CC BY
8Viorel NACU,
§coala de Management în Sänätate Publica, USMF Nicolae Testemifanu, Laborator Inginerie tisulara §i Culturi celulare, Banca de fesuturi Umane, IMSP SCTO
Summary
The tissue and cellular bank role in ensuring population health
This article represents an overview of the modern activities in tissues and cells banking activity for transplantation, including in the Republic of Moldova. It describes the types of tissues banks and grafts, history of tissue and cells harvesting, processing and preservation. It provides an analysis of the European and national legislation in this area and discusses the needs of modern medicine in such medical structures.
Кeywords: human tissue bank, tissue grafts, cells graft, advanced treatment medical products.
Резюме
Тканевой и клеточный банк в обеспечении здоровья населения
Эта статья представляет собой обзор актуальных проблем, связанных с банковской деятельностью в области консервации тканей и клеток для трансплантации, в том числе в Молдове, видов банков и трансплантатов. Также проанализированы история консервации тканей, европейское и национальное законодательства в этой области, современные потребности медицины в таких медицинских структурах.
Ключевые слова: человеческие ткани, консервация тканей, стволовые клетки, передовые медицинские продукты для лечения.
Introducere
O gamá foarte larga de tesuturi pot fi donate pentru transplant. Multe dintre aceste tesuturi pot fi donate doar dupá moarte, insá unele pot fi colectate si de la donatorii vii. Jesuturile donate pentru transplant dupá deces sunt acumulate intr-un fond comun, pentru a fi utilizate in funche de necesitáti si, de obicei, nu pot fi directionate cátre o anumitá persoaná. ín unele cazuri, celulele din máduva osoasá, dedicate transplantárii, pot fi donate de cátre o persoaná unei alte persoane concrete (de exemplu, donarea de cátre o rudá apropiatá, mamá, frate; sau in caz de colectare a sangelui ombilical de la nou-náscut pentru un frate mai mare bolnav de leucemie). ín general, insá, tesutul donat este recomandat de a fi folosit pentru uz general, pentru persoanele care necesitá acet tip de grefe. Sunt cazuri in care un tesut ar putea fi stocat ca autogrefá; de exemplu, o portiune din calota cranianá, atunci cand, dupá intervenga chirurgicalá, ea nu poate fi reaplicatá in defect, din cauza unui proces septic, dar se aplicá peste un timp, dupá inláturarea acestui proces inflamator [1, 9, 20].
Transplantul de tesuturi si organe, in ultimele decenii, a devenit tot mai frecvent. Astfel, pe parcursul anului 2012, in tárile Uniunii Europene, cu o populare de peste 500 milioane de locuitori, au fot transplantati 18854 rinichi, 6845 ficate, 1960 inimi, 1756 pulmoni, 825 pancreasuri, 34 de intestine. ín total, au fost supusi transplantului 30274 de pacienti [27]. Referitor la transplantul de tesuturi umane, de exemplu in Franta, care are o populare de 65,3 milioane de oameni, s-au transplantat - in anul 2012 - 4372 cornee, 295905 grefe de piele, 207 tesuturi cardiace (valve), 1341 vase sangvine, 31540 tesuturi mus-culo-scheletale si 2398 grefe din membrana amnioticá [27].
ín Republica Moldova, pe parcursul anului 2013, au fost transplantate numai 40 de grefe de cornee alogená, peste 200 de grefe osoase, piele si ten-doane. Totodatá, nu este incá stabilitá necesitatea de diferite tipuri de grefe de tesuturi si celule pentru IMSP din Republica Moldova [4].
Stocarea de tesuturi a devenit un element important pentru medicina contemporaná, deoarece aceste alogrefe sunt utilizate pentru restabilirea defectelor tisulare. Banca de os asigurá ortopedia-traumatologia, neurochi-rurgia, oncologia cu grefe scheletice, necesare pentru a recupera defectele diverselor segmente osoase, apárute ca urmare a rezectiei unor portiuni de os afectate (tumori, osteite), sau in rezultatul pierderii de substantá osoasá in traume [26, 30, 33].
