев: анализ полученных данных;
А.С. Ольшанская: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных; М.И. Волкова: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи. Authors' contributions V.B. Matveev: analysis of the obtained data;
A.S. Olshanskaya: reviewing of publications of the article's theme, analysis of the obtained data; M.I. Volkova: reviewing of publications of the article's theme, article writing.
N CO
ORCID авторов/ORCID of authors
В.Б. Матвеев/V.B. Matveev: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527
А.С. Ольшанская/A.S. Olshanskaya: https://orcid.org/0000-0003-0389-564X
М.И. Волкова/M.I. Volkova: https://orcid.org/0000-0001-7754-6624
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Статья поступила: 01.08.2019. Принята к публикации: 20.09.2019. Article received: 01.08.2019. Accepted for publication: 20.09.2019.
