CC BY
24
DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-1-46-60
CO
cv
cv
ев
u <
u
со cv
Эффективность и безопасность кабозантиниба у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком: россиО^ое многоцентровое наблюдательное исследование
М.И. Волкова1, 2, А.С. Калпинский3, К.В. Меньшиков4, Л.В. Горбулева5, О.И. Евсюкова6, В.Р. Мелтонян7, С.В. Мишугин8, М.Р. Матуров8, А.С. Ольшанская9, Д.Ю. Шеметов10, Т.А. Санникова11, М.В. Махнутина12, М.А. Филипьева12, Е.А. Гайсина13, Е.Г. Овчинникова14, В.Б. Матвеев6, Б.Я. Алексеев3, 15
'ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая онкологическая больница № 1 Департамента здравоохранения г. МосквыI»; Россия, 117152 Москва, Загородное шоссе, 18А;
2кафедра онкологии и паллиативной медицины им. А.И. Савицкого ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1; 3Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3; 4ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан; Россия, 450054 Уфа, пр-кт Октября, 73/1;
5ГБУЗ РК«Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова»; Россия, 295023 Республика Крым, Симферополь, ул. Беспалова, 49А;
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23;
7ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н.П. Напалкова»; Россия, 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А, лит. А; 8ГБУЗ «Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия, 105077Москва, ул. 11-я Парковая, 32;
9ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая онкологическая больница № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы (Центр амбулаторной онкологической помощи СВАО)»; Россия, 129090 Москва, ул. Дурова, 26, стр. 4;
10ГАУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»; Россия, 454087 Челябинск, ул. Блюхера, 42; 11ГБУЗ ПК «Пермский краевой онкологический диспансер»; Россия, 614066 Пермь, ул. Баумана, 15; 12ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер»; Россия, 443031 Самара, ул. Солнечная, 50; 13ГАУЗ ТО «Многопрофильный консультативно-диагностический центр»; Россия, 625026 Тюмень, ул. Мельникайте, 117; 14ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»; Россия, 603163 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1;
15Медицинский институт непрерывного образования ФГБОУ ВО «Российский биотехнологический университет»; Россия, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11
Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova@rambler.ru
Цель исследования - оценка эффективности и безопасности кабозантиниба у неотобранных пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком в 1-й и последующих линиях терапии.
Материалы и методы. В многоцентровое обсервационное исследование было последовательно включено 92 пациента с морфологически верифицированным метастатическим почечно-клеточным раком, получавшие кабозанти-ниб (60 мг/сут) в 16 российских центрах. Медиана возраста больных составила 56 (19-79) лет, соотношение мужчин и женщин - 3:1. На момент старта терапии кабозантинибом ECOG PS 2 имел место у 27,2 % пациентов. Наиболее частым гистологическим вариантом рака почки являлся светлоклеточный (90,2 %). У большинства больных диагностированы синхронные (71,7 %) множественные метастазы (60,9 %). Предшествующая нефрэктомия выполнена в 87,0 % случаев. Прогноз по шкале International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) был расценен как благоприятный у 5,4 %, промежуточный - у 58,7 % и неблагоприятный - у 35,9 % больных. Кабозантиниб в качестве терапии 1-й линии применялся в 9 (9,8 %), после 1-5 линий системной терапии - в 83 (90,2 %) случаях. Медиана наблюдения за всеми пациентами составила 11 (2,3-44,5) мес.
Результаты. У больных, получавших кабозантиниб в качестве терапии 1-й линии, частота объективного ответа составила 66,7 %, контроль над опухолью достигнут в 100 % случаев. Медиана времени до объективного ответа
BY 4.0
равнялась 2,6 (1,9-3,6) мес, медиана продолжительности объективного ответа - 13,2 (6,2-21,5) мес. Медианы беспрогрессивной выживаемости (БПВ) и общей выживаемости (ОВ) не достигнуты, 6- и 12-месячная БПВ составила 77,8 и 77,8 %, 6- и 12-месячная ОВ - 88,9 и 88,9 % соответственно. Кабозантиниб в качестве 2-й и последующих линий терапии обеспечил частоту объективного ответа 34,9 % и частоту контроля над опухолью, достигшую 97,6 %. Медиана времени до объективного ответа составила 2,5 (1,8-4,1) мес, медиана продолжительности объективного ответа - 12,6 (5,5-27,3) мес. Медиана БПВ не достигнута (6- и 12-месячная БПВ - 92,5 и 73,1 % соответственно), медиана ОВ составила 32,6 мес (6- и 12-месячная ОВ - 97,4 и 80,8 % соответственно). Любые нежелательные явления развились в 88,8 %, нежелательные явления III-IV степени - в 32,6 % случаев. Наиболее частыми нежелательными явлениями III-IV степени были артериальная гипертензия (18,5 %), диарея (6,5 %) и ладонно-подошвенная эритродизестезия (6,5 %). Неприемлемая токсичность потребовала отмены лечения у 2,2 %, прерывания терапии -у 16,3 % и снижения дозы - у 30,4 % больных.
Заключение. Кабозантиниб в 1-й и последующих линиях терапии метастатического почечно-клеточного рака в реальной мировой практике продемонстрировал высокую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с результатами рандомизированных исследований II-III фаз.