L. Ollier a prezentat, in 1858, la Lyon, pentru prima datá, o lucrare stiinti-ficá referitoare la utilizarea grefelor osoase, in particular a xenogrefelor. Prima alogrefá osoasá la om a fost utilizatá de Mac Even in 1878, la Glasgow, Marea Britanie, dar nu s-a bucurat de succes, din cauza complicatiilor de naturá infec-tioasá. E. Lexer, in anul 1925, a raportat despre utilizarea a 34 de alogrefe articulare, constatand rezultate pozitive in 50% cazuri. Primele loturi importante de grefe osoase au fost utilizate in pseudartroze si in artrodeze lombosacrate de cátre fratii R. si J. Judet in 1954, Sicart-Mouly, Merle d'Aubighné (1966), M. Volkov (1970), C. E. Ottolenghi (1972) etc. [26, 28, 39].
ín Republica Moldova, transplantul de tesuturi a inceput in anul 1960, preponderent prin utilizarea tesuturilor scheletice congelate sau liofilizate, importate din Kiev, Harkov si Moscova (os lung cortical si spongios). ín anul 1962, sub egida profesorilor L. Gladirevski si N. Testemitanu, a fost fondat La-boratorul de conservare a tesuturilor in cadrul Statiei Republicane de Transfuzie a Sangelui, in baza Ordinului Ministerului Sánátátii RM, nr. 46 din 28.02.1962.
În anul 1967, laboratorul a fost transferat la Spitalul Clinic de Traumatologie si Ortopedie. Pe parcursul a 50 de ani de activitate, au fost preparate alogrefe pentru chirurgia plasticâ si reconstructs - peste 30 000 grefe din os cortical si spongios, tendon-os-tendon, grefe de cartilaj, alotendoane si semiarticulatii [26].
De la 1 noiembrie 2011, prin hotârârea Ministe-rului Sânâtâtii, a fost creatâ Banca de Jesuturi în ca-drul IMSP SCTO, într-un spatiu adaptat pentru acest gen de activitate (filtru de intrare, camerâ curatâ, sector de stocare, sector de distribuire etc.), fiind dotat cu utilaj care permite diversificarea metodelor de conservare si lârgirea spectrelor grefelor prezervate (cornee, vase, valve cardiace, sânge ombilical etc.). Ea este unica Bancâ de jesuturi în Republica Moldova si este destinatâ asigurârii IMSP-urilor din tara noastrâ cu grefele tisulare necesare pentru tratamentul pa-cientilor cu defecte tegumentare posttraumatice si postrezectionale [26, 31].
O bancâ de tesuturi modernâ trebuie sâ fie o unitate autonomâ, dotatâ cu utilaj modern de pre-levare, conservare si depozitare a grefelor osoase, în corespundere cu cerintele înaintate de structurile de profil ale Uniunii Europeane si serviciile sanitare nationale autorizate.
Tipurile de banci
Bâncile, în functie de fondatori, pot fi private sau publice (de stat).
Conform tesuturilor prelevate, procesate si stocate, existâ:
• Bânci de tesuturi scheletice (Bancâ de os);
• Bânci de ochi (cornee, membranâ amnioticâ);
• Bânci de sânge ombilical si/sau mâduvâ osoasâ;
• Bânci mixte de tesuturi si celule.
Din momentul prelevârii si pânâ la transplanta-rea grefei, se parcurg o serie de etape, sistematizate dupâ un anumit protocol, structurat în functie de sursa folositâ pentru prepararea grefei. Fiecare gre-fâ este înregistratâ în baza de date informatizatâ, specificându-se: data recoltârii, provenienta (specia, circumstantele recoltârii, regiunea anatomicâ), forma, lungimea, lâtimea, diametrul, greutatea si alte teste de laborator conform procedurilor-standard de operare, elaborate în Banca de tesuturi pentru fiecare tip de grefâ [3, 5, 6, 10, 22].
