CC BY
57
удк616.379-008.64: 616.13
сЕРпенко в.о.
Льв'тський нацональний медичний унверситетiMeHiДанила Галицького
БЕНФОПАМН i АЛЬФА-ЛтОеВА КИСЛОТА В ЛкУВАНЫ ДiАБЕТИЧНОÍ КАРДiОВАСКУЛЯРНОÍ
АВТОНОМНО! НЕЙРОПАТИ (ОГЛЯД ЛПЕРАТУРИ ТА ВЛАСНИХ ДОС^ДЖЕНЬ)
Резюме. Проведено анал':з сучаснихпоглядiв щодо механiзмiвдпжиророзчинно!' форми вiтамiнуВ1 (бен-фотамну) i а-лтоево1 кислоти, зокрема особливостей 1х впливу на стан вуглеводного / лiпiдного обмiну, функ^ю ендотелiю, гемодинам'1чних параметрiв, жорсткост судин при серцево-судинних захворюван-нях, кардоваскулярн^й автономий нейропати при цукровому дабет 2-го типу. Результати експеримен-тальних, рандом'зованих та власних досл'1джень п'щтверджують доцльнють комб'1нованого призначення бенфотiамiну / а-лтоево1 кислоти з метою профлактики та лiкування серцево-судинних захворювань, зокрема кардоваскулярноIавтономноI нейропати ухворих на цукровий д1абет 2-го типу. Ключовi слова: цукровий дабет 2-го типу, кардоваскулярна автономна нейропат'т, бенфотiамiн, а-л'тоева кислота, лiкування.
Хротчт ускладнення цукрового дiабету (ЦД) 2-го типу е результатом взаемодй численних метаболiч-них (серед яких чтьне мюце належить гшершсулшемй (Г1) ^або шсулшовш резистентност (1Р) i хрошчнш гшергшкемй), генетичних, а також ряду чинниыв зов-нiшнього середовища. Приеднання й розвиток дiа-бетично! кардюваскулярно1 автономно! нейропати (ДКВН) е насамперед наслщком метаболiчних та гемо-реолопчних порушень. Одним з основних шлямв па-тогенетичного лiкування ДКВН е корекцгя Г1 (ендо-, екзогенно!), 1Р, гiперглiкемii, що сприяють порушен-ням метаболiзму мiоiнозитолу, активацй сорбiтолового шляху, посиленню неферментативного глiкування бт-юв, гiпоксii тканин, гшерпродукцй iнсулiноподiбних та шших чинниюв росту на фот iнших порушень обмiну вуглеводiв, лшщв, бiлкiв, вiтамiнiв та коферментiв, ге-модинамiчних та iнших властивостей кровi тощо [2, 5, 17, 49]. Патогенетичне лiкування ДКВН включае ви-користання антиоксидантiв, i в першу чергу а-лшоево1 кислоти (а-ЛК); вггамшв, i в першу чергу жиророзчин-ного вiтамiну В1; iнгiбiторiв альдозоредуктази; замiсну терапiю мiоiнозитолом; використання амшогуатдину; замiсну терапiю чинниками росту; використання вазо-дилататорiв; iмуноглобулiну; призначення у-лшолево1 кислоти, ацетил-L-карнiтину [7, 13—16, 38, 39, 49].
Вггамш В1 знаходиться в органiзмi у трьох рiзних формах фосфорних ефiрiв: тiамiнмонофосфату, памш-пiрофосфату (ТПФ) i тiамiнтрифосфату (ТТФ). Взае-модiя тiамiну з ТТФ сприяе утворенню метаболiчно-
активно! форми коферменту. Вггамш Bt всмоктуеться в клубовш та порожнiй кишцi за допомогою тiамiнового транспортеру-1 (THTR-1) i тiамiнового транспорте-ру-2 (THTR-2), що вщповщають за засвоення моле-кули кштинами. У фармакологiчних дозах вггамш B1 також може всмоктуватись в тонкому кишечнику за-вдяки пасивнш дифузи. Бтьшють таамшу (-80—90 %) транспортуеться у виглядГ ТТФ в еритроцити; -80 % внутрГшньоклГтинного таамшу знаходиться в фосфо-рильованш формГ, а найбгльш високг концентраци вггамшу B1 виявлено в мозку, скелетних м'язах, мюкар-д1, печшщ та нирках. ^амш необхгдний для метаболГз-му лшщв, амшокислот i вуглеводГв, а також активацй юнних каналГв у мембранах нервових клгган, продук-ц11 пентоз, вгдновлено! форми НАДФ; е коферментом шруват-, а-кетоглютаратдег1дрогеназного комплексу, транскетолази (ТК); ферментом, що обмежуе швид-к1сть зворотнього ланцюга неокисно! стади гексозо-монофосфатного (ГМФ) шунта; коферментом розга-лужених ланцюг1в а-кетодег1дрогеназного комплексу; необхгдний для катабол1зму ам1нокислот 1з розгалу-женим ланцюгом (вал1ну, лейцину, Гзолейцину); ацил-КоА-дег1дрогенази [47]. Добова потреба в пашт ста-новить 1,2 мг/добу для дорослих чоловшв; 1,1 мг/добу для дорослих жшок i 1,4 мг/добу п1д час ваптносп та лактацГ! [47]. Дефiцит вггамшу B1 дiагностуеться у ви-
© Серпенко В.О., 2014
© «^гж^родний ендокринолопчний журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
падках збтьшення активност транскетолази > 15 % при шкубаци з екзогенним ТПФ [41].
