CC BY
41
УДК 616.12-004.6-005.2
АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ И НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА
Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул Елыкомов В.А., Номоконова Е.А., Ефремушкина А.А.
Ишемическая болезнь сердца на протяжении многих десятилетий удерживает первое место в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в России (49,9%). Нарушения в системе гемостаза формируют постоянное гиперкоагуляционное состояние, которое на фоне атеросклероза способно привести к тромботическим осложнениям. В данной статье представлены результаты исследования особенностей системы гемостаза, маркёров эндотелиоза и носительства тромбогенных полиморфизмов у пациентов с ишемической болезнью сердца при различном уровне атеросклеротического поражения коронарных артерий.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, система гемостаза, атеросклероз.
For many decades coronary heart disease has retained the first place in the structure of mortality from cardiovascular diseases in Russia (49.9%). Disturbances in the hemostatic system form a permanent hypercoagulable state, which, against the background of atherosclerosis, can lead to thrombotic complications. This article presents the results of a study of the features of the hemostatic system, endothelial cell markers and the carriage of thrombogenic polymorphisms in patients with coronary heart disease at different levels of atherosclerotic lesion of the coronary arteries.
Key words: ischemic heart disease, hemostatic system, atherosclerosis.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее частой причиной смертности (РФ 49,9%, 2014 г.), среди них первое место на протяжении многих десятилетий удерживает ишемическая болезнь сердца (ИБС), включая её острые и хронические формы [5,11]. Известно, что важную роль в процессе развития атеросклероза как основной причины развития ИБС играют нарушения в системе гемостаза, причём в процесс вовлекаются все компоненты свёртывающей системы [2,16,17]. Формируется постоянное гиперкоагуляционное состояние, предрасполагающее к развитию тромботиче-ских осложнений на фоне атеросклероза. При этом главной опасностью является не сам атеросклероз, а наслаивающийся на него тромбоз артерий, приводящий к острой ишемии жизненно важных органов и часто заканчивающийся летально [10]. У больных крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ) тромбоз коронарных артерий (КА) выявляется в 95-97% случаев [3, 4, 8]. Данные процессы могут быть обусловлены как генетическими дефектами при врождённых тромбофилиях, так и следствием воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и многих заболеваний. Тромбофилии сами по себе повышают риск тромбозов, а их значимость может существенно повышаться при сочетании с другими факторами риска [9, 15]. В последние десять лет были не только идентифицированы генетические корни большинства врождённых видов патологий, но и найдены гены-кандидаты подавляющего числа приобретённых заболеваний, в том числе
тромбогенные полиморфизмы и мутации, создающие врождённую предрасположенность к усиленному тромбообразованию [7, 12, 14, 18]. Вместе с тем некоторые мутации, например, в гене фактора VII, XIII, по данным ряда авторов, могут снижать риски развития тромбоза (ИМ), даже при выраженном коронарном атеросклерозе [1, 6,13].
Цель
Исследовать параметры системы гемостаза, маркёры эндотелиоза и тромбогенные полиморфизмы у пациентов с ИБС в сравнении с группой контроля. Изучить особенности системы гемостаза, маркёров эндотелиоза и носительства тромбогенных полиморфизмов у пациентов с ИБС при различном уровне атеросклеротического поражения КА.
Материалы и методы
Методом случайной выборки в основную группу были включены 130 мужчин с ИБС, средний возраст 50,7±10,4 года. Группу контроля составили 39 здоровых мужчин, средний возраст 47,5±3,8 года (р=0,06). Критерии исключения для обеих групп: ОКС как причина текущей госпитализации, онкология, сопутствующая патология в стадии декомпенсации, воспалительные заболевания, оперативные вмешательства в последние 6 мес. В обеих группах оценили 16 параметров системы гемостаза, 3 маркёра эндотелиоза и тромбогенные полиморфизмы по 12 параметрам. Далее основную группу разбили на подгруппы в зависимости от уровня пора-
жения коронарных артерий и сравнили между собой: I (п=35) - однососудистое (ИМ в анамнезе - 71,4 %), II (п=32) - двухсосудистое (ИМ в анамнезе - 78,1%), III (п=58) - многососудистое поражение КА (ИМ в анамнезе - 72,4%), IV (п=5) - «чистые» КА (ИМ в анамнезе - 100,0%). Статистическая обработка материала проводилась с помощью программ Б1аЙ5йса 6.0. При наличии нормального распределения статистическую значимость различий, используемых выборочных данных определяли при помощи критерия Стьюдента (Меэ^. Для каждой из величин, имеющих нормальное распределение, приведены средние (М), стандартное отклонение (ЭО). Сравнение качественных признаков проведено с помощью таблиц сопряжённости 2x2, проверка гипотез по критерию %2. Статистически значимыми считали различия, при которых вероятность события была р<0,05.