Organismul matur posedâ capacitâti de autore-parare si, în acest sens, un rol important este atribuit celulelor stem capabile, în caz de necesitate, sâ stea la baza formârii diferitelor tesuturi. Pioneratul în efec-tuarea acestor cercetâri îi apartine savantului rus A. Fridenstein, care a initiat studierea acestor celule nu numai în calitate de predecesoare hematopoietice, dar a început si lucrul de elucidare a rolului lor în regenerarea altor tesuturi [2].
Actualmente, multiple cercetâri au pus în evidentâ faptul câ celulele din mâduva osoasâ, crescute în laborator în conditii specifice, se dez-voltâ în celule osoase, cartilaginoase, adipoase si musculare. Astfel, celulele mâduvei osoase sunt o
sursâ nu numai pentru celulele hemopoietice, ci si pentru cele mezenchimale, dezvoltarea cârora poate fi directionatâ în formarea in vitro a celulelor necesare. Probabil, dupâ prelucrarea corespunzâtoare si inocularea în mediul respectiv, aceste celule pot fi capabile sâ restabileascâ integritatea morfologicâ si cea functionalâ a tesuturilor în regiunea administrârii [1, 2, 7, 26].
Prima Bancâ de celule stem a fost inauguratâ în 1990, în SUA, în prezent existând în lume mai multe unitâti de acest fel. În pofida discutiilor controver-sate privind eficacitatea, siguranta si oportunitatea utilizârii celulelor stem în terapia umanâ, se lârgeste spectrul maladiilor în care se studiazâ activ eficienta lor în tratament: hematologie (leucemiile); cardiologie (infarctul miocardic); endocrinologie (diabetul); dermatologie (bolile tesutului conjunctiv); oncologie (leucemiile); sistemul nervos central si cel periferic (traumatisme craniocerebrale, cu afectarea tesutului neural); hepatologie (ciroza hepaticâ, hepatitele cro-nice); oftalmologie; otorinolaringologie; ortopedie si traumatologie (consolidâri lente, pseudoartroze, artroze deformante, osteomielite etc.).
În mai multe domenii ale medicinei, utilizarea celulelor stem ca metode de tratament se aflâ în deja în faza II sau III de cercetare clinicâ. Astfel, dacâ în Programele-cadru de cercetare FP6, FP7accentul se punea pe studierea particularitâtilor de dezvoltare, obtinere, caracterizare a celulelor stem prin studii experimentale in vitro si in vivo, deja în Programul-cadru Orizont 2020, accentul este pus pe implemen-tarea utilizârii clinice a celulelor stem si a produselor medicale pentru terapii avansate. Deja existâ, în SUA si Europa, laboratoare ce activeazâ pe lângâ centrele de combustii sau în cadrul bâncilor de tesuturi, care cultiva autocelule, fibroblaste, cheratinocite pentru tratamentul pacientilor cu combustii cu suprafata mai mare de 50%. Astfel, pentru unele maladii sunt deja în curs de elaborare politici în domeniul trans-plantârii celulare. Existâ mai multe produse care con-tin celule vii alogene si sunt aprobate pentru utilizare clinicâ si comercializare, de exemplu, substituentii de piele Apligraft (fibroblaste alogene), Dermagraft (fibroblaste neonatale) [2, 7, 34, 43].
O atentie deosebitâ se acordâ celulelor stem dupâ anul 1998, când cercetâtorii Tompson D. si Gherhard D. au obtinut tulpini imortale de celule stem. În 1999, revista Science a apreciat aceastâ descoperire ca fiind a treia dupâ importantâ dupâ descifrarea spiralei de ADN si a genomului uman. Concomitent, diverse companii, activitatea cârora este legatâ de biotehnologii, au obtinut mai mult de 1500 de patente ce vizeazâ utilizarea, cultivarea celulelor stem. Totodatâ, este la început de cale fo-losirea acestor celule pentru obtinerea biotransplan-turilor care ar înlocui organele donatoare, destinate transplantârii. Necesitâtile medicinei în acest tip de material sunt enorme. Numai la 10-20% din cei care necesitâ transplant de organ li se efectueazâ acest transplant si obtin o sansâ de supravietuire, iar 80%
decedeazä färä a obîine tratamentul necesar, din cauza lipsei donatorilor, fiind pe lista de asteptare a transplanturilor [21, 28].