1снуе достатньо результатiв експериментальних та кшшчних дослiджень, що дозволяють припустити, що Г1, 1Р, хронiчна гiперглiкемiя при ЦД 2-го типу негативно впливають на метаболiзм памшу, зокрема вна-слiдок пригнiчення функщонального стану THTR-1 i THTR-2, яы вiдповiдають за зворотне всмоктування вггамшу в проксимальних канальцях нирок; актив-ностi ТК, що може призвести до накопичення штер-медiатiв початкових стадш глiколiзу (глщеральдепд-3-фосфату (ГА-3-Ф), фруктозо-6-фосфату (Ф-6-Ф) i дигiдроксиацетон-фосфату (ДГА-Ф)) [20, 25, 28, 31, 32, 41]. Накопичення iнтермедiатiв в умовах хрошчно'' гiперглiкемii посилюе продукцiю вгльних радикалiв у мiтохондрiях, що супроводжуеться пригнiченням ак-тивностi глiцеральдегiд-3-фосфатдегiдрогенази (ГД-3-ФДГ) [22, 25]. Збiльшення концентрацй ГА-3-Ф, Ф-6-Ф i ДГА-Ф може шщшвати iндукованi гшергшке-мiею метаболiчнi шляхи, яю сприяють приеднанню судинних ушкоджень, у тому числi активаци проте'н-кiнази С (ПКС), акумуляци кiнцевих продуктiв глшу-вання (КПГ), активаци шляху бюсинтезу гексозамiну, дикарбонгльних сполук [25, 29, 40, 41, 43]. Посилення активност ПКС збгльшуе проникнiсть судин, акти-вуе чинник росту ендотелш судин i провокуе процеси тромбоутворення в судинах унаслщок гшерекспреси iнгiбiтору активатора плазмiногену (1АП) 1 [40, 41]. Активацiя рецепторiв КПГ (РКПГ), верифiкована на ендотелюцитах клубочков, кардiомiоцитiв, перицитiв i подоцитав, стимулюе передачу пострецепторних сиг-натв, формування внутрiшньоклiтинних активних форм О2 i гальмуе експресiю гена, що призводить до пошкодження функцiонально-структурного стану судин [29, 41]. Активащя РКПГ в клубочках нирок збтьшуе експресш чинника росту, що сприяе розширенню кштин мезангiуму, некрозу тканини клубочыв, приеднанню i прогресуванню нефропати [23, 41, 50]. Акти-вацiя шляху дикарбонiльних сполук супроводжуеться подальшим стимулюванням утворення КПГ, що також пов'язано з приеднанням дГабетично'' нефропати i по-рушеннями функцiонально-структурного стану кар-дiомiоцитiв [35, 41]. Активащя ГМФ-шунта збiльшуе експресш 1АП-1 i трансформуючого чинника росту Р1, що сприяе подальшому опосередкованому гшер-глiкемiею пошкодженню судин [40]. Отже, важливе значення в розвитку судинних захворювань при ЦД, ймовiрно, належить патофiзiологiчним наслiдкам при-гнiчення активностi ТК i накопичення ГА-3-Ф, Ф-6-Ф i ДГА-Ф.
Рiвень тiамiну в плазмi кровi негативно корелюе з концентращею розчинно'1 молекули адгези судин-1 (sVCAM-1), маркера ендотелГально'' дисфункци клiтин [32]; корелюе з ушстом циркулюючих ендотелiальних клiтин-попередникiв (ЕКП), якi необхiднi для синтезу ендотелГально'' тканини. Зменшення концентрацй ЕКП при ЦД може бути одшею з причин розвитку мшро-Г макросудинних захворювань [35]. Продемон-стровано, що у хворих на ЦД 2-го типу спостериалась
бгльш низька концентрацiя циркулюючих ЕКП порГв-няно з контрольною групою [22]. Збтьшення вмюту тiамiну в рацюш харчування пацiентiв iз ЦД 2-го типу супроводжувалось вiрогiдною кореляцiею з бтьш ви-соким рiвнем циркулюючих ЕКП i зниженням показ-ниыв ригiдностi плечово'1 артери [22]. Моделювання стрептозотоцинового дiабету (СТД) у щурiв i мишей супроводжувалось виразним збгльшенням екскреци тiамiну iз сечею, зменшенням на 48—69 % умюту вггамшу В1 в кровГ [33]. Важливо вiдзначити, що у щурГв Гз СТД, незважаючи на зниження рГвня памшу в кровГ, пригшчення ТК-активноста, не верифшовано «клшч-них» ознак дефщиту вггамшу В1. ОкрГм цього, проде-монстровано, що активнють ТК в клубочках нирок на 24—29 % нижча, шж у контрольнш груш, що, ймовГрно, пояснюеться зниженням стввгдношення концентрацй рибозо-5-фосфату (Р-5-Ф)/глщеральдепд-3-фосфату (ГА-3-Ф), пригшченням функцюнування ГМФ шунта [40]. Повгдомляеться, що концентращя памшу в плаз-мГ кровГ та еритроцитах, а також активнють ТК в чер-воних кров'яних тгльцях у здорових ошб Г пащентав Гз ЦД 2-го типу та рГзним ступенем альбумшури ютотно не вгдрГзнялись, однак екскрещя таамшу була значно вищою в пащенпв Гз ЦД 2-го типу (22,8 у контрольнш груш та 33,5 % у хворих на ЦД 2-го типу) [28]. Пору-шення екскреци таамшу (маркера фГзюлопчних Г/або патофГзюлопчних змш метаболГзму вггамшу В1 у нир-ках) може бути результатом дГабет-опосередкованого пригшчення поглинання памшу нирками, вторин-ного по вгдношенню до зниження експреси THTR-1 Г THTR-2 у проксимальних канальцях нирок [28, 31, 32, 41]. КрГм того, порушення екскреци таамшу у хворих на ЦД позитивно корелюе з концентращею НЬА1с; вста-новлено зв'язок мГж ЦД 1-го Г ЦД 2-го тишв з пдви-щенням екскреци таамшу Гз сечею, а також порушен-нями загального статусу метаболГзму вггамшу В1 [20, 28, 32]. Повгдомляеться, що рГвень екскреци памшу у хворих на ЦД 1-го типу в 25, а в пащентав Гз ЦД 2-го типу — в 15 разГв вищий порГвняно з контролем (2,8 для контролю проти 71,2 % для ЦД 1-го Г 41,6 % — ЦД 2-го типу); нирковий кшренс памшу в 24 рази вищий у пащенпв Гз ЦД 1-го Г в 16 — у хворих на ЦД 2-го типу (3,7 мл/хв для контролю проти 86,5 мл/хв у хворих на ЦД 1-го Г 59,8 мл/хв для ЦД 2-го типу). КрГм того, концентращя вггамшу В1 в плазмГ кровГ виявилась нижчою на 76 % у пащенпв Гз ЦД 1-го та на 75 % у хворих на ЦД 2-го типу. Однак у жодного пащента не спостериалось кшшчних ознак дефщиту вггамшу В1, а вмют таамшу в еритроцитах статистично не вгдрГзнявся вгд показни-ыв контрольно'' групи, пащенпв Гз ЦД 1-го Г ЦД 2-го типу [30, 32]. Збереження фГзюлопчного рГвня памшу в червоних кров'яних тгльцях Г втсутнють кшшчних ознак дефщиту вггамшу В1, незважаючи на зменшення концентрацй' таамшу в кровГ хворих на ЦД, ймо-вГрно, пов'язане з шдвищеною експрешею THTR-1 Г зниженням експреси транспортера фолату в еритро-цити. Зменшення вмюту вггамшу В1 в плазмГ кровГ, що, ймовГрно, е результатом пригшчення зворотного всмоктування нирками, активност ТК в клубочках ни-
рок, штивки i периферичних нервiв може призвести до пошкодження судин [25, 32, 41].