Ключевые слова: кабозантиниб, метастатический почечно-клеточный рак, терапия 1-й линии, терапия 2-й линии
Для цитирования: Волкова М.И., Калпинский А.С., Меньшиков К.В. и др. Эффективность и безопасность кабозан-тиниба у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком: российское многоцентровое наблюдательное исследование. Онкоурология 2023;19(1):46-60. DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-1-46-60
Efficacy and safety of cabozantinib in metastatic renal cell carcinoma patients: Russian multicenter observational study
M.I. Volkova1,2, A.S. Kalpinskiy3, K.V. Men'shikov4, L.V. Gorbuleva5, O.I. Evsyukova6, V.R. Meltonyan7, S.V. Mishugin8, M.R. Maturov8, A.S. Ol'shanskaya9, D.Yu. Shemetov10, T.A. Sannikova11, M.V. Makhnutina12, M.A. Filip'eva12, E.A. Gaysina13, E.G. Ovchinnikova14, V.B. Matveev6, B.Ya. Alekseev3,15
City Clinical Oncological Hospital No. 1, Moscow Healthcare Department; 18A Zagorodnoe Shosse, Moscow 117152, Russia; 2A.I. Savitskiy Department of Oncology and Palliative Medicine, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia;
3P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia;
4Republican Clinical Oncological Dispensary, Bashkortostan Ministry of Health; 73/1 Oktyabrya Prospekt, Ufa 450054, Russia; 5V.M. Efetov Crimean Republican Oncological Clinical Dispensary; 49A Bespalova St., Simferopol, Republic of Crimea 295023, Russia; 6N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; 7N.P. Napalkov Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncological); lit. A, 68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758, Russia;
8D.D. Pletnyov City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department; 32 11th Parkovaya St., Moscow 105077, Russia; 9City Clinical Oncological Hospital No. 1, Moscow Healthcare Department (Center for Outpatient Oncological Help of North-Eastern Administrative District); Build. 4, 26 Durova St., Moscow 129090, Russia;
10Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine; 42 Blyukhera St., Chelyabinsk 454087, Russia; 11Perm Regional Oncological Dispensary; 15 Baumana St., Perm 614066, Russia; 12Samara Regional Clinical Oncological Dispensary; 50 Solnechnaya St., Samara 443031, Russia; 13Multi-Profile Consulting-Diagnostic Center; 117Mel'nikayte St., Tumen 625026, Russia; 14Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary; 11/1 Delovaya St., Nizhny Novgorod 603163, Russia; 15MedicalInstitute of Continuing Education, Russian Biotechnological University; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080, Russia
Contacts: Mariya Igorevna Volkova mivolkova@rambler.ru
Purpose: an assessment of efficacy and safety of cabozantinib in unselected patients with metastatic renal cell carcinoma in the first and subsequent lines of therapy. eo Materials and methods. Russian multicenter observational study included 92 consecutive patients with morphologically verified metastatic renal cell carcinoma treated with cabozantinib (60 mg/d) in 16 Russian centers. Median age of the patients was 56 (19-79) years, a male-to-female ratio - 3:1. At the start of cabozantinib therapy 27.2 % of patients had ECOG PS 2. Most common histological type of kidney cancer was clear-cell RCC (90.2 %). Most patients were diagnosed with synchronous (71.7 %) multiple metastases (60.9 %). Previous nephrectomy was performed in 87.0 % of cases. Prognosis according to International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) score was assessed as favorable in 5.4 %, intermediate - in 58.7 % and poor - in 35.9 % patients. Cabozantinib as the first-line therapy was administered in 9 (9.8 %), following 1-5 lines of systemic treatment - in 83 (90.2 %) cases. Median follow-up was 11 (2.3-44.5) months.
со cv
cv
GS
и
ex и
cv о cv
Results. In patients, receiving cabozantinib as the first-line therapy, objective response rate was 66.7 %, tumor control was reached in 100 % of cases. Median time to the objective response was 2.6 (1.9-3.6) months, median objective response duration - 13.2 (6.2-21.5) months. Median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were not reached, 6- and 12-months PFS was 77.8 % and 77.8 %, 6- and 12-months OS - 88.9 % and 88.9 % respectively. Cabozantinib as the second and subsequent lines of therapy provided objective response rate of 34.9 %, tumor control rate -97.6 %. Median time to the objective response was 2.5 (1.8-4.1) months, median objective response duration - 12.6 (5.527.3) months. Median PFS was not reached (6- and 12-months PFS - 92.5 % and 73.1 % respectively), median OS was 32.6 months (6- and 12-months OS - 97.4 % and 80.8 % respectively). Any adverse events (AE) developed in 88.8 %, AE grade III-IV - in 32.6 % of cases. Most frequent AE grade III-IV included arterial hypertension (18.5 %), diarrhea (6.5 %) and palmar-plantar erythrodysesthesia (6.5 %). Unacceptable toxicity demanded treatment cancellation in 2.2 %, therapy interruption - in 16.3 % and dose reduction - in 30.4 % of patients.
Conclusion. Cabozantinib as the first and subsequent lines of therapy for metastatic renal cell carcinoma patients in the real world practice demonstrated high efficacy and better tolerability comparing with population assigned for cabozantinib monotherapy in the randomized phase II-III trials.
Keywords: cabozantinib, metastatic renal cell carcinoma, first-line therapy, second-line therapy
For citation: Volkova M.I., Kalpinskiy A.S., Men'shikov K.V. et al. Efficacy and safety of cabozantinib in metastatic renal cell carcinoma patients: Russian multicenter observational study. Onkourologiya = Cancer Urology 2023;19(1):46-60. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-1-46-60
со cv
cv
GS
и
ex и
со CV
Введение
Почечно-клеточный рак (ПКР) является распространенным онкоурологическим заболеванием. Несмотря на миграцию стадии рака почки в сторону повышения частоты выявления неметастатических форм опухоли на момент первичного диагноза, доля пациентов с впервые выявленным метастатическим ПКР остается высокой и достигает 19,6 % [1]. Помимо этого, у 18,2 % радикально оперированных больных раком почки в дальнейшем развивается прогрессирование опухолевого процесса [2]. Распространенные формы ПКР являются показанием для системного противоопухолевого лечения, основанного на таргетной антиангиогенной терапии тирозинкиназными ингибиторами, блокаторами mTOR и иммунотерапии ингибиторами контрольных точек противоопухолевого иммунного ответа [3].
Кабозантиниб — высокоаффинный мультикиназ-ный ингибитор 2-го поколения, доказавший свою эффективность у пациентов с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным раком почки как в монорежиме [4—6], так и в комбинации с ингибитором PD-1 ниволумабом [7]. Монотерапия кабозантинибом имеет широкий спектр показаний, включающий 1-ю линию терапии распространенного светлоклеточного ПКР у больных групп промежуточного и плохого прогноза International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC), 1-ю линию терапии распространенного папиллярного ПКР, а также 2-ю и последующие линии терапии при ПКР, резистентном к антиангиогенному лечению [3]. Основанием для данных рекомендаций послужили результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) II и III фаз [4-7].
Для подтверждения эффективности и безопасности монотерапии кабозантинибом у неотобранных больных распространенным ПКР, получающих лечение в реальной клинической практике России, инициировано наблюдательное исследование IV фазы ROSCARCC (Russian Observational Study of Cabozantinib in Advanced Renal Cell Carcinoma). Представленная работа отражает результаты первого анализа данного исследования.
Методы
В исследовании, проводившемся с 15.03.2019 по 15.03.2023, приняли участие 16 клинических центров Российской Федерации. Исследование являлось наблюдательным: обследование пациентов выполнялось в соответствии с принятой в каждом центре практикой, терапия кабозантинибом проводилась согласно инструкции по применению препарата [8]. Использование дополнительных методов обследования и другой терапии в рамках исследования предусмотрено не было.
Критериями включения являлись возраст >18 лет, морфологически подтвержденный диагноз распространенного ПКР и назначение пациенту кабозантиниба. Критериями исключения были противопоказания для назначения кабозантиниба, указанные в инструкции по применению препарата [8].
Первичной конечной точкой исследования была оценка беспрогрессивной выживаемости (БПВ), вторичные цели включали оценку общей выживаемости (ОВ), частоты (ЧОО) и длительности ответа на лечение, частоты и длительности контроля над опухолью, а также профиль безопасности монотерапии кабозан-тинибом.