Bäncile publice preleveazä si conserveazä uni-tä^i de sânge ombilical pentru o posibilä necesitate (SOP). În lume existä sute de bänci de SOP, repartizate în felul urmätor: 40% în Europa, 30% în Statele Unite si Canada, 20% în Asia si 10% în Australia. Au trecut deja 25 de ani de la primul transplant de sânge ombilical. Pänä în 2013, mai mult de 600 000 de unitä^ de sânge ombilical au fost stocate si mai mult de 30 000 au fost transplantate, în majoritatea cazurilor pentru patologiile sangvine [21].
Consiliul Europei a studiat problema donärii de sânge ombilical timp de mai mulîi ani si a fost întotdeauna preocupat de cresterea numärului de bänci private pentru sânge din cordonul ombilical, dedicate colectärii si stocärii lui în scopuri autologe. Acest lucru a dus la adoptarea Recomandärilor Rec( 2004) 8 ale Comitetului de Ministri pentru statele-membre cu privire la bäncile de sânge din cordonul ombilical autolog. Rec (2004) 8 recomandä ca statele-membre sä permitä doar bänci pe baza de donaîii altruiste si de voluntariat de sânge din cordonul ombilical. Deoarece sângele din cordonul ombilical pentru utilizare autologä este foarte rar folosit si calitatea sângelui autolog nu întotdeauna corespunde rigorilor, în timp ce cel alogen este supus unui control de calitate riguros si sunt pästrate în bancä numai probele care conîin numärul necesar de celule si corespund unui volum minim care este necesar pentru a-l utiliza.
Mai mult decât atât, nu existä nicio dovadä stiin^ificä cä sângele din cordonul ombilical pentru uz autolog poate fi stocat pe un timp îndelungat, pentru a fi de folos pentru marea majoritate a donatorilor. Cele mai multe bänci private de sânge din cordonul ombilical autolog sunt bazate, mai degra-bä, pe obiective financiare, decât pe cele altruiste, si cautä sä realizeze aceste obiective comerciale prin asigurarea pärin^ilor de beneficii terapeutice pentru viitor [27, 36, 42].
Legislaba europeaná în domeniul transplantu-lui
În 2004, Comisia Europeanä a emis directivele UE referitoare la transplantul de celule si îesuturi (2004/23/CE , 2006/17/CE si 2006/86/CE), iriodificate prin Regulamentul (CE) nr. 596/2009 al Parlamentului European si al Consiliului din 18 iunie 2009. Aceste directive au fost concepute pentru a asigura standarde armonizate, de calitate maltä si de siguran^ä pentru donarea, obîinerea, controlul, prelucrarea, conser-varea, stocarea si distribuirea celulelor si îesuturilor umane, pentru a facilita miscarea lor transfrontalierä si pentru a asigura disponibilitatea acestor tipuri de grefe în UE. În 2007, directivele au fost completate cu Regulamentul privind produsele medicamentoase pentru terapie avansatä (ATMPs) (CE 1394/2007), inclusiv îesuturi umane obîinute prin inginerie tisularä
si produse de celule somatice umane. Regulamentul ar trebui sä permitä libera circulate a ATMPs în cadrul pieÇei UE, accesul pacienîilor la cele mai bune ATMPs, un nivel înalt de protecîie a sänätä^ii pacienîilor, competitivitatea UE într-un domeniu-cheie, care este biotehnologia, si asigurarea unui curs de dezvoltare ascendent [35, 37, 42].