Зрозумгло, що корекцiя порушень статусу тiамiну повинна здiйснюватись шляхом використання екзо-генного вiтамiну В1, або бенфотiамiну (монофосфату S-бензоiлтiамiну, високобiодоступних жиророз-чинних похгдних вггамшу В1) [4, 40, 41]. Результати експериментальних i клiнiчних дослiджень свгдчать про позитивний вплив призначення вггамшу В1, або бенфотiамiну, щодо профтактики i/або запобiгання прогресуванню дiабетичних судинних захворювань, зокрема дГабетично1 нефропатй. Повгдомляеться, що використання бенфотiамiну, або вггамшу В1, у тварин з СТД не супроводжувалось нормалiзацiею рГвня глюко-зи в кровГ або концентраци НЬА1с [40, 41]. У той же час вважаеться, що призначення бенфотаамшу в поеднанш з шсулшотерашею може бути перспективним варГан-том контролю глшеми [25]. Використання 7 мг/кг бенфотiамiну, або 70 мг/кг вггамшу В1, у щурГв з СТД сприяло зменшенню мГкроальбумшури на 70—80 % порГвняно з вгдсутнютю вГрогГдних змГн у контрольнГй груш (р < 0,01), причому бенфопамш Г тГамГн вияви-лись однаково ефективними в досягненш цього результату [41]. Включення тГамГну або бенфопамшу в комплексне лГкування дГабетично1 нефропатй' сприяло зростанню активностГ ТК Г коефщГенту Р-5-Ф/ГА-3-Ф [25, 41]. Повгдомляеться, що призначення хворим на ЦД 1-го типу 50 мг бенфопамшу протягом 3 мю. не сприяло вГрогГдним змГнам вмГсту НЬА1с порГвняно з плацебо. Однак необхгдно зауважити, що в пацГентГв, яы отримували бенфотГамГн, концентрацГя НЬА1с ста-новила 9,2 ± 0,5 %, а в груш плацебо — 8,8 ± 0,5 %, що, можливо, е причиною мГнливостГ отриманих резуль-татГв [28, 20, 32]. Використання бенфопамшу (300 мг тричГ на добу протягом 12 тижшв) у комплексному лГкуваннГ хворих на ЦД 2-го типу з показниками добо-во!' екскреци альбумГну (ДЕА) 15—300 мг/24 год сприяло покращенню параметрГв метаболГзму вГтамГну В1, однак не виявляло вГрогГдного впливу на ДЕА або кон-центрацш молекули ураження нирок К1М-1 (маркера ураження ниркових канальщв). НеобхГдно зауважити, що методолопчний шдхгд до дослгдження, зокрема вГрогГдна рГзниця базального рГвня ДЕА (90 мг/24 год в основнш групГ Г 97 мг/24 год в груш пацГентГв, яы отримували плацебо), ймовГрно, не дозволив виявити мож-ливГ позитивш ефекти бенфотГамГну [18]. Призначення хворим на ЦД 2-го типу з мшроальбумшурГею 100 мг вггамшу В1 тричГ на добу протягом 3 мю. не впливало на стан глГкемГчного контролю, однак супроводжува-лось вГрогГдним зменшенням ДЕА (—17,7 мг/24 год, р < 0,001). Автори вважають, що тгамш, ймовГрно, сприяе регресу мГкроальбумшури [31]. Повгдомляеть-ся, що бенфотаамш може сприяти запобГганню Г/або призупиненню прогресування Гнших судинних захворювань, у тому числГ дГабетично1 кардюмюпати Г рети-нопати. Зокрема, вживання бенфотГамГну протягом 14 тижшв (100 мг/кг/добу) дГабетичними мишами супро-воджувалось нормалГзащею порушень гомеостазу Са2+ Г мехашчно1 роботи кардюмюцилв [35]. Використання
TÎaMÎHy при СТД у щурiв сприяло майже повнш нор-малiзацiï показниыв значно!' гшерекспресй' мозкового натрiйуретичного пептиду (BNP), маркера серцево!' не-достатностi; запобiгало приеднанню фiброзу мiокарда [40]. Бенфотiамiн або таамш можуть сприяти вщнов-ленню активностi ТК, зменшенню активностi ПКС та ГМФ-шунта, а також вмюту дикарбонiльних сполук, КПГ i 1АП-1 [41, 40, 33]. Регрес пошкоджень функцю-нально-структурного стану ЕТЦ клубочыв нирок, по-доцитiв i периципв сприяе вiдновленню ïx функцiй, зниженню мiкроальбумiнурiï [27, 31, 36].