Медицинские данные пациентов были формализованы в виде электронных таблиц. Продолжительностью жизни без прогрессирования считали период от даты начала терапии кабозантинибом до даты регистрации прогрессирования заболевания, смерти пациента от рака почки или последнего наблюдения. Общую продолжительность жизни рассчитывали от даты начала терапии кабозантинибом до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Ответ на лечение оценивался лечащим врачом; при наличии измеряемых опухолевых очагов — по критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 [9]. Объективным ответом считали полный или частичный ответ, контролем над опухолью — полный, частичный ответы и стабилизацию заболевания в течение 3 мес и более. Нежелательным явлением (НЯ) считался любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникшие после начала терапии. Степень тяжести НЯ оценивалась согласно Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0 [10].
Анализ полученных результатов проводили с помощью коммерчески доступного блока статистических программ. Проводили анализ зависимости ЧОО, БПВ и ОВ от демографических признаков (пол, возраст), характеристик опухолевого процесса (категории T, N, M, grade, наличие саркоматоидной дифференцировки, количество пораженных органов, количество и локализация метастазов), группы риска IMDC, вида, эффективности и токсичности предшествующего лечения, токсичности и изменений дозового режима терапии кабозантинибом (редукция дозы, перерыв в лечении). Для оценки статистической значимости различий между количественными показателями вычисляли критерий t Стьюдента для нормально распределенных величин или непараметрический критерий Манна—Уитни. Выживаемость оценивали по методу Каплана—Майера, различия выживаемости в подгруппах пациентов с разными характеристиками определяли с помощью log-rank-теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох.
Материалы
В проспективное наблюдательное исследование последовательно включили медицинские данные 92 больных распространенным ПКР, соответствующих критериям включения. Медиана возраста пациентов составила 56 (19—79) лет, соотношение мужчин и женщин — 3:1. На момент старта таргетной терапии кабо-зантинибом удовлетворительный соматический статус по классификации Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS 0-1) имели 70,6 %, ECOG PS 2 - 27,2 % больных; в 2 (2,2 %) случаях соматический статус не оценен. У всех пациентов верифицирован ПКР.
Доминирующим гистологическим вариантом опухоли был светлоклеточный (90,2 %) (в 9 (9,8 %) случаях — с саркоматоидным компонентом); в 6 (6,5 %) наблюдениях диагностирован папиллярный ПКР, у 3 (3,3 %) пациентов вариант ПКР не уточнен. У 71,7 % больных диссеминация опухолевого процесса развилась синхронно с опухолью почки. В большинстве случаев метастазы были множественными (60,9 %). Поражение более одного органа имело место у 50,0 % больных. Чаще всего диагностировались метастазы в лимфатических узлах (79,3 %), легких (72,8 %), костях (38,0 %) и печени (27,2 %). Менее чем у 10 % пациентов выявлены опухолевые очаги в надпочечниках (7,6 %), кон-тралатеральной почке (4,3 %), париетальной брюшине и большом сальнике (4,3 %), плевре (2,2 %), поджелудочной железе (2,2 %). У 8,7 % больных имел место местный рецидив в ложе удаленной почки. В группу исследования также вошло 4 (4,3 %) пациента с метастазами в головном мозге (табл. 1).
Первичная опухоль была удалена у большинства (87,0 %) больных, в 66 (71,7 %) случаях — с циторедук-тивной целью. Удалению метастазов рака почки подвергнуто 21,7 % пациентов, в том числе для снижения интенсивности симптомов в 6 (6,5 %) наблюдениях. Четверым (4,3 %) больным была проведена стереотаксическая лучевая терапия метастазов в головном мозге.
Ранее противоопухолевая терапия проводилась 83 (90,2 %) пациентам, 9 (9,8 %) больных предшествующего лекарственного лечения не получали. Одну линию терапии до назначения кабозантиниба получили 45,7 %, более одной (2—5) — 44,5 % больных, при этом анти-VEGF-таргетная терапия ранее использовалась в 82,6 %, ингибиторы mTOR — в 15,9 %, блокаторы PD-(L)1 — в 38,0 % наблюдений. В большинстве случаев (59,0 %) максимальным ответом на предшествующее системное лечение являлась стабилизация с медианой длительности беспрогрессивного периода на фоне 1, 2, 3 и 4-й линий терапии 14,7; 10,6; 13,1 и 6,4 мес соответственно; продолжительность жизни без прогрессирования на фоне 5-й линии лечения у 1 пациента составила 6 мес. Основной причиной отмены предшествующей терапии являлось прогрессирование (98,8 %). Непереносимая токсичность в процессе предыдущих линий лекарственного лечения регистрировалась у 15 (16,3 %) пациентов, при этом в 10 (10,9 %) случаях НЯ трактовались как следствие назначения антиангиогенной терапии, в 5 (5,4 %) — как аутоиммунное воспаление на фоне ингибиторов PD-(L)1 (табл. 2).
К моменту начала комбинированной таргетной терапии у всех пациентов была определена группа прогноза IMDC. В группу хорошего прогноза классифицировано 5,4 %, промежуточного — 58,7 %, плохого — 35,9 % больных (см. табл. 1).
Всем пациентам назначалась таргетная терапия кабозантинибом 60 мг/сут. Коррекция режима терапии
со cv
cv
es
и
■St
и
со cv
производилась согласно инструкции к препарату [8]. Контрольное обследование в течение курса лечения проводилось согласно локальным стандартам каждые 2—3 мес и включало опрос, осмотр, биохимический и общий анализы крови, компьютерную или магнитно-резонансную томографию (МРТ) груди, живота, таза с контрастированием или ультразвуковое иссле-
Таблица 1. Характеристика больных (n = 92) Table 1. Patients characteristic (n = 92)
дование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, таза и рентгенографию органов грудной клетки. Пациентам с метастазами в костях выполнялось скенирование, МРТ или рентгенография костей. Больным с метастазами в головном мозге производилась МРТ или компьютерная томография головы с контрастированием.