Legislaba Nafionalá în domeniul transplantului de fesuturi si celule umane
În anul 2008, Parlamentul Republicii Moldova a adoptat Legea nr. 42- XVI din 06.03.2008 privind transplantul de organe, fesuturi si celule umane. Aceastä lege a fost adoptatä pentru a o înlocui pe cea din perioada URSS si a avut scopul de a asigura protecîia drepturilor donatorilor si beneficiarilor de organe, îesuturi si celule umane; facilitarea transplantului de organe, îesuturi si celule si armonizarea legislaîiei naîionale la cea europeanä. Aceastä lege a intrat în vigoare la 25 octombrie 2008, msä abia în luna mai 2010, prin Hotärärea Guvernului nr. 386 din 14.05.2010 Cu privire la instituirea Agenfiei de Transplant, a fost instituitä Agenîia de Transplant, care are destinaîia de supraveghere si coordonare a activitä^i de transplant în îarâ [16, 17].
Alte acte relevante pentru transplantul de organe, îesuturi si celule umane sunt: Ordinul Mi-nisterului Sänätä^i nr. 548 din 06.08.2010 privind realizarea actelor legislative privitor la Transplantul de organe, îesuturi si celule umane, organizarea bäncilor de îesuturi si celule; Ordinul nr. 234, din 24.03.2011 privind organizarea si desfäsurarea acti-vitä^i de prelevare si transplant de îesuturi, organe si celule de origine umanä. (ce reprezintä un Ghid Naîional în transplantarea de organe, îesuturi si celule umane, în care sunt stipulate cerinîe concrete faîä de instituîiile medicale, bänci pentru realizarea activitä^i de prelevare, prelucrare si transplantare) [29, 30, 31]; Hotärärea nr. 1020 din 29.12.2011 cu privire la tarifele pentru serviciile medico-sanitare; Anexa nr. 3 la Hotärärea Guvernului nr. 1020 din 29 decembrie 2011 cu privire la tarifele pentru serviciile medico-sanitare [19].
De asemenea, pentru activitatea în domeniul transplantului sunt relevante urmätoarele acte legislative: Legea nr. 263-XVI din 27 octombrie 2005 cu privire la drepturile si responsabil^ile pacientului [23]; Legea nr. 552 din 18.10.2001 privind evaluarea si acreditarea în sänätate; Legea nr. 1585-XIII din 27 februarie 1998 cu privire la asigurarea obligatorie de asiste^ä medicalä [24]; Legea Republicii Moldova nr. 261 din 06 decembrie 2007 pentru ratificarea Protocolului adiîional la Convenga privind drepturile omului si biomedicina vizând transplantul de organe si îesuturi de origine umanä [25]; Legea nr. 10-XVI din 03 februarie 2009 privind supravegherea de stat a sänätä^i publice; HG nr. 1387 din 10 decembrie 2007 - Programul unic al asigurärii obligatorii de asiste^ä medicalä [12]; HG nr. 379 din 07.05.2010 cu privire la Programul de dezvoltare a asistenîei me-
dicale spitalicesti pe anii 2010-2012 [13]; HG nr. 663 din 23 iulie 2010 pentru aprobarea Regulamentului sanitar privind conditiile de igienä pentru institutiile medico-sanitare [14]; si alte acte [15, 18, 32].
Aceste terapii avansate pot schimba tratamen-tul si vor tmbunätä^i prognosticul la o serie de maladii (de exemplu, infarctul miocardic, maladia Alzheimer, maladia Parkinson etc.). Ele detin un potential enorm atât pentru pacienti, cât si pentru acest tip de industrie. În domeniul Advanced Therapies Medicinal Products (ATMP), cei mai important jucätori nu sunt companiile farmaceutice mari, ci mai degrabä între-prinderile mici si mijlocii sau spitalele universitare. Odatä cu aceste reglementäri, se introduce si o serie de cerinte destul de înalte si costisitoare, asemänä-toare standardelor din industria farmaceuticä, cum ar fi Sistemul de Management al Calitätii (SMC); Bunele Practici de Fabricate (GMP) pentru domeniul transplantärii. Astfel, sunt necesare investitii majore în modernizarea productiei [9, 11, 34, 40, 41].