З метою досягнення тривалого терапевтичного ефекту необхщно проводити фармакологiчну корек-цш препаратами, що здатнi пiдвищувати концентра-цiю тiамiну в клiтинаx. Даний ефект забезпечуеться бенфопамшом — жиророзчинним помдним тiамiну. Широкий терапевтичний потеншал бенфотiамiну до-зволяе ефективно використовувати препарати, що мь стять жиророзчинш поxiднi тiамiну, з метою регуляцй' активностi вiльнорадикальниx процесiв; корекцй' дис-функцй' ендотелiю при ССЗ; стабшзацй' клiнiчного та антиоксидантного ефектiв. Бенфотаамш, сприяючи пiдвищенню активностi ТК, перешкоджае активацй' патофiзiологiчниx меxанiзмiв шляхом переорiентацiï напрямку метаболiзму Ф-6-Ф i ГА-3-Ф. Бенфопамш здатний сприяти корекцй' нейронального й судинного дефiциту за допомогою процесiв, як вiдбуваються за участю NO, що мае значний терапевтичний потеншал для лшування ССЗ [12, 21]. Бенфопамш серед безлiчi вiтамiнниx комплексiв, представлениx на сьогоднi в Укрш'ш, мiстять препарати Бенфогама® 300 i Мтьга-ма® таблетки (виробництва шмецько!' фармацевтично!' компанй' «Вьорваг Фарма»). Завдяки сво'1'м фармакоы-нетичним особливостям Бенфогама® 300 i Мтьгама® таблетки неодноразово довели ефективнють у рядi ба-гатоцентровиx клiнiчниx дослiджень [6, 8, 9, 19, 34].
Широкий терапевтичний потенщал вщзначений у а-ЛК (наприклад, Тiогама®, «Вьорваг Фарма», Шмеч-чина), яка впливае на енергетичний метаболiзм i ре-дукцiю окисного стресу, що зумовлюе патогенетичну обГрунтованють для використання цього фармаколо-пчного агента [12, 24, 37, 42]. В зв'язку з цим виник штерес до результапв найбiльш тривалого дослщжен-ня в галузi л^вання дiабетичноï полiнейропатiï — NATHAN-1 [10, 11]. Особливо слщ звернути увагу на тривалий термiн спостереження — 4 роки, велику ыльысть включенж у дослiдження пацiентiв — 460 xвориx i дiапазон обстеження, що включав клшчш та нейрофiзiологiчнi методи. Пащенти iз ЦД та дiaбетич-ною полiнейропатiею (ДПН) перорально отримували а-ЛК в гaленовiй формi або плацебо. Насамперед не-обxiдно звернути увагу на те, що лшування а-ЛК при-зводило до зменшення вирaженостi неврологiчного дефiциту, особливо функцй' дрiбниx нервовиx волокон i руковик нервiв. Встановлено, що а-ЛК не виявля-ла статистично вiрогiдного профтактичного впливу на перебiг ДПН, однак il застосування призводило до ютотного полiпшення функцй' нервiв i зменшення не-врологiчного дефiциту, тобто а-ЛК е фармаколопчним
агентом не профтактично!', а лшувально! дй'. Виявлено безпечнють i вiдсутнiсть серйозних кардюваскуляр-них i цереброваскулярних побiчних ефеклв при при-значеннi а-ЛК порiвняно з плацебо. Отже, результати NATHAN-1 обумовлюють доцiльнiсть широкого засто-сування а-ЛК в лшувант пацieнтiв i3 ДПН насамперед i3 метою зменшення вираженостi неврологiчного дефь циту в дано! категорй' хворих [10, 11].
Мехашзм дй' а-ЛК остаточно не з'ясований, однак особливо! уваги заслуговують двi гiпотези. По-перше, а-ЛК викликае феномен дозозалежного розростання вщростюв культивованих клiтин нейробластоми. Змiни у плинност мембрани, що опосередкованi через сульф-гiдрильнi групи а-ЛК, вважаються причиною цьо-го ефекту. Це шдтверджують наступнi результати ряду дослщжень, зокрема, експериментальна нейропатiя, iндукована акриламщом, супроводжуеться значним пригнiченням вищевказаного феномену розростання; приеднання i/або прогресування експериментально!' дистально! нейропатй' багато в чому зумовлене змен-шенням в аксонах вмюту речовин, що вмiщують сульф-пдрильш групи (зокрема, глутатiону); а-ЛК in vivo та in vitro сприяе посиленню процешв спонтанного розростання i покращенню структурно-функцюналь-ного стану мембран нервових заюнчень; призначення а-ЛК стимулюе регенерaцiю нервових заюнчень при частковш денервацй', а також при експериментальнш нейропатй', iндуковaнiй гексакарбоном. Другим i, напевно, найбтьш ймовiрним мехашзмом е здaтнiсть а-ЛК функцiонувaти в ролi радикального зв'язувача («очищувача»). На користь цього припущення свiдчaть наступш факти: антиоксидантна (очисна, «зв'язуюча») активнють у хворих на ЦД 2-го типу пригшчена; збть-шення вмюту втьних рaдикaлiв з одночасним порушен-ням покaзникiв гемостазу, пов'язаних з ушкодженням ендотелiю, спостерiгaeться у хворих на ЦД 2-го типу з мiкроaльбумiнурieю; моделювання дiaбетично!' нейропатй' супроводжуеться аналопчними змiнaми в шднич-ному нервi; глютaтiон, пробукол, а-токоферол i а-ЛК зaпобiгaють пригнiченню моторно!' i сенсорно! нервово!' провiдностi, порушенням мкроциркуляци в нервовiй ткaнинi при експериментальнш д!абетичнш нейропатй'; л1поф1льн1 втьнорадикальш зв'язувaчi («очищувачЬ»), так! як а-ЛК або пробукол, ефективнiшi, н1ж пдро-фтьш, зокрема глутaтiон; а-ЛК сприяе дозозалежнш нормaлiзaцi! швидкост1 проведення нервового 1мпульсу, кровотоку в каптярах нервово! тканини, а також збть-шенню вм1сту глутaтiону при експериментaльнiй дiaбе-тичн1й нейропатй'. Отримaнi результати свщчать про те, що одним !з найбтьш 1мов1рних мехaнiзмiв покращен-ня нейроваскулярних показниюв е посилення втьнора-дикально-зв'язуючо!' aктивностi [11, 44, 48].