Характеристика n %
1 2 3
Возраст, медиана (min—max), лет Age, median (min—max), years 56 (19-79)
Пол:
Gender:
мужской male 60 65,2
женский 32 34,8
female
Соматический статус по шкале ECOG:
ECOG performance status: 0 10 10,8
1 55 59,8
2 25 27,2
не оценен 2 2,2
not assessed
Вариант почечно-клеточного рака: Renal cell carcinoma variant:
светлоклеточный 83 90,2
-J о clear-cell
=■ со CV папиллярный papillary 6 6,5
а JN не уточнен not specified 3 3,3
ев Саркоматоидный компонент в опухоли Sarcomatoid tumor component 9 9,8
ос ОС ш u СХ U Время появления метастазов: Time of metastases development: синхронные synchronous метахронные metachronous 66 26 71,7 28,3
« Количество метастазов:
S Metastases number:
о ^ СО CV солитарные solitary множественные 36 56 39,1 60,9
JN multiple
к Количество локализаций метастазов: Metastatic site:
|_ поражение 1 органа 1 site 46 50,0
OL поражение >1 органа >1 site 46 50,0
Окончание табл. 1 End of table 1
1 2 3
Локализация метастазов: Metastasis sites:
лимфатические узлы 73 79,3
lymph nodes
легкие 67 72,8
lungs
кости 35 38,0
bones
печень 25 27,2
liver
местный рецидив 8 8,7
local recurrence
надпочечник 7 7,6
adrenal gland 4 4,3
почка контралатеральная
contralateral kidney
головной мозг 4 4,3
brain
париетальная брюшина, сальник 4 4,3
peritoneum, omentum
плевра/метастатический плеврит 2 2,2
pleura/metastatic pleuritis 2 2,2
поджелудочная железа
pancreas
Удаление первичной опухоли* 80 87,0
Primary tumor resection*
Удаление метастазов** 20 21,7
Metastasectomy**
Группа прогноза IMDC:
IMDC prognostic group:
хороший 5 5,4
favorable
промежуточный 54 58,7
intermediate
плохой 33 35,9
poor
*Радикальная нефрэктомия — 26 (28,3 %). **Радикальное — 14 (15,2 %). *Radical nephrectomy — 26 (28.3 %). **Radical — 14 (15.2 %).
со cv
cv
cs
I
Таблица 2. Предшествующее лечение (n = 92) Table 2. Previous treatment (n = 92)
Х арактеристш га Значение Value
1 2
со cv
Количество линий предшествующей терапии, n (%): Lines of previous therapy, n (%):
0 9 9,8
1 42 45,7
2 29 31,5
3 7 7,6
4 4 4,3
5 1 1,1
Окончание табл. 2 End of table 2
со cv
cv
es
Применявшиеся препараты, n (%):
Administered agents, n (%):
анти-VEGF 76 82,6
anti-VEGF
анти-mTOR* 13 15,9
anti-mTOR*
анти^-(Ц)1** 35 38,0
anti-PD-(L)1**
Максимальный ответ на предшествующее лечение, n (%)***:
The best response to previous therapy, n (%)***:
полный 1 1,2
complete
частичный 33 39,8
partial
стабилизация 49 59,0
stabilization
Медиана длительности терапии 1-4-й линий (min-max), мес*** Median duration of 1-4 lines therapy (min-max), months***:
1-я линия 1st line
2-я линия 2nd line
3-я линия 3rd line
4-я линия 4th line
5-я линия 5th line
Причина отмены предшествующей терапии, n (%)***: Reason for canceling previous therapy, n (%)***: прогрессирование progression
непереносимая токсичность unacceptable toxicity
*В составе комбинации ленватиниба с эверолимусом — 9.
**В составе иммунотаргетных комбинаций — 7.
***Из 83 больных, ранее получавших противоопухолевую терапию.
*In combination with lenvatinib and everolimus — 9.
**In combination with immunotarget combinations — 7.
***Among 83patients who previously received antitumor therapy.
14,7 (1-63) 10,6 (2,0-25,2) 13,1 (1,0-55,0) 6,4 (3,0-16,0) 6
82 15
98,8 16,3
u <
u
со cv
Результаты
При медиане наблюдения 11 (2,3—44,5) мес лечение продолжают 57 (62,0 %), завершили терапию 35 (38,0 %) из 92 пациентов. Причинами прекращения лечения послужили: прогрессирование в 26 (28,2 %), смерть — в 6 (6,5 %), непереносимая токсичность — в 2 (2,2 %), отсутствие препарата — в 1 (1,1 %) случае. Медиана длительности завершенной таргетной терапии у 35 больных равнялась 12,5 (3,4—44,5) мес, медиана количества завершенных циклов терапии — 10 (1—27). Медиана длительности терапии во всей группе исследования достигла 10,4+ (1+...44,5) мес, медиана количества циклов лечения — 9 (0—27).
Ответ на лечение оценен у всех пациентов. По критериям RECIST лучший ответ расценен как полный в 2 (2,2 %), частичный — в 33 (35,9 %), стабилизация — в 55 (59,8 %), прогрессирование — в 2 (2,2 %) случаях. Медиана времени до развития лучшего ответа составила 2,5 (1,8—4,1) мес. ЧОО достигла 38,1 % (медиана длительности — 12,8 (5,5—27,3) мес), контроля над опухолью — 97,8 % (медиана длительности — 11,9 (3,0—27,3) мес). ЧОО у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й линии терапии, была недостоверно выше по сравнению с больными, которым ранее назначалась предшествующая терапия (66,7 и 34,9 % соответственно; р = 0,108), частота контроля над опухолью в данных подгруппах
1
2
оказалась одинакова (100 и 97,6 % соответственно; р = 0,785) (табл. 3). Среди предлеченных больных отмечено значимое увеличение ЧОО у пациентов, ранее получавших ингибиторы VEGF(R) (c 0 до 38,2 %; р = 0,043), которым ранее не назначались блокаторы mTOR (с 7,7 до 40,0 %; р = 0,021), подвергнутых терапии кабозантинибом без перерывов (с 13,3 до 42,9 %; р = 0,027).
У 80 пациентов зарегистрированы максимальные доли изменения суммы диаметров целевых очагов в процессе лечения. В 72 (90,0 %) случаях отмечено
Таблица 3. Эффективность терапии кабозантинибом (n = 92) Table 3. Effectiveness of cabozantinib therapy (n = 92)
уменьшение размеров метастазов, в среднем на —29,9 % (—5...—100 %). Влияния предшествующего лечения на изменения суммы диаметров таргетных очагов не отмечено, при этом любое уменьшение размеров опухолей зарегистрировано у всех больных, получавших кабозан-тиниб в 1-й линии лечения (медиана уменьшения суммы диаметров таргетных очагов по сравнению с исходным -48 % (-19...-100 %)) и 63 (88,7 %) из 71 пациента с ре-портированной динамикой размеров опухолей на фоне >2 линии терапии (медиана изменений суммы диаметров таргетных очагов -22,9 % (25.-100 %) (рис. 1).