Actualmente, în Republica Moldova necesita-tea grefelor din diferite tesuturi si celule este destul de mare. Desi pänä în anul 2008, pänä la intrarea în vigoare a Legii nr 42 din 06.03.2008, se utilizau pe larg alogrefe în diferite ramuri ale medicinei autohtone, pänä în anul 2013, cu exceptia grefelor autologice, se foloseau numai grefe alogene de os, tendon si fascii. Abia în 2013 s-au început prelevärile de cornee, fiind efectuate pe parcursul anului 40 de transplantäri reusite. Tot în 2013 au fost efectuate primele preleväri si transplantäri de piele alogenä la pacientii cu combustii. facä nu sunt utilizate grefe alogene în chirurgia vascularä, chirurgia cardiacä, neurochirurgie, chirurgia cosmeticä, în tratamentul leucemiilor etc. [2, 4].
Dotarea Bäncii de tesuturi si celule cu tehnicä medicalä de performantä, cu echipament medical modern, conform cerintelor UE si OMS de evidentä si control, va oferi medicinei din Republica Moldova acces la utilizarea unor grefe conservate prin metode avansate (congelare, cricongelare programatä) si lär-girea spectrului acestora: piele, cornee, vase sangvi-ne, valve cardiace, capuri de os femural, os alogenic, amnion (pentru oftalmologie), grefe celulare autologice din mäduvä osoasä, grefe celulare din sânge ombilico-placentar, pancreas, ficat etc. Introducerea unor tehnologii moderne în domeniul transplantului de tesuturi si celule umane va optimiza rezultatele tratamentului, în scopul sporirii sperantei de viatä si micsorärii mortalitätii, invaliditätii si morbiditätii populatiei Republicii Moldova [8, 9, 11, 37].
Prin dotarea Bäncii de tesuturi si celule umane cu utilaj performant va fi crescutä încrederea populatiei si a medicilor în implementarea politicii guvernamentale în problemele transplantärii tesu-turilot si celulelor de origine umanä în organizarea calitativä a asistentei medicale de profil, conform standardelor medicale, protocoalelor clinice si ghi-durilor internationale.
Concluzii
1. Banca de tesuturi este necesarä pentru a asi-gura sistemul sanitar al Republicii Moldova cu alo- si autogrefe de tesuturi si celule, pentru utilizarea în chirurgia reconstructivä si plasticä la adulti si copii: în traumatologie si ortopedie, oncologie, neurochirurgie, oftalmologie etc.
2. Este necesar de a identifica numärul de pacienti care anual ar necesita grefe de tesuturi sau celule pe diferite nosologii, pentru a fi posibil de a planifica activitatea Bäncii de tesuturi si celule umane, resursele umane si financiare necesare pentru asigurarea activitätii ei.
3. Rämäne de a stabili necesitatea creärii mai multor bänci de tesuturi si celule sau asigurarea cu echipament necesar a unei singure structuri, care ar satisface cerintele specialistilor din Republica Moldova pentru transplantul de tesuturi si celule.
Nota. Acest articol a fost elaborat în cadrul Scolii de Management în Sänätate Publicä a USMF Nicolae Testemi^eanu si în cadrul Programului de Stat Regenerare prin terapie celulará a ¡esuturilor si a organelor afectate.
Bibliografie
1. Ababii I., Ciobanu P., Ghidirim Gh., Nacu V., Çroit I. Op-timizarea regenerárii reparatorii a $esuturilor imuno-genezei locale în contextul func¡ionárii nanosistemelor naturale. 2011, Chijinäu, 336 p.
2. Ababii I., Ciobanu P., Nacu V., Topor B., Gornea F. Transplantarea celulará: actualitáp §i perspective. In: Akademos, 2013, nr. 3 (30), septembrie, p. 72-76.
3. Council of Europe. Treaty Office. Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine CET S no. 164. Available from: http:// conventions. coe.int/Treaty/Commun/QueVoulez-Vous.asp?NT=164&CL=ENG.