Результаты и обсуждение
Для больных ИБС (основная группа) в сравнении с контрольной группой оказались характерными повышение уровня фибриногена (р<0,001) и высокомолекулярных компонентов фибриногенового пула (РФМК) (р=0,01), повышение активности факторов VIII (р<0,001) и Вил-лебранда (р<0,001). В целом это свидетельствует об умеренной активации свёртывания крови, уравновешенной физиологическими антикоагулянтами. Так, уровень РФМК у больных ХИБС был в два раза выше его значения в группе контроля, тогда как активность антитромбина и протеина С оставалась нормальной. У больных ХИБС почти в два раза оказалось удлинённым и время ХП-а зависимого фибринолиза (р<0,001), активируемого через триггеры контактной фазы свёртывания крови и калликреин-кини-новую систему. При этом количество субстрата фибринолитической системы - плазминогена оказалось достаточным. Дополнительно имело место наличие эндотелиальной дисфункции: повышенное содержание гомоцистеина (ГЦ, р=0,04) и эндотелина-1 (ЭТ-1, р<0,01). Разница в агрегационной активности тромбоцитов - АДФ и коллаген (р<0,001) в группах больных ИБС и контрольной группы, по нашим данным, была связана с приёмом дезагрегантов. Исследование частоты носительства тромбогенных мутаций и полиморфизмов в сравниваемых группах наблюдения показало, что у больных с ИБС имеется значимое преобладание лишь НЬ^ генотипа А66С гена МТКЯ (р=0,03). При сравнении параметров системы гемостаза у больных в подгруппах с одно- и многососудистым поражением КА оказалось, что достоверная разница обнаружена по уровню РФМК (р=0,03), фактора Виллебранда (р=0,03) и активности фактора VIII (р<0,001), которые были выше при более тяжёлом поражении КА (таблица 1). В антикоагу-
лянтном звене и фибринолизе при сравнении подгрупп между собой и контрольной группой различий не обнаружили, что свидетельствует о сдерживающем действии антикоагулянтов и системы фибринолиза в ответ на умеренную тромбинемию, выявленную у пациентов с ИБС. Исследование агрегации тромбоцитов на АДФ, адреналин и коллаген показало, что достоверная разница обнаружена между подгруппами больных с одно- и многососудистым поражением КА (р<0,01). Сравнение подгрупп показало, что двухкомпонентную антиагрегантную терапию получали 52,9% больных с однососудистым поражением и 52,6% больных с многососудистым поражением КА (р=0,9). При многососудистом поражении КА агрегация тромбоцитов была наиболее высокой, причём не различалась в исследуемых параметрах с группой контроля, несмотря на приём дезагрегантов в адекватных дозах. Данный факт может указывать на меньшую эффективность дезагрегантной терапии пациентов с многососудистым поражением КА. Сравнительное исследование тромбогенных полиморфизмов показало, что у больных с многососудистым поражением распространённость Htzg генотипа А1298С гена MTHFR выше (53,5%), чем в контрольной группе (28,2%, р=0,01) и у больных с одно- (31,4%, р=0,04), двухсосуди-стым поражением КА (31,2%, р=0,04). Следует отметить, что Hmzg генотип G226A гена F XIII реже встречался как раз в подгруппе с многососудистым поражением КА (3,5%), когда как в группе контроля этот генотип гена встречался чаще (15,4%, р=0,03). Этот интересный факт может свидетельствовать о возможном защитном действии носительства Hmzg формы этого гена в развитии ИМ [1, 13]. Как показали наши исследования, из 130 пациентов с ИБС только у 5 (3,8%) отсутствует атеросклеротическое поражение КА. Эти пять пациентов перенесли в молодом возрасте ИМ, подтверждённый лабо-раторно и инструментально. Средний возраст пациентов с «чистыми» КА составил 36,6±2,6 года.