Великого значення на сьогодш набувае викори-стання в лiкувaннi дiaбетичних aнгiонейропaтiй комбь нацй' тiaмiну i а-ЛК. Зокрема, продемонстровано, що призначення бенфотаамшу i а-ЛК хворим на ЦД 1-го типу супроводжувалось нормaлiзaцieю гшерглшем!!, а протягом 4 тижшв сприяло нормaлiзaцl! aктивностi простaцикпiнсинтaзи, пригшчено! при ЦД; збтьшен-
ню у 2—3 рази активност! ТК в моноцитах [29]. Нами обстежено 76 хворих на ЦД 2-го типу i3 верифшова-ною ДКВН у вщ 50—59 рокiв, тривалiстю захворюван-ня 2—6 рокiв, показниками HbAlc 7,1 ± 0,5 %. ДКВН дiагностували згiдно з [1, 26]. Пащенпв i3 ЦД 2-го типу та ДКВН розподтяли на чотири групи: пацiенти групи А отримували традицiйну цукрознижуючу терапiю (n = 15, контроль); пацiентам групи В (n = 12), окр!м традицiйноi цукрознижуючо! терапи, призначали бенфопамш 300 мг/добу; хворим групи С (n = 18) — 600 мг/добу а-ЛК; групи D (n = 15) — 300 мг/добу бен-фопамшу в поеднаннi з 600 мг/добу а-ЛК. Тривалють терапи становила 3 мiсяцi.
Результати ЕКГ аналiзували за допомогою 12-ка-нального електрокардiографа «ЮКАРД-200» (UTAS, Укра!на); проводили аналiз показниюв векторкардю-графи; аналiзували результати добового монiторингу АТ (ДМАТ) (монiтор АТ АВРМ-04 Meditech, Угорщина)); холтер-ЕКГ, в тому числi довготривало! варiабельностi ритму серця (ЕКГ ЕС-3Н (Labtech, Угорщина)); ехокар-дюграф!! (апарат Siemens Sonoline Versa Plus). З метою ощнки пружно-еластичних властивостей артерш протягом доби, активного i пасивного перiодiв доби застосо-вували метод осцилометри за допомогою TensioMedTM Arteriograph 24 (Угорщина). Визначали шдекс аугмента-ц!! в аорт!, шдекс аугментац!! плечово! артери, швидюсть поширення пульсово! хвил! в аорт!, амбулаторний шдекс жорсткост! артерш, параметри ДМАТ Концентрацш !мунореактивного шсулшу (IPI) в кров! визначали за допомогою тест-набору Immunotech Insulin IRMA (Чех!я); лептину — тест-набор!в Immunotech Leptin (Чех!я); чин-ника некрозу пухлини а (ЧНП-а) — !муноферментних тест-систем ф!рми «Вектор-Бест» (Рос!я); високочут-ливого С-реактивного протешу (hsCPn) — !мунофер-ментних тест-систем ф!рми DRG (США); N-термшаль-ного фрагменту мозкового натршуретичного пептиду NT-prоBNP — набор!в ф!рми Biomedica (Австр!я) з вико-ристанням методу твердофазного ензимозв'язаного аналь зу (ELISA). Стан лшщного обмшу оцшювали за показниками загального холестерину (ЗХС) ! фракцш холестерину лшопротешгв високо! щтьносп (ХСЛПВЩ), холестерину л!попроте!н!в низько! щ!льност! (ХСЛПНЩ), холестерину л!попроте!н!в дуже низько! щ!льност! (ХСЛПДНЩ) ! тр!ацилглщеришв (ТГ) в кров!. Вмют лшщв визнача-ли за допомогою реактив!в ф!рми Human (Н!меччина) на нашвавтоматичному анал!затор! HUMALYZER 2000. Статистичний анал!з: ANOVA (MicroCal Origin v. 8,0). Робота проведена зг!дно з принципами Гельс!нсько! декларац!!.
У результат! проведених досл!джень встановлено, що показники концентраци HbA1c в кров! обстеже-них хворих на ЦД 2-го типу !з ДКВН до, а також п!-сля завершення курсу лшування в!рог!дно значуще не в!др!знялись (р > 0,05). Призначення бенфопамшу хворим на ЦД 2-го типу з ДКВН не супроводжувалось в!рог!дними змшами вмюту ХСЛПНЩ, ХСЛПВЩ, ТГ, ЗХС ! лептину (р > 0,05), у той же час сприяло в!ро-пдному зменшенню концентраци 1Р1 (р < 0,05). Ви-користання в комплексн!й терап!! хворих на ЦД 2-го
типу бенфопамшу сприяло вГрогГдному зменшенню концентраци hsСРП (-13,3 ± 2,1 %, р < 0,05) Г ЧНП-а (-10,2 ± 1,6 %, р < 0,05), однак призначення а-ЛК супроводжувалось бГльш вГрогГдним зниженням цих показникГв (-15,2 ± 1,9 %, р < 0,01 та -14,7 ± 1,8 %, р < 0,1). Призначення а-ЛК сприяло виразному вГрогГдному зменшенню вмюту ХСЛПНЩ (р < 0,05), ЗХС (р < 0,05), концентраци 1Р1 (р < 0,01) Г лептину (р < 0,01), пГдвищенню вмюту ХСЛПВЩ (р < 0,01). Комбшоване використання бенфопамшу Г а-ЛК супроводжувалось бГльш виразним зменшенням концентраци ХСЛПНЩ (р < 0,01) Г ЗХС (р < 0,01) порГвняно з контрольною групою; ЗХС (р < 0,05) Г ХСЛПНЩ (р < 0,001) порГвняно з результатами, отриманими в груш В; 1Р1 (р < 0,1) порГвняно з контрольною групою Г р < 0,01 — по вГдно-шенню до показникГв терапи бенфопамшом; лептину (р < 0,001) по вГдношенню до показникГв контрольно'' групи та групи В; hsСРП (р < 0,001) порГвняно з контрольною групою Г р < 0,01 — групою В; ЧНП-а (р < 0,001) по вГдношенню до контрольно'' групи Г р < 0,01 — по вГдношенню до терапи бенфотГамшом; NT-prоBNP (р < 0,001) по вГдношенню до показникГв контрольно'' групи Г р < 0,01 — по вГдношенню до показникГв терапи бенфотГамшом; значно бГльш виразним збГльшенням концентраци ХСЛПВЩ (р < 0,001) — по вГдношенню до показникГв контрольно'' групи та групи В; статистично вГрогГдним покращенням показникГв добово'' ригГдностГ артерш.