4. Darea deseamá a Báncii de Jesturi Umane a IMSP SCTO pe anul 2013.
5. Directiva 2006/86/CE a Comisiei din 24 octombrie 2006 de punere în aplicare a Directivei 2004/23/CE a Parla-mentului European §i a Consiliului cu privire la cerin¡ele de trasabilitate, notificarea reacpilor §i a incidentelor adverse grave, precum §i la anumite cerin¡e tehnice pentru codificarea, prelucrarea, conservarea, stocarea §i distribuirea $esuturilor §i a celulelor umane.
6. Directiva 2004/23/CE a Parlamentului european $i a Consiliului din 31 martie 2004 privind stabilirea standardelor de calitate §i securitate pentru donarea, obpnerea, controlul, prelucrarea, conservarea, stocarea §i distribuirea $esuturilor §i a celulelor umane.
7. Freshney R.J. Culture of animal cells. Fifth edition, Wiley-Liss, 2010, 691 p.
8. Glucman E. HematopoeticStem-Cell transplants using umbilical-cord blood. In: N. Engl. J. Med., 2001, nr. 344 (24), p. 1860-1861.
9. Guide to the quality and safety of tissues and cells for human application. European Directorate for the
quality of Medicines &Health Care Council of Europe. First edition, 2013, 371 p.
10. Guide to the Safety and Quality Assurance for the Transplantation of Organs, Tissues and cells. Directorate for the quality of Medicines &Health Care Council of Europe. European Committee of Experts on Organ Transplantation, 2011, 313 p.
11. Herpel E., Röcken Ch., Manke H., Schirmacher P., Flechtenmacher Ch. Quality management and accreditation of research tissue banks: experience of the National Center for Tumor Diseases (NCT) Heidelberg. Springer-Verlag, October, 2010.
12. HG nr.1387 din 10 decembrie 2007. Programulunical asigurärii obligatorii de asistenÇà medicalä.
13. HG nr. 379 din 07.05.2010 Cu privire la Programul de dezvoltare a asistenfei medicale spitalice^ti pe anii 20102012.
14. HG nr. 663 din 23 iulie 2010 Pentru aprobarea Regu-lamentului sanitar privind condipile de igienä pentru institupile medico-sanitare.
15. HG nr. 756 din 09.10.2012 Cu privire la aprobarea Programului national de transplant pentru anii 20122016.
16. HG nr. 386 din 14 mai 2010 Cu privire la instituirea Agenpeide Transplant.În: Monitorul Oficial al Repub-licii Moldova, 2010, nr. 78-80, art. 457.
17. Hotarârea Guvernului nr. 1207 din 27.12.2010 Privind aprobarea Regulamentului de organizare §i functfonare a Comisiei independente de avizare pe lingä Min-isterul Sänätälii §i a criteriilor de autorizare pentru desfä^urarea activitäplor de prelevare §i transplant.
18. Hotarârea Guvernului nr. 1120 din 15 octombrie 2007 Cu privire la aprobarea proiectului de lege pentru ratificarea Protocolului adiponal la Convenpa privind drepturile omului §i biomedicina vizând transplantul de organe §i ¡esuturi de origine umanä, încheiat la Strasbourg la 24 ianuarie 2002. În: Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 2007, nr. 165-167, art. 1163.
19. Hotarârea nr. 1020 din 29.12.2011 Cu privire la tarifele pentru serviciile medico-sanitare. 13.01.2012. În: Monitorul Oficial al RM, nr. 7-12, art 25. Anexa nr. 3 la Hotarârea Guvernului nr. 1020 din 29 decembrie 2011 Cu privire la tarifele pentru serviciile medico-sanitare. În: Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 2012, nr. 7-12, art. 25.
20. Johnson E.J., Goldstein D. Do defaults save lives? In: Science. 2003; nr. 302, p. 1338-1339. Medline:14631022 doi:10.1126/science.1091721.
21. Karen K. Ballen, Eliane Gluckman and Hal E. Broxmeyer Umbilical cord blood transplantation: the first 25 years and beyond. In: Blood, 2013, nr. 122, p. 491-498.
22. Legea privind transplantul de organe, ¡esuturi §i celule umane, nr. 42-XVI din 06.03.2008. În: Monitorul Oficial, nr. 81/273 din 25.04.2008.