Значение
Характеристика эффекта Value
Enect characteristic
1-я линия терапии (n = 9) Последующая терапии (n = 83)
1st line therapy (n = 9) 1 Successive therapies (n = 83)
Ответ на лечение, n (%):
Treatment response, n (%):
полный 1 (11,1) 1 (1,2)
complete
частичный 5(55,6) 28 (33,7)
partial
стабилизация 3 (33,3) 52 (62,7)
stabilization
прогрессирование 0 2 (2,4)
progression
объективный ответ 6(66,7) 29 (34,9)
objective response
контроль над опухолью 9 (100) 81 (97,6)
tumor control
Характеристика ответа на лечение:
Treatment response characteristics:
медиана времени до объективного ответа (95 % ДИ), мес 2,6 (1,9-3,6) 2,5 (1,8-4,1)
median time to objective response (95 % CI), months
медиана длительности объективного ответа (95 % ДИ), мес 13,2 (6,2-21,5) 12,6 (5,5-27,3)
median duration of objective response (95 % CI), months
медиана длительности контроля над опухолью (95 % ДИ), мес 12,0 (4,5-21,5) 11,8 (3,0-27,3)
median duration of tumor control (95 % CI), months
Беспрогрессивная выживаемость:
Progression-free survival:
медиана (95 % ДИ), мес Не достигнута Не достигнута
median (95 % CI), months Not achieved Not achieved
6-месячная, % 77,8 92,5
at 6 months, %
12-месячная, % 77,8 73,1
at 12 months, %
Общая выживаемость:
Overall survival:
медиана (95 % ДИ), мес Не достигнута 32,6
median (95 % CI), months Not achieved (p = 0,947)
6-месячная, % 88,9 97,4
at 6 months, %
12-месячная, % 88,9 80,8
at 12 months, %
со cv
cv
ев
и
■St
и
со cv
Примечание. ДИ — доверительный интервал. Note. CI — confidence interval.
%
0
-20 -30 -40
-60
-80
-100
-120
"""■Il
-80 ^^^^ -100 -120
Рис. 1. Максимальное изменение суммы диаметров таргетных очагов по сравнению с исходным: а в 1-й линии терапии; б — у больных, получавших кабозантиниб в >2 линии терапии
Fig. 1. Maximal change in the sum of diameters of target lesions compared to baseline: а — in patients receiving 1st line cabozantinib; б cabozantinib in >2 therapy line
у больных, получавших кабозантиниб in patients receiving
CO
cv
cv
ев
u <
u
со cv
На момент анализа данных из 92 больных 71 (77,2 %) пациент жив с метастазами, 21 (22,8 %) умер (16 (17,4 %) - от прогрессирования рака почки, 5 (5,4 %) - с метастазами, от другой причины).
При медиане наблюдения 11 (2,3-44,5) мес про-грессирование на фоне терапии кабозантинибом отмечено у 26 (28,3 %) пациентов. Медиана БПВ не достигнута; 6- и 12-месячная БПВ составила 89,8 и 75,8 % соответственно (см. табл. 3). Значимых различий БПВ у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й (6-месячная - 77,8 %, 12-месячная - 77,8 %) и последующей (6-месячная - 92,5 %, 12-месячная - 73,1 %) линиях терапии, не зарегистрировано (р = 0,848). Среди пред-леченных больных в однофакторном анализе отмечено снижение БПВ у пациентов с ECOG PS >1 (р <0,0001),
с категорией pN1 (р = 0,04), синхронными (р = 0,051), множественными (р = 0,017) отдаленными метастазами, ранее не получавших антиангиогенной терапии (р = 0,019), но подвергнутых лечению ингибиторами mTOR (р = 0,06), у которых не регистрировались артериальная гипертензия (АГ) любой степени тяжести (р = 0,002) в процессе проведения терапии кабозантинибом. В регрессионном анализе независимое негативное влияние на БПВ подтверждено для отсутствия антиангиогенной терапии в анамнезе (hazard ratio (HR) 4,760; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,363—16,621; р = 0,014), терапии ингибитором mTOR до назначения кабозантиниба (HR 2,757; 95 % ДИ 1,007-7,549; р = 0,049) и отсутствия АГ (HR 3,068; 95 % ДИ 1,114-8,451; р = 0,030) (табл. 4, рис. 2).
Таблица 4. Факторы риска беспрогрессивной выживаемости у больных, ранее получавших системную противоопухолевую терапию (регрессионный анализ)
Table 4. Risk factors of progression-free survival in patients who previously received systemic antitumor therapy (regression analysis)
Фактор риска беспрогрессивной выживаемости р Hazard ratio 95 % доверительный интервал 95 % confidence interval
Соматический статус ECOG >0 ECOG performance status >0 0,859 1,082 0,453-2,582
Категория N+ Category N+ 0,052 3,725 0,991-13,998
Множественные метастазы Multiple metastases 0,933 1,053 0,318-3,481
Не было предшествующей антиангиогенной терапии No previous antiangiogenic therapy 0,014 4,760 1,363-16,621
Предшествующая терапия ингибиторами mTOR Previous therapy with mTOR inhibitors 0,049 2,757 1,007-7,549
Нет артериальной гипертензии любой степени тяжести на фоне терапии кабозантинибом Absence of any grade arterial hypertension during cabozantinib therapy 0,030 3,068 1,114-8,451
а
%
40
20
1,0
0,8
0,6
L-
Предшествующая
антиангиогенная терапия / 1 (0
Previous antiangiogenic
therapy \
Нет /No ¡3
Да / Yes О 0,8
■ Нет, цензурировано / Ф §
No, censored 2 "2
Да, цензурировано / § ^
Yes, censored 5 £ 0,6
Предшествующая терапия ингибиторами mTOR / Previous therapy with mTOR inhibitors
Нет /No Да / Yes
Нет, цензурировано / No, censored Да, цензурировано / Yes, censored
0,4
0,4
a.
0,2
a.
0,2
HR 4,760; 95 % HR 4.760; 95 %
IДИ 1,363-16,621; р = 0,014 / C11.363-16.621; р = 0.014
HR 2,757; 95 % ДИ 1,007-7,549; р = 0,049 / HR 2.757; 95 % C11.007-7.549;р = 0.049
10
15
20
25
30
Время от начала терапии кабозантинибом, мес / Time from the start of cabozantinib therapy, months
10
15
20
25
30
Время от начала терапии кабозантинибом, мес / Time from the start of cabozantinib therapy, months
б
а
0
0
0
5
0
5
1,0
0,8
S ^
0,6
Г
Артериальная гипертензия /
A rterial hypertension Нет /No Да / Yes
Нет, цензурировано / No, censored Да, цензурировано / Yes, censored
m -a s ^ и <0 и il <и та О. (3
о £Р С
и <и
0,4
0,2
HR 3,068; 95 % ДИ 1,114-8,451; р = 0,030 / HR 3.068; 95 % C11.114-8.451;р = 0.030
10
15
20
25
30
Время от начала терапии кабозантинибом, мес / Time from the start of cabozantinib therapy, months
CO
cv
cv
ев
Рис. 2. Беспрогрессивная выживаемость у больных, получавших предшествующую противоопухолевую терапию, в зависимости от: а — предшествующей антиангиогенной терапии; б — предшествующей терапии ингибиторами mTOR; в — развития артериальной гипертензии. HR — hazard ratio; ДИ — доверительный интервал
Fig. 2. Progression-free survival in patients who previously received antitumor therapy depending on: а — previous antiangiogenic therapy; б — previous therapy with mTOR inhibitors; в — development of arterial hypertension. HR — hazard ratio; CI — confidence interval
U
u
в
0
0
5
Медиана ОВ составила 32,6 мес (95 % ДИ 14,5— 50,7 мес); 6- и 12-месячная ОВ — 96,4 и 81,7 % соответственно (см. табл. 3). Медиана ОВ в группе пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й линии терапии, не достигнута, у больных, получавших предшествующую терапию, — 32,6 мес (р = 0,947). У предлеченных пациентов значимых факторов риска ОВ в однофакторном анализе не выделено, однако снижение БПВ у больных с выделенными факторами риска транслировалось в недостоверное ухудшение показателей ОВ.