У пациентов с «чистыми» КА в сравнении с пациентами с различным поражением КА обнаружена тенденция к более высокому содержанию компонентов фибриногенового пула (РФМК) - 13,30±6,22 мг/100мл; к увеличению времени XII-а зависимого фибринолиза -29,80±14,65 мин и содержанию ГЦ - 14,52±4,41 мкмоль/л (Таблица 1). У всех пятерых пациентов обнаружено носительство однотипных тромбогенных полиморфизмов - сочетания Hmzg и Htzg форм генов PAI1 и генов фолатного цикла (MTR, MTRR, MTHFR). А также, несмотря на ИМ в анамнезе, во всех случаях отмечается наличие Hmzg или Htzg формы гена F XIII, что указывает на отсутствие защитного действия от ИМ этого гена у пациентов с «чистыми» КА.
Таблица 1
Сравнительная характеристика исследуемых показателей системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС в зависимости от степени поражения КА
Показатель Основная группа (M+SD) Группа контроля п=39, (M±SD) р1-2/1-3/1-4/2-3/ 2-4/3-4 pl-5/2-5/3-5/4-5
«чистые» КА п=5 однососуд. поражение п=35 двухсосуд. поражение п=32 многососуд. поражение п=58
1 2 3 4 5
Тромбоциты,*109/л 250,00±59,78 233,89±61,80 241,82±48,68 218,75±55,38 249,66±49,03 0,5/0,7/0,2/0,6/0,2/0,06 0,9/0,5/0,7/0,1
АПТВ, с 33,60±3,50 33,41±3,81 33,35±4,62 34Д5±5,81 35,02±2,03 0,8/0,9/0,8/0,9/0,5/0,5 0,03/0,02/0,04/0,4
Протромбиновое время, с 12,40±1,23 13,38±2,36 13,96±3,18 13,27±1,29 13,36±1,26 0,1/0,3/0,4/0,4/0,7/0,1 0,1/0,9/0,3/0,7
Тромбиновое время, с 20,60±2,07 20,29±5,27 19,48+2,06 20,28±2,92 18,84±1,20 0,7/0,3/0,7/0,4/0,9/0,1 0,007/0,09/0,1/0,004
Фибриноген, г/л 3,98±1,51 3,80±1,34 3,77±1,02 4,30±1,47 2,98±0,74 0,8/0,8/0,4/0,9/0,1/0,07 <0,001
РФМК, мг/100 мл 13,30±6,22 8,27±5Д9 8,57±4,83 11,05±6,33 6,01±3,94 0,06/0,06/0,4/0,8/0,03/0,06 <0,001/0,06/0,03/<0,001
D-димер, нг/мл 113,20±109,40 104,73±86,45 124,22+59,90 122,75+59,42 68,23±29,89 0,7/0,6/0,7/0,4/0,4/0,9 0,04/0,01/0,001/0,001
Активность антитромбина III, % 108,20±8,89 106,94±10,89 109,00±10,60 99,91±10,66 108,79+5,23 0,6/0,8/0,09/0,4/0,003/<0,001 0,9/0,4/0,9/<0,001
Скрининг нарушений в системе пр. С, НО 1,02±0,31 0,96±0,17 1,05±0Д4 1,02±0,19 1,09±0,14 0,5/0,7/0,9/0,03/0,1/0,4 /<0,001/0,1/0,03
ХПа-зависимый фибринолиз, мин 29,80±14,65 25,00±14,54 22,25±10,83 26,52±13,99 14,35±9,26 0,2/0,1/0,3/0,4/0,6/0,1 <0,001
Плазминоген, % 132,20±29,50 119,45+20,04 117,09±121,36 117,80±22Д7 114,48±15,82 0,2/0,2/0,2/0,6/0,7/0,8 0,04/0,2/0,5/0,4
Активность фактора VIII, % 168,20±27,95 159,33£37,65 166,58+30,25 181,40±21,75 131,41±38,24 0,6/0,9/0,2/0,4/<0,001/0,009 <0,001
Агрегация тромбоцитов - АДФ, % 47,80±18,63 48,03±8,36 51,83±16,04 58,61±17Д8 64,35±17,93 0,9/0,6/0,2/0,2/0,001/0,0 7 <0,001/<0,001/0,003/0,1
Агрегация тромбоцитов -ристомицин, % 82,66±10,69 82,00±14,28 74,77±26,44 82,73±19,64 86,90±7,81 0,9/0,4/0,9/0,4/0,9/0,3 0,3/0,2/0,02/0,3