23. Legea nr. 263-XVI din 27 octombrie 2005 Cu privire la drepturile §i responsabilitäple pacientului.
24. Legea nr. 1585-XIII din 27 februarie 1998 Cu privire la asigurarea obligatorie de asisten$ä medicalä.
25. Legea Republicii Moldova nr. 261 din 06 decembrie 2007 Pentru ratificarea Protocolului adiponal la ConvenÇia privind drepturile omului §i biomedicina vizând transplantul de organe §i ¡esuturi de origine umanä, În: Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 2007, nr. 198-2002, art. 763.
26. Nacu V. Optimizarea regeneràriiosoaseposttraumatice dereglate. Chijináu: Tipografia Sirius, 2G1G, 188 p.
27. Newsletter transplant, vol. 18, nr. 1, September 2G13.
28. Notify exploring vigilance notification for organs, tissues and cells. Bologhna, 2G11, 133 p.
29. Ordinul Ministerului Sánátátii nr. 548 din. 06.08.2010 Privind realizarea actelor legislative privitor la Transplantul de organe, fesuturi§i celule umane, organizarea bàncilor de fesuturi §i celule.
3G. Ordinul MS nr. 234, din 24.G3.2G11, Privind organizarea §i desfà^urarea activitàfii de prelevare §i transplant de fesuturi, organe §i celule de origine umanà.
31. Ordin MS al RM Nr.273 din 18Ю3.13 Cu privire la autorizarea Bàncii de fesuturi umane din cadrul IMSP Spitalul Clinic de Traumatologie §i Ortopedie pentru desfà^urarea activitàfiilor de prelevare, testare procesare §i transport de fesuturi de origine umanà.
32. Ordin MS Nr.725 de la GLU^G Cu privire la aprobarea Regulamentului Consiliului Consultativ de pe lângà Agenfia de Transplant.
33. Ordin MS Nr.548 Cu privire la implementarea preveder-ilor Legii 42-XVI din 06.03.200S privind transplantul de organe, fesuturi§i celule umane §i Hotàrârii Guvernului nr. 3S6 din 14.05.2010 cu privire la instituirea Agenfiei de Transplant.
34. Pirnay Jean-Paul, Vanderkelen A., Ectors N., Delloye C et al. Beware of the commercialization of human cells and tissues: situation in the European Union. Cell Tissue Bank, 2G12, nr. 13, p. 487-498.
35. Recommendation no. R (9S) 2 of the Committee of Ministers to member states on provision of haematopoietic progenitor cells.
36. Recommendation Rec(2004)S of the Committee of Ministers to member states on autologous cord blood banks.
37. Resolution (ZS) 29 on harmonisation of legislations of member states relating to removal, grafting and transplantation of human substances.
38. Stevenson S. Biology of bone grafts. In: Orthop. Clin. N. Am., 1999, nr. 3G (4), p. 543-551.
39. Global observatory on donation and transplantation (GODT). Global transplant data. Data reports. Available from: www.transplant-observatory.org.
4G. Council of Europe. International figures on donation and transplantation 2011. In: Newsletter Transplant 2G12; nr. 17, p. 1. Available from: http://www. transplant-observatory.org/Documents/NEWSLETTE R2G12.pdf.
41. European Union. Eur - Lex. Access to European Union law. Directive 2010/53/EU of the European Parl. and of the Council of Z Jul 2010 on standards of quality and safety of human organs intended for transpl. Eur-Iex32010L0053 http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/ LexUriServ.do?uri=CELEX:32010L0053:EN:NOT.
42. Warwick R. M., Fehily D., Brubaker S.A., Eastuland T. Tissue and Cell Donation en essentiale guide. 2GG9, 277 p.
Vlorei Nacu, dr. hab. med., profesor, USMF Nicolae Teatemifanu Chisináu, bd. Stefan cel Mare 192 Tel.: +373 22 244644; G69118444 E-mail: viorel.nacu@usmf.md