Нами рашше повГдомлялось, що комбшоване призначення хворим на ЦД 2-го типу Гз ДКВН бенфотаа-мшу Г а-ЛК протягом 3 мю. супроводжувалось бГльш вираженим збГльшенням концентраци вГдновленого глутатГону (р < 0,01), активностГ глутатюнпероксида-зи (р < 0,05); бГльш виразним пригшченням ступеня Г швидкост агрегаци тромбоцитГв; зменшенням вмюту малонового дГальдегГду (порГвняно з результатами, отриманими в контрольнш груш, а також у груш хворих на ЦД 2-го типу з ДКВН, що знаходились на традицшш терапи). Отже, комбшована терапГя а-ЛК Г бенфотГамь ном у хворих на ЦД 2-го типу з ДКВН протягом 3 мю. супроводжувалась бГльш позитивним терапевтичним ефектом, вираженим впливом на антиоксидантний стан Г агрегацш тромбоцитГв [3, 5, 45, 46]. КрГм того, комбшоване призначення хворим на ЦД 1-го типу Гз ДПН бенфотаамшу Г а-ЛК протягом 2 мю. сприяло зменшенню ГнтенсивностГ болю в нижнГх кГнцГвках на 65 %; парестезш (-71 %); покращенню больово'' (+46 %), тактильно'' (+59 %), температурно'' (+51 %) та вГбрацшно'' (+58 %) чутливостГ. Отримаш результати дозволяють вважати, що ефективнГсть комбГнованого призначення а-ЛК Г бенфотГамГну не пов'язана з по-кращенням компенсаци ЦД 2-го типу, а е результатом безпосереднього впливу цих фармакологГчних агентГв на переби ДКВН у хворих на ЦД 2-го типу Г дозволяють зробити такГ висновки. Призначення бенфотГамГну хворим на ЦД 2-го типу з ДКВН суттево не впливае на показники лГпГдного обмГну та концентрацГю леп-тину, проте сприяе вГрогГдно значущому зменшенню прозапальних цитокГшв та вмюту 1Р1. Використання в
комплекснiй терапи хворих на ЦД 2-го типу та ДКВН а-ЛК сприяе бшьш виразному BiporuHO значущому антиатерогенному впливу, а саме зменшенню вмюту ЗХС, ХСЛПНЩ, пГдвищенню вмюту ХСЛПВЩ; зменшенню концентраци 1Р1, лептину, hsCPn i ЧНП-а. Комбiновaне використання бенфотаамшу та а-ЛК у комплексному лшувант хворих на ЦД 2-го типу i ДКВН су-проводжуеться бтьш значним зменшенням концентрацй' ЗХС, ХСЛПНЩ, 1Р1, hsCPn, ЧНП-а та збтьшенням ХСЛПВЩ по вГдношенню до монотерапи даними препаратами. Отримаш результати дозволяють вважати, що ефективнють комбiнованоi терапй бенфотiамiном i а-ЛК не мае зв'язку з покращенням компенсаци ЦД 2-го типу в хворих iз ДКВН, а е результатом безпосереднього впливу фармаколопчних агент на дослiджуванi показники метаболизму. Вважаеться доцтьним проведення подальших до-слщжень, скерованих на з'ясування особливостей впливу бенфотаамшу та а-лшоево' кислоти на динамiку показникГв автономних серцево-судинних тестiв, добового монГто-рування ЕКГ, артерiального тиску, добового мошторуван-ня параметр1в ригiдностi артерiй у хворих на ЦД 2-го типу з кардюваскулярною автономною нейропатаею.
Список лператури
1. Автономна нейропатiя серця у хворих на цукровий dia-бет 2-го типу: лжування i профыактика: метод. рекоменда-цй'/Укл. О.О. Сергieнко, В.О. Сергieнко. — К.: Укрмедпатент-шформ МОЗ Украгни, 2011. — 22 с.
2. Анциферов М.Б., Комелягина Е.Ю. Диабетическая периферическая полинейропатия: патофизиология, клинические проявления, принципы лечения. В: Избранные лекции по эндокринологии. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. — С. 58-90.
3. Бенфотiaмiн i альфа-лШоева кислота в лжувант ав-тономног невропата серця у хворих на цукровий дiaбет 2-го типу / В.О. Сергieнко, В.Б. Сегш, Сaмiр Ажмi, О.О. Сер-гieнко // Клiнiчнa ендокринологя та ендокринна хiрургiя. — 2013. — № 3(43). — С. 35-40.
4. Бенфотиамин в лечении диабетической полинейро-патии (BENDIP study) // Медицинский вестник. — 2008. — № 36-37. — C. 463-464.
5. Влияние длинноцепочечных ю -3 полиненасыщенных высших жирных кислот, бенфотиамина и а-липоевой кислоты на некоторые показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа с кардиоваскулярной автономной нейро-патией / В.А. Сергиенко, В.Б. Сегин, Ажми Самир, А.А. Сер-гиенко //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2013. — № 11. — С. 54-58.
6. Войтенко Т.Н. Бенфотиамин в лечении диабетических нейропатий / Т.Н. Войтенко, М.И. Наумова, А.М. При-ступюк // Украгнський медичний альманах: наук.-практ. журн. — 2011. — Т. 14, № 2 (додаток). — С. 18-19.
7. Воробьева А.А. Диабетическая нейропатия: некоторые вопросы распространенности, патогенеза и лечения /А.А. Воробьева // Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 11. — С. 23-25.
8. Левин О.С. Применение бенфотиамина в лечении диабетической невропатии/ О.С. Левин// Трудный пациент. — 2009. — № 6-7. — С. 19-24.