Агрегация тромбоцитов -адреналин, % 18,50±11,67 29,32±19Д1 32,38±24,34 43,02±24,73 36,64±28,20 0,3/0,3/0,06/0,6/0,01/0,1 0,2/0,2/0,5/0,3
Агрегация тромбоцитов - коллаген, % 46,00±28,43 40Д2±24,65 44,00±26,39 55Д5±19,62 65Д7±20,87 0,5/0,7/0,1/0,6/0,02/0,07 0Д/<0,001/0,002/0,03
Фактор Виллебранда, % 172,20±47,48 159,90+38,83 176,00+27,80 176Д2±ЗЗД4 131,05±38Д4 0,5/0,8/0,8/0,06/0,03/0,9 <0,001/0,002/<0,001/<0,001
Гомоцистеин, мкмоль/л 14,52±4,41 13,37±7,01 13,76±5,62 13,60±5,63 9,86±2,22 0,7/0,8/0,7/0,8/0,8/0,9 <0,001
Эндотелин-1, фмоль/мл 0,48±0Д2 0,71±0,68 0,81±0,71 0,86±1ДЗ 0,26±0,02 0,5/0,3/0,4/0,5/0,5/0,8 <0,001
СГ1
¡3
hl
Й §
fí
S
J=¡
s tu
n *
о
s
N>
N)
o
На наш взгляд, полученные результаты разнятся с литературными данными, возможно, в связи с тем, что в нашей работе «чистые» КА при ИБС обнаружены только у молодых пациентов, а не у больных с системным атеросклерозом, и требует дальнейшего исследования. Это частично подтверждается обнаружением достоверно меньшей частоты носительства Hmzg формы гена F XIII у больных с многососудистым коронарным поражением. Всё это наталкивает на мысль о том, что в молодом возрасте ИМ развивается не вследствие, а вопреки атеросклеро-тическому поражению КА. В нашем случае все пять больных имели коагуляционные нарушения в виде тромбинемии, нарушение внутреннего механизма фибринолиза, высокий уровень ГЦ и ЭТ-1. В то же время эти больные адекватно ответили на дезагрегантную терапию. Согласно литературным источникам, [3, 9] для тромбо-филий характерны: молодой возраст, семейный тромботический анамнез, изменения в системе гемостаза в сочетании с носительством Hmzg или Htzg форм тромбогенных генов. Следовательно, развитие ИМ у пациентов с «чистыми» КА обусловлено тромбофилией.
Заключение
У пациентов с ИБС выявлены признаки умеренной тромбинемии и эндотелиальной дисфункции, которые более выражены у пациентов с многососудистым поражением КА. У пациентов с многососудистым поражением КА агрегация тромбоцитов на АДФ, адреналин и коллаген была наиболее высокой, чем у пациентов с однососудистым поражением, несмотря на одинаковую дезагрегантную терапию. Распространённость Htzg генотипа A1298C гена MTHFR у больных с многососудистым поражением выше (53,5%), чем в контрольной группе (28,2%) и у больных с одно- (31,4%), двухсосу-дистым поражением КА (31,2%). Пациенты с «чистыми» КА составили 3,8%, имели молодой дебют ИМ в анамнезе, коагуляционные изменения в виде тромбинемии, нарушение внутреннего механизма фибринолиза, высокий уровень ГЦ и ЭТ-1. У этих пациентов обнаружено носи-тельство однотипных тромбогенных полиморфизмов - сочетания Hmzg и Htzg форм генов PAI 1 и генов фолатного цикла (MTR, MTRR, MTHFR), что в комплексе с коагуляционными нарушениями и отсутствием атеросклеротиче-ского поражения КА свидетельствует о тромбо-филии.