У 6 пациентов с папиллярным ПКР, получавших ""
кабозантиниб в 1-й (п = 2) или 2-й (п = 4) линии те- сч
рапии, лучший ответ на лечение был расценен как сЗ частичный в 4 и стабилизация — в 2 случаях. Во всех
наблюдениях таргетные очаги уменьшились, медиана §Е
изменения суммы их диаметров составила —29,7 % о
(—13.—40 %). Медианы БПВ и ОВ не достигнуты. §
У 9 пациентов с саркоматоидным компонентом
в опухоли, получавших кабозантиниб во 2-5-й линиях ^
терапии, лучший ответ был расценен как частичный д
в 3 (33,3 %) и стабилизация — в 6 (66,7 %) случаях. Таргет-ные очаги уменьшились у 8 из 9 больных и увеличились в 1 случае. Медиана изменения суммы их диаметров составила —8,1 % (+15...—45 %). Медиана времени жизни без прогрессирования — 11 (3.17+) мес, медиана ОВ не достигнута.
Нежелательные явления на фоне терапии кабозан-тинибом развились у 88,8 % пациентов и достигли III—IV степеней тяжести в 32,6 % случаев. Серьезных НЯ не зарегистрировано. Наиболее распространенными проявлениями токсичности являлись АГ (75,0 % пациентов), астения (51,1 %), диарея (46,7 %) и ладон-но-подошвенный синдром (46,7 %). Самыми частыми тяжелыми НЯ являлись АГ (18,5 %), диарея (6,5 %) и ладонно-подошвенный синдром (6,5 %). Помимо
Таблица 5. Нежелательные явления и лабораторные отклонения, n (%) Table 5. Adverse events and laboratory abnormalities, n (%)
этого, в группе исследования были отмечены снижение аппетита (35,9 %), уменьшение массы тела (30,4 %), кожная сыпь (18,5 %) и боль в горле (9,8 %). Сыпь была расценена как НЯ III степени тяжести у 2 (2,2 %) пациентов, другие проявления токсичности имели I—II степени тяжести. Среди лабораторных отклонений самым частым являлось повышение уровней сывороточных трансаминаз (35,9 %), достигшее III степени тяжести у 1 (1,1 %) пациента. Помимо этого, в группе исследования регистрировались проявления гематологической токсичности (анемия — 14,1 %, тромбоци-топения — 10,9 %, лейкопения — 8,7 %), которые относились к I—II степеням тяжести, а также повышение уровня сывороточного креатинина I степени тяжести (3,3 %) (табл. 5).
со cv
cv
GS
и
■st и
со cv
Нежелательные явления и лабораторные отклонения Все степени Степени III—IV Grades III-IV
Любые Any 81 (88,8) 30 (32,6)
Нежелательные явления Adverse events
Артериальная гипертензия Arterial hypertension 69 (75,0) 17 (18,5)
Диарея Diarrhea 43 (46,7) 6 (6,5)
Снижение аппетита Decreased appetite 33 (35,9) 0
Снижение массы тела Decreased body weight 28 (30,4) 0
Боль в горле Throat ache 9(9,8) 0
Ладонно-подошвенный синдром Hand-foot syndrome 43 (46,7) 6 (6,5)
Кожная сыпь Skin rash 17 (18,5) 2 (2,2)
Астения Asthenia 47 (51,1) 0
Лабораторные отклонения Laboratory abnormalities
Анемия Anemia 13 (14,1) 0
Лейкопения Leukopenia 8 (8,7) 0
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 10 (10,9) 0
Повышение уровней трансаминаз Elevated transaminases 33 (35,9) 1 (1,1)
Повышение уровня креатинина Elevated creatinine 3 (3,3) 0
Нежелательные явления потребовали редукции дозы кабозантиниба у 28 (30,4 %) пациентов (на 1 уровень -25 (27,1 %), на 2 уровня - 3 (3,3 %)), перерыва в лечении - у 15 (16,3 %) больных. В 2 (2,2 %) случаях терапия кабозантинибом была отменена из-за индивидуально непереносимых НЯ II степени тяжести (в 1 случае -на фоне тяжелой вирусной инфекции COVID-19).
Улучшение соматического статуса в процессе терапии кабозантинибом по сравнению с исходным отмечено у 51 (55,4 %), стабилизация - у 33 (35,9 %), ухудшение - у 7 (7,6 %) пациентов; в 1 (1,1 %) случае данные об изменениях соматического статуса отсутствуют.
Обсуждение
Основными факторами, влияющими на тактику лечения распространенного рака почки, считаются гистологический вариант опухоли, группа риска IMDC и предшествующая терапия. Кабозантиниб (40 мг/сут) в комбинации с ниволумабом зарегистрирован в качестве предпочтительного режима 1-й линии терапии светлоклеточных опухолей независимо от группы риска IMDC, монотерапия кабозантинибом (60 мг/сут) является альтернативным режимом для ранее не леченных пациентов со светлоклеточным раком почки групп промежуточного и плохого прогноза IMDC, а также предпочтительной опцией для 1-й линии терапии папиллярного ПКР. Кабозантиниб (60 мг/сут) - препарат предпочтения для 2-й и последующих линий терапии распространенного светлоклеточного рака почки, резистентного к антиангиогенному лечению [3].
Основанием для введения монотерапии кабозан-тинибом в стандарты лекарственной терапии ПКР являлись результаты ряда исследований. РКИ II фазы CABOSUN (n = 157) продемонстрировало преимущество кабозантиниба по сравнению с сунитинибом в отношении БПВ (HR 0,48; 95 % ДИ 0,31-0,74) и ЧОО (20 % vs. 9 % соответственно) в 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного рака почки групп промежуточного и плохого прогноза IMDC [4]. В РКИ
II фазы SWOG 1500 при распространенных формах папиллярного ПКР кабозантиниб (n = 44) обеспечивал значимое преимущество БПВ (HR 0,60; 95 % ДИ 0,370,97) и ЧОО (23 % vs. 4 % соответственно) по сравнению с сунитинибом (n = 46) [5]. При светлоклеточном ПКР, резистентном к антиангиогенной терапии, в РКИ
III фазы METEOR (n = 658) монотерапия кабозанти-нибом достоверно увеличивала БПВ (HR 0,58; 95 % ДИ 0,45-0,75;p <0,001), ОВ (HR 0,67; 95 % ДИ 0,51-0,89; p <0,005) и ЧОО (17 % vs. 3 % соответственно) по сравнению с эверолимусом [6].