9. Левин О.С. Диабетическая полиневропатия: современные подходы к диагностике и патогенетической терапии / О.С. Левин//Клиницист. — 2013. — № 3. — С. 54-62.
10. Маньковский Б.Н. Клинические проявления и подходы к терапии периферической сенсорно-моторной диабетической нейропатии / Б.Н. Маньковский // Лжи Украти. — 2009. — № 2(128). — С. 63-66.
11. Маньковский Б.Н. Лечение диабетической полиней-ропатии: какова доказательная база?/Б.Н. Маньковский// Лки Укрални. — 2011. — № 10(156). — С. 30-33.
12. Мурашко Н.К. Бенфотиамин — новый путь коррекции эндотелиальной дисфункции в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Н.К. Мурашко, П.П. Кравчун // Лки Украг-ни. — 2009. — № 5(131). — С. 87-91.
13. Орлик О.С. Ефективтсть застосування збалансова-ного комплексу втамтв групи В у лтувант дiабетичноí полi-нейропати/ О.С. Орлик, Б.М. Маньковський//Мiжнародний ендокринологiчний журнал. — 2012. — № 4. — С. 46-48.
14. Сергieнко В.О. Дислтопротетеми при цукровому дiа-бетi 2типу: основнi напрямки лкування (оглядлтератури та власнихдо^джень)/В.О. Сергieнко//Журнал НАМНУкраг-ни. — 2012. — Т. 18, № 2. — C. 205-216.
15. Сергieнко В.О. Кардю- i нейропротекця при автоном-нш нейропати серця у хворих на цукровий дiабет 2типу (огляд лтератури та власт дат) / В.О. Сергieнко // Проблеми ендо-кринног патологи. — 2012. — № 3. — С. 125-137.
16. Сергieнко В.О. Довголанцюговi W-3 полтенасичет вищi жирт кислоти, статини, бенфотiамт i альфа-лтое-ва кислота в лтувант автономно}' нейропати серця у хворих на цукровий дiабет 2 типу / В.О. Сергiенко, О.О. Сергiенко, Б.М. Маньковський // Журнал НАМН Украти. — 2013. — Т. 19, № 1. — C. 57-64.
17. Скрипник Н.В. Особливостi патогенезу та лкуван-ня дiабетичноí автономно}' нейропати (огляд лтератури) / Н.В. Скрипник, В.А. Гриб, О.М. Дiдушко //Лки Украти. — 2012. — №2 (158). — С. 6-14.
18. A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial on benfotiamine treatment in patients with diabetic nephropathy / A. Alkhalaf, A. Klooster, W. van Oeveren [et al.] // Diab. Care. — 2010. — Vol. 33, № 6. — P. 1598-1601.
19. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy — a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) / E. Haupt, H. Ledermann, W. Keopcke // Intern. J. Clin. Pharmacol. Therap. — 2005. — Vol. 43, № 2. — P. 71-77.
20. Blood thiamine and its phosphate esters as measured by high-performance liquid chromatography: levels and associations in diabetes mellituspatients with varying degrees of microalbuminuria / O.S. Al-Attas, N.M. Al-Daghri, A.A. Alfadda [etal.]//J. Endocrinol. Invest. — 2012. — Vol. 35, № 5. — P. 951-956.
21. Bril V. Treatments for DN / V. Bril // J. Periph. Nerv. Syst. — 2012. — Vol. 2, № 1. — P. 22-27.
22. Daily intake of thiamine correlates with the circulating level ofendothelial progenitor cells and the endothelial function in patients with type II diabetes / C.Y. Wong, J. Qiuwaxi, H. Chen [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. — 2008. — Vol. 52, № 5. — P. 1421-1427.
23. Diabetic neuropathy: cellular mechanisms as therapeutic targets / A.M. Vincent, B. Calabek, L. Roberts, E.L. Feldman // Handbook of clinical neurology. — 2013. — Vol. 115, chapter 33. — P. 591-606.
24. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments/B.C. Callaghan, H.T. Cheng, C.L. Stables [et al.]// Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 11, № 2. - P. 521-534.
25. Detection of transketolase in bone marrow-derived insulin-producing cells: benfotiamine enhances insulin synthesis and glucose metabolism / S.Y. Oh, R.P. Witek, S.H. Bae [et al.] // Stem. Cells Dev. - 2009. - Vol. 18, № 1. - P. 37-46.
26. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments / S. Tesfaye, A.J.M. Boulton, P.J. Dyck [et al.] // Diabetes Care. - 2010. -Vol. 33, № 10. - P. 2285-2293.
27. Different apoptotic responses of human and bovine pericytes to fluctuating glucose levels and protective role of thiamine / E. Beltramo, E. Berrone, S. Tarallo, M. Porta // Diabetes. Metab. Res. Rev. - 2009. - Vol. 25, № 1. - P. 566-576.
28. Disturbance ofB-vitamin status in people with type 2 diabetes in Indonesia-link to renal status, glycemic control and vascular inflammation / A. Adaikalakoteswari, N. Rabbani, S. Waspadji [et al.]// Diabetes Res. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 95, № 2. -P. 415-424.
29. Du X. Oral benfotiamine plus alpha-lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes/X. Du, D. Edelstein, M. Brownlee // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51, № 7. -P. 1930-1932.
30. Effect of thiamine administration on metabolic profile, cytokines and inflammatory markers in drug-naive patients with type 2 diabetes / M. Gonzalez-Ortiz, E. Martinez-Abundis, J.A. Robles-Cervantes [et al.]// Eur. J. Nutr. - 2011. - Vol. 50, № 1. - P. 145-149.
31. High-dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: a randomized, double-blind placebo-controlled pilot study / N. Rabbani, S.S. Alam, J.R. Larkin [et al.]// Diabetologia. - 2009. - Vol. 52, № 2. - P. 208-212.
32. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease / P.J. Thornalley, R. Babaei, H. Al Ali [et al]. // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, № 4. - P. 2164-2170.