Список литературы:
1. Андреенко Е.Ю., Самоходская Л.М., Ба-лацкий A.B. и др. Прогностическая значимость носительства аллельных вариантов генов, контролирующих систему гемостаза, и их сочетание с традицион-
ными факторами риска в раннем развитии ишемической болезни сердца. Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (8): 32-39.
2. Баркаган З.С. Атеротромбоз - основы патогенеза, диагностики и терапии. Омский науч. вестн. 2005; 1 (30): 9-17.
3. Баркаган З.С., Костюченко Г.И. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных. Бюл. СО РАМН. 2006; 2 (120): 132-138.
4. Бокарев И.Н., Попова AB. Современные проблемы тромбозов артерий и вен. Практич. медицина. 2014; 6 (82): 13-17.
5. Государственный доклад о состоянии здоровья населения РФ в 2014 году. 2015. Доступно по: http://staticO.rosminzdrav.ru/ system/attachments/attaches/000/026/627/ original/Doklad_o_sostojanii_zdorovja_ naselenija_2014.pdf?1434640648. (Ссылка активна на 11.09.2017)
6. Джирелли Д., Руссо К., Феррарези П. и др. Полиморфизм гена фактора свертывания VII и риск инфаркта миокарда у больных с ишемической болезнью сердца. Международный медицинский журнал. 2001; N 1. Доступно по: http://journals. medi.ru/77101.htm.
7. Елыкомов В.А., Цывкина Л.П., Момот А.П. Учение о гематогенной тромбофи-лии: традиции и новации. Пробл. кли-нич. мед. 2014.1-2 (33): 43-49.
8. Константинова, Е.В. Механизмы ишеми-ческого повреждения при коронарной болезни. Вестн. РГМУ. 2009; 7: 71-75.
9. Момот А.П. Проблемы тромбофилии в клинической практике. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015; 2 (1): 36-48.
10. Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Под науч. ред. Д. мед. наук, проф. А.П. Момота. Барнаул: Изд-во Алт. унта; 2011.
11. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний можно остановить усилением профилактики. Профилактическая медицина. 2009; 6 (том 12): 3-7.
12. Чумакова Г.А., Дашкова A.A., Веселов-ская Н.Г. Распространенность некоторых полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла у больных с ишемической болезнью сердца. Сердце. 2012; 3:137-140.
13. Цепокина A.B., Понасенко A.B. Гены системы гемокоагуляции при определении рисков острых сосудистых событий
при сердечно-сосудистых заболеваниях. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 1: 21-26.
14. Щербак С.Г., Т.А. Камилова Т.А., Лисо-вец Д.Г. и др. Генетический полиморфизм системы гемостаза (обзор литературы). Вестн. Северо-Западного ГМУ им. И.И.Мечникова. 2015; 4 (том 7): 66-75.
15. Kenet G., Liitkhoff L.K., Albisetti M. et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2010; N 121(16): 1838-1847.
16. Koukkunen H., Penttila K., Kemppainen A. et al. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and TNF-alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris. Ann Med. 2001; (Vol. 33): 37-47.
17. Marcucci R., Gori A.M., Giannotti F. et al. Markers of hypercoagulability and inflammation predict mortality in patients with heart failure. J. Thromb. Haemost. 2006; N 4:1017-1022.
18. Onalan O., Balta G., Oto A., Kabakci G. et al. J Thromb Thrombolysis. 2008; N 26(3): 211-217.
Контактные данные:
Автор, ответственный за переписку -Ефремушкина Анна Александровна, д.м.н., профессор кафедры терапии и общей врачебной практики с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Барнаул. 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40. Тел.: (3852) 566858 Email: sunsun3@yandex.ru