Для оценки эффективности и безопасности монотерапии кабозантинибом (60 мг/сут) в популяции неотобранных российских пациентов с распространенным ПКР было инициировано наблюдательное много-
центровое исследование ROSCARCC, первый анализ данных которого проведен при медиане наблюдения 11 мес. В популяции из 92 больных, включенных в исследование, доминировали пациенты с удовлетворительным соматическим статусом, имевшие синхронные множественные метастазы светлоклеточного ПКР и удаленную первичную опухоль, классифицированные в группы промежуточного и неблагоприятного прогноза IMDC. Только 9,8 % больных ранее не получали противоопухолевую терапию, в 90,2 % случаев кабозантиниб назначался во 2-й и последующих линиях лечения.
У малочисленных пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й линии терапии (n = 9) ЧОО была высокой и достигла 66,7 %, частота контроля над опухолью - 100 %. При этом любое уменьшение размеров таргетных очагов зарегистрировано у всех больных. Время до развития лучшего ответа составило 2,6 мес, что соответствует срокам первого радиологического контроля эффекта лечения. Медианы длительности объективного ответа и контроля над опухолью составили 13,2 и 12 мес соответственно. Эти данные не противоречат результатам регистрационного исследования CABOSUN [4]. Следует отметить, что достигнутые в клиническом исследовании (КИ) ROSCARCC показатели эффективности кабозантиниба несколько превышают данные РКИ II фазы, что, вероятно, может быть связано как с относительно прогностически благоприятными характеристиками пациентов, включенных в наблюдательное исследование, так и со спецификой локальных протоколов контроля эффективности лекарственного лечения. Тем не менее, полученные данные однозначно подтверждают эффективность монотерапии кабозантинибом в 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного ПКР.
В группе из 83 российских пациентов, ранее получавших лекарственную терапию, ЧОО оказалась высокой и достигла 34,9 %, контроль над опухолью на фоне терапии кабозантинибом зарегистрирован у 97,6 % больных. Любое уменьшение суммы диаметров таргет-ных очагов отмечено у 88,7 % пациентов с репортиро-ванной динамикой размеров опухоли. Следует отметить, что назначение кабозантиниба пациентам, ранее не получавшим антиангиогенной терапии, которым назначались ингибиторы mTOR, снижало ЧОО. Также уменьшение ЧОО было отмечено у больных, получавших терапию с перерывами, что подчеркивает необходимость своевременного выявления и коррекции НЯ. В РКИ III фазы METEOR, сопоставимом с популяцией ROSCARCC по демографическим характеристикам и распространенности опухолевого процесса, частота контроля над опухолью равнялась 82 %. Согласно независимой оценке ЧОО составила 17 %, но достигала 24 % по мнению исследователей, что позволяет предположить завышение данного показателя леча-
ео cv
cv
es
u et
U
со cv
со cv
cv
ев
u
СХ U
со cv
щими врачами общей тенденцией клинической практики. Время до регистрации лучшего ответа на лечение в КИ ROSCARCC было коротким и соответствовало срокам первого контроля эффективности терапии (2,5 мес). Длительность достигнутых объективных ответов и контроля над опухолью достигла 12,6 и 11,8 мес соответственно. Эти показатели соответствуют данным регистрационного исследования, в котором медиана времени до ответа составляла 1,9 мес, а медиана его длительности не была достигнута. При медиане наблюдения 11 мес в КИ ROSCARCC медиана БПВ не достигнута, медиана ОВ составила 32,6 мес (6-месячная — 97,4 %, 12-месячная — 80,8 %). Эти данные не противоречат результатам РКИ METEOR, в котором при длительном наблюдении за пациентами (медиана — 18,6 мес) медиана БПВ равнялась 7,4 мес, а медиана ОВ — 21,4 мес (6-месячная — 91 %, 12-месячная — 73 %) [6]. Следует отметить, что в КИ ROSCARCC, как и в других наблюдательных исследованиях, сроки регистрации прогрес-сирования несколько больше, чем в РКИ, что связано с большими интервалами между контрольными обследованиями и, в ряде случаев, вынужденным использованием менее точных методов диагностики. Это может вносить вклад в искусственное завышение показателей БПВ в рутинной практике. Однако показатели ОВ в ROSCARCC оказались несколько выше, чем в РКИ METEOR [6]. Это может быть обусловлено большей частотой проведения последующей эффективной терапии после лечения кабозантинибом, ставшей доступной в период проведения наблюдательного исследования. Полученные данные служат подтверждением эффективности кабозантиниба в качестве терапии 2-й линии после антиангиогенных препаратов у пациентов с распространенным ПКР.
На наш взгляд, представляют интерес результаты монотерапии кабозантинибом у тяжело предлеченных пациентов со светлоклеточным ПКР с саркоматоидной дифференцировкой. У всех 9 больных достигнут контроль над опухолью, при этом в 8 (88,9 %) из 9 наблюдений таргетные очаги уменьшились, и в 3 (33,3 %) случаях достигнут частичный ответ на лечение. Медиана времени жизни без прогрессирования равнялась 11 мес. Эти данные подтверждают ранее описанные наблюдения зарегистрированной эффективности ка-бозантиниба при саркоматоидной дифференцировке опухоли [11].
Папиллярный ПКР ассоциирован с высокой частотой мутаций MET, что является теоретическим обоснованием эффективности МЕТ-ингибитора кабозан-тиниба у больных с распространенными формами данного варианта рака почки. В популяции КИ ROSCARCC кабозантиниб назначался 6 пациентам с папиллярным ПКР в 1-й (n = 1) или 2-й (n = 4) линии, при этом во всех случаях достигнут контроль над опухолью, и в 4 случаях эффект расценен как частичный.
Это подтверждает данные РКИ II фазы SWOG 1500, продемонстрировавшего преимущество кабозантиниба перед сунитинибом в отношении ЧОО, а также БПВ [5].
При малых сроках наблюдения за российскими пациентами, получавшими кабозантиниб во 2-й и последующих линиях терапии, отмечено ожидаемое снижение БПВ у больных с неблагоприятными прогностическими признаками, включая сниженный соматический статус, наличие регионарных и отдаленных синхронных множественных метастазов. Необходимо отметить, что независимым неблагоприятным фактором прогноза БПВ оказалось отсутствие антиангиогенной и назначение ан-ти-mTOR-терапии в предшествующих линиях лечения. Кабозантиниб, являясь мультикиназным ингибитором, блокирующим традиционные (рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF)) и альтернативные (АХЬ и МЕТ) звенья пути передачи антиангиоген-ного сигнала, доказал свою эффективность при ПКР, рефрактерном к анти-VEGF-терапии [8], однако не изучался после ингибиторов mTOR. Полученные нами данные свидетельствуют о целесообразности назначения кабозантиниба после антиангиогенных препаратов, но не после терапии темсиролимусом в 1-й линии лечения ПКР.