33. Increased protein damage in renal glomeruli, retina, nerve, plasma and urine and its prevention by thiamine and benfotiamine therapy in a rat model of diabetes / N. Karachalias, R. Babaei-Jadidi, N. Rabbani, P.J. Thornalley // Diabetologia. — 2010. — Vol. 53, № 3. - P. 1506-1516.
34. Mahmood D. Diabetic neuropathy: therapies on the horizon / D. Mahmood, B.K. Singh, M. Akhtar // J. Pharmacy Pharmacol. - 2009. - Vol. 61, № 9. - P. 1137-1145.
35. Moss C.J. Thiamin status and supplementation in the management of diabetes mellitus and its vascular comorbidities / C.J. Moss, S.T. Mathews // Vitam. Miner. - 2013, Vol. 2, Issue 2. - P. 1-6.
36. Podocyte detachment and reduced glomerular capillary endothelial fenestration in human type 1 diabetic nephropathy / M. Toyoda, B. Najafian, Y. Kim [et al.] // Diabetes. - 2007. -Vol. 56, № 7. - P. 2155-2160.
37. Oxidative stress and diabetic neuropathy: current status of antioxidants / G. Negi, A. Kumar, R.P. Joshi [et al.]// Institute of Integrative Omics and Applied Biotechnology. — 2011. — Vol. 2, № 6. - P. 71-78.
38. Pathogenesis of diabetic neuropathy: focus on neurovascular mechanismc / Van Dam, M.A. Cotter, B. Bravenboer [et al.]//
Europ. J. Pharmacol. — 2013. — Vol. 719, Issues 1—3. — P. 180-186.
39. Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective / R. Pop-Busui // Diabetes Care. — 2010. — Vol. 33, № 2. — P. 434-441.
40. Prevention of incipient diabetic cardiomyopathy by highdose thiamine / Y. Kohda, H. Shirakawa, K. Yamane [et al.] // J. Toxicol. Sci. — 2008. — Vol. 33, № 1. — P. 459-472.
41. Prevention ofincipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine/ R. Babaei-Jadidi, N. Karachalias, N. Ahmed [et al.]// Diabetes. — 20)03. — Vol. 52, № 5. — P. 2110-2120.
42. Diabetic neuropathy/A.I. Vinik, M.-L. Nevoret, C. Casel-lini, H. Parson // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. — 2013. — Vol. 42, Issue 4. — P. 747-787.
43. Role of thiamine status and genetic variability in transketolase and other pentose phosphate cycle enzymes in the progression of diabetic nephropathy / L. Pacal, J. Tomandl, J. Svojanovsky [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. — 2011. — Vol. 26, № 5. — P. 1229-1236.
44. Said G. Diabetic neuropathy / G. Said // Handbook of clinical neurology. — 2013. — Vol. 115, chapter 33. — P. 579-589.
45. Serhiyenko A.A. Effects of treatment with alpha-lipoic acid and benfotiamine in Type 1 diabetic patients with peripheral
neuropathy / A.A. Serhiyenko, L.M. Serhiyenko, V.A. Serhiyenko// Diabetologia. — 2005. — Vol. 48, Suppl. 1. — A352.
46. Serhiyenko A.A. Benfotiamine and alpha-lipoic acid in the treatment of type 1 diabetic patients with autonomic gastroenteropathy / A.A. Serhiyenko, V.A. Serhiyenko, L.M. Serhiyenko // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, Suppl. 1. — S. 472.
47. Sriram K. Thiamine in nutrition therapy / K. Sriram, W. Manzanares, K. Josep // Nutr. Clin. Pract. — 2012. — Vol. 27. — № 1. — P. 41-50.
48. Tesfaye S. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy / S. Tesfaye, D. Selvarajah // Diabetes. Metab. Res. Rev. — 2012. — Vol. 1. — P. 8-14.
49. Vinik A.I. Neuropathy: the crystal ball for cardiovascular disease? / A.I. Vinik, R.E. Maser, D Ziegler // Diab. Care. — 2010. — Vol. 33, № 7. — P. 1688-1690.
50. Yagihashi S. Mechanism of diabetic neuropathy: where are we now and where to go?/ S. Yagihashi, H. Mizukami, K. Sugi-moto // J. Diab. Invest. — 2011. — Vol. 2, № 1. — P. 18-32.
OmpuMaHO 10.04.14 M
Сергиенко В.А.
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
БЕНФОТИАМИН И АЛЬФА-ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ
АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)
Резюме. Проведен анализ современных взглядов касательно механизмов действия жирорастворимой формы витамина В1 (бенфотиамина) и а-липоевой кислоты, в частности особенностей их влияния на состояние углеводного и липидного обмена, функцию эндотелия, гемодинамики, жесткости сосудов при сердечно-сосудистых заболеваниях, кардиоваску-лярной автономной нейропатии при сахарном диабете 2-го типа. Результаты экспериментальных, рандомизированных и собственных исследований подтверждают целесообразность комбинированного назначения бенфотиамина и а-липоевой кислоты с целью профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности кардиоваскулярной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, кардиоваску-лярная нейропатия, бенфотиамин, а-липоевая кислота, лечение.
Sergiyenko V.O.
Lviv National Medical University named after Danylo Galytsky, Lviv, Ukraine
BENFOTIAMINE AND ALPHA-LIPOIC ACID IN THE TREATMENT OF DIABETIC CARDIOVASCULAR AUTONOMIC NEUROPATHY (REVIEW OF LITERATURE AND OWN RESEARCHES)
Summary. The analysis of current views on the mechanisms of fat-soluble form of vitamin Bj (benfotiamine) and a-lipoic acid action, in particular features of their impact on carbohydrate and lipid metabolism, endothelial function, hemodynamics, vessel stiffness in cardiovascular diseases, cardiovascular autonomic neuropathy in type 2 diabetes mellitus, was perfomed. The results of experimental, randomized and own studies confirmed the value of the combined administration of benfotiamine and a-lipoic acid for the prevention and treatment of cardiovascular diseases, in particular cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus.
Key words: type 2 diabetes mellitus, cardiovascular autonomic neuropathy, benfotiamine, a-lipoic acid, treatment.