Развитие АГ на фоне лекарственного лечения анти-VEGF-агентами у больных ПКР является фактором благоприятного прогноза эффективности терапии, что было продемонстрировано более чем в 20 сериях наблюдений, в том числе включавших пациентов, получавших кабозантиниб [12]. Полученные в КИ ROSCARCC подтверждают ранее опубликованные данные: развитие АГ является независимым фактором благоприятного прогноза БПВ. Несомненно, эти результаты не означают отсутствие необходимости коррекции гипертензии в случае ее развития, но позволяют прогнозировать течение заболевания на фоне терапии кабозантинибом.
Профиль безопасности терапии кабозантинибом в КИ ROSARCC оказался благоприятным. Частота любых НЯ составила 88,8 %, тяжелая токсичность репор-тирована в 32,6 % случаев; серьезных НЯ не зарегистрировано. Частота редукции дозы, перерывов и отмены терапии оказалась невысокой - 30,4; 16,3 и 2,2 % соответственно. Эти показатели ниже, чем в регистрационных исследованиях [4, 6], что, вероятно, связано с более низкой частотой регистрации НЯ в широкой клинической практике по сравнению с РКИ. Новых сигналов по профилю токсичности получено не было. Самыми частыми проявлениями токсичности предсказуемо были АГ, астения, диарея и ладонно-подо-швенный синдром, которые являются класс-специфичными НЯ для ингибиторов тирозинкиназ [3].
Заключение
Результаты наблюдательного исследования применения кабозантиниба в 1-й линии лечения и последующих
линиях терапии распространенного светлоклеточного ПКР, рефрактерного к антиангиогенным препаратам, у неотобранных российских больных ROSCARCC подтвердили данные РКИ CABOSUN и METEOR. Монотерапия кабозантинибом продемонстрировала высокую эффективность и удовлетворительный профиль безопасности. Профиль токсичности оказался предсказуемым, НЯ были контролируемыми у большин-
ства пациентов. При сопоставлении данных наблюдательной программы с результатами регистрационных исследований отмечены более высокие ЧОО, БПВ, ОВ и лучшая переносимость кабозантиниба как в 1-й, так и в последующих линиях терапии. В небольшой группе пациентов с папиллярным вариантом рака почки монотерапия кабозантинибом продемонстрировала высокую ЧОО.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 239 с. State of oncological care in Russia in 2021. Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shachzadova. Moscow: MNIOI
im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2022. 239 p. (In Russ.).
2. Волкова М.И. Стратегия хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным раком почки. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2014.
Volkova M.I. Strategy of surgical treatment of patients with localized and locally advanced kidney cancer. Dis. ... doctor of medical sciences. Moscow, 2014. (In Russ.).
3. Волкова М.И., Алексеев Б.Я., Гладков О.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению почечно-клеточ-ного рака. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2022;12(3s2):579-88.
DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-579-588 Volkova M.I., Alekseev B.Ya., Gladkov O.A. et al. Practical guidelines on drug treatment of renal cell carcinoma. Zlokachestvennye opukholi: Prakticheskie rekommendatsii RUSSCO = Malignant Tumors: RUSSCO Practical Guidelines 2022;12(3s2):579-88. (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-579-588
4. Choueiri T.K., Halabi S., Sanford B.L. et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma of poor or intermediate risk: the alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol 2017;35(6):591-7.
DOI: 10.1200/JCO.2016.70.7398
5. Pal S.K., Tangen C., Thompson Y.M. et al. Sunitinib versus cabozantinib, crizotinib or savolitinib in metastatic papillary renal cell carcinoma (pRCC): Results from the randomized phase II SWOG 1500 study. J Clin Oncol 2021;39(6_suppl):270.
6. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):917-27. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30107-3
7. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(9):829—41. DOI: 10.1056/NEJMoa2026982
8. Инструкция по медицинскому применению препарата кабо-зантиниб. Регистрационный номер: ЛП-005558-300519 (изм. № 3 к ЛП-005558-300519).
Cabozantinib instructions for use. Registration number: ЛП-005558-300519 (changes No. 3 to ЛП-005558-300519). (In Russ.).
9. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).
Eur J Cancer 2009;45(2):228-47. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.10.026
10. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_ applications/ctc.htm.
11. Boustany J., Abdessater M., Hachem C.E. et al. Recurrent metastatic clear cell renal carcinoma with sarcomatoid dedifferentiation treated with surgery and cabozantinib. Oncotarget 2020;11(20):1922-8. DOI: 10.18632/oncotarget.27543
12. Liu Y., Zhou L., Chen Y. et al. Hypertension as a prognostic factor in metastatic renal cell carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitors: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol 2019;19(1):49. DOI: 10.1186/s12894-019-0481-5
со cv
cv
cs
Вклад авторов
М.И. Волкова, А.С. Калпинский, К.В. Меньшиков, Л.В. Горбулева, О.И. Евсюкова, В.Р. Мелтонян, С.В. Мишугин, М.Р. Матуров, А.С. Ольшанская, Д.Ю. Шеметов, Т.А. Санникова, М.В. Махнутина, М.А. Филипьева, Е.А. Гайсина, Е.Г. Овчинникова, В.Б. Матвеев, Б.Я. Алексеев: сбор данных и участие в написании текста статьи. Authors' contributions
M.I. Volkova, A.S. Kalpinskiy, K.V. Men'shikov, L.V. Gorbuleva, O.I. Evsyukova, V.R. Meltonyan, S.V. Mishugin, M.R. Maturov, A.S. Ol'shanskaya, D.Yu. Shemetov, T.A. Sannikova, M.V. Makhnutina, M.A. Filip'eva, E.A. Gaysina, E.G. Ovchinnikova, V.B. Matveev, B.Ya. Alekseev: data collection and participation in writing the text of the article.
ORCID авторов / ORCID of authors
М.И. Волкова / M.I. Volkova: https://orcid.org/0000-0001-7754-6624 А.С. Калпинский / A.S. Kalpinskiy: https://orcid.org/0000-0002-2209-3020 О.И. Евсюкова / O.I. Evsyukova: https://orcid.org/0000-0002-3016-6357
A.С. Ольшанская / A.S. Olshanskaya: https://orcid.org/0000-0003-0389-564X
B.Б. Матвеев / V.B. Matveev: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527 Б.Я. Алексеев / B.Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128
U
u
со cv
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Funding. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр
онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Протокол от 28.02.2019.
Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Compliance with patient rights and principles of bioethics
The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry
of Health of Russia. Protocol dated 28.02.2019.
All patients gave written informed consent to participate in the study
CO
cv
cv
ев
u <
u
со cv
Статья поступила: 22.03.2023. Принята к публикации: 11.04.2023. Article submitted: 22.03.2023. Accepted for publication: 11.04.2023.
