CC BY
38
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.151.53^612.11.12:612.67
ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЛИЦ СРЕДНЕГО И ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
Г.А. Суханова, В.Е. Рудакова, С.А. Васильев
Гематологический научный центр РАМН, Москва
На основании исследования 43 больных в возрасте от 50 до 78 лет (16 женщин и 27 мужчин) с тромбоэмболическим синдромом в анамнезе сделан вывод, что коррекция нарушений гемостаза у больных среднего и пожилого возраста должна быть дифференцированной и патогенетически обоснованной. Назначение су-лодексида показано при большинстве форм тромбофилий и с успехом может быть применено у больных среднего и пожилого возраста для профилактики тромбоэмболического синдрома в составе комплексной антикоагулянтной терапии.
Ключевые слова: тромбофилия, тромбоз, Вессел Дуэ Ф Key words: thrombophilia, thrombosis, Vessel Due F
Тромбоэмболия, ишемия и инфаркт органов — наиболее распространенные виды патологии человека, удерживающие в цивилизованных странах первое место среди причин инвалидизации и смертности. Они определяют качество и среднюю продолжительность жизни людей. Причинами подобных осложнений у лиц пожилого возраста нередко являются атеросклероз, иммунные ангиопатии, генетически обусловленные обменные вазопатии и нарушения системы гемостаза (атеросклеротические, диабетические поражения сосудов, эндотелиоз вследствие иммунных поражений или гипергомоцисте-инемия, наследственные тромбофилии) [1—15, 17-28,30-33].
В последние годы существенно пополнились наши знания о механизмах различных видов тромбообразования и чрезвычайно расширилось число средств и методов антитромботической и вазопротекторной профилактики. Выявлено большое число недавно еще неизвестных тром-
бофилий и факторов высокого риска тромбооб-разования (в том числе гипергомоцистеинемия, значительно повышающая риск облитерации сосудов при атеросклерозе, диабете, коронарной болезни сердца, болезнях артерий нижних конечностей, наличие полиморфизмов генов тромбо-филии - ингибитора активатора плазминогена (РА1-1), фибриногена, тромбоцитарного рецептора фибриногена и др., маркеры неполноценности эндотелия и активации сосудисто-тромбо-цитарного гемостаза). У лиц пожилого возраста, даже при отсутствии наследственных тромбофи-лий, часто выявляется гиперкоагуляционное состояние (синдром Рейно, парастезии в конечностях, легкое тромбирование инъекционных игл, быстрая свертываемость крови при заборе в пробирки на клинические и биохимические исследования и т. д.), что увеличивает риск спонтанных и послеоперационных тромбоэмбо-лий и ишемий органов у данной группы больных [7]. По этой причине пересматриваются неко-
торые традиционные подходы к подбору средств предупреждения и терапии тромбозов у лиц среднего и пожилого возраста.
Исследования в нашей клинике показали высокую эффективность антитромботической профилактики препаратом Вессел Дуэ Ф (сулодек-сид), производитель Alfa Wassermann, Италия.
Препарат представляет собой естественную смесь 2 гликозаминогликанов, состоящую из ге-париноподобной фракции (80%) и дерматан сульфата (20%). Сулодексид является натуральным продуктом, выделенным из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Эти отрицательно заряженные сульфатированные мукопо-лисахариды, обладающие широким спектром биологической активности, оказывают комплексное влияние на различные звенья системы гемостаза — свертываемость крови, адгезию и агрегацию тромбоцитов, фибринолиз, повышают тромборезистентность сосудистой стенки, снижают вязкость крови и содержание липидов в крови, улучшают гемодинамику (особенно в микроциркуляторном русле).
Механизм антитромботического действия препарата связан с его способностью инактивиро-вать факторы Xa и IIa, усиливать синтез и секрецию простациклина, снижать уровень фибриногена в плазме крови. Препарат способен повышать уровень тканевого активатора плаз-миногена и снижать содержание ингибитора тканевого активатора плазминогена, тем самым усиливая фибринолитическую активность крови. Вазопротективное действие сулодексида связано с его способностью повышать отрицательный заряд эндотелиальных клеток и их резистентность к повреждающему действию многих веществ: экзо- и эндотоксинов, иммунных комплексов, липопротеинов низкой плотности, лейкоцитарных протеаз (эластазы и др.), цитокинов и т. д., Благодаря повышению отрицательного заряда сосудистой стенки и стимуляции выброса из эндотелия простациклина ослабляется адгезия тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке, снижается агрегация тромбоцитов. Под воздействием сулодексида снижается повышенная проницаемость базальной мембраны капилляров, ослабляется формирование рыхлых атероскле-ротических бляшек и пролиферация глад-комышечных клеток в стенках кровеносных сосудов, тем самым ослабляется процесс стено-зирования. Кроме того, препарат повышает содержание и активность липолитического фер-
мента — липопротеинлипазы в циркулирующей крови, в результате чего снижается уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов при умеренном повышении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Такая многофакторная направленность сулодексида, удобная пероральная форма применения, низкий риск геморрагических осложнений расширяют возможности длительного применения препарата [16,29,34—37].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Методы исследования тромбоцитарного гемостаза: определение функции тромбоцитов на аг-регометре «Биола» (Россия) под действием индукторов агрегации (АДФ, коллагена, ристомицина по методу Born G.V.R (1965).
Методыi исследования коагуляционного гемостаза: активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ), определение активности фактора VIII , протромбиновое время по Quick (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности (МИЧ 1,1), тромбиновое время, концентрация фибриногена в плазме по Clauss (1957), уровень растворимого фибрина в плазме — орто-фе-нантролиновым тестом (О-ФТ) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987).
Методыi оценки фибринолиза: Х11а — зависимый лизис эуглобулинов.
Для идентификации тромбофилий использовались следующие методы: определение активности антитромбина III (АТ III) с использованием хромогенного субстрата (фирмы Ренам), определение скрининга нарушений в системе протеина C и резистентности фактора Vа к АПС (фирмы Ренам), определение в плазме крови волчаночного антикоагулянта с использованием скрининговых, противо-весных и подтверждающих фосфолипидзависимых коагуляционных тестов ( в соответствии с методическими рекомендациями З.С. Баркагана и соавт., 2003), определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы AXIS (Норвегия).
Характеристика больны1х с тромбоэмболи-ческим синдромом. Нами обследовано 43 больных в возрасте от 50 до 78 лет (средний возраст 66,7 ± 2,8), из них 16 женского и 27 мужского пола с тромбоэмболическим синдромом в анамнезе и вне острого периода тромбоза.
Тромбозы сосудов документировались дуплексным сканированием, а также флебографически или при селективной ангиографии. Во всех случаях тромбоз церебральных сосудов документировался КТ или ЯМРТ головного мозга.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В анамнезе у всех больных были зарегистрированы артериальные и (или) венозные тромбозы различной локализации.
Рецидивирующие тромбозы глубоких вен нижних и верхних конечностей зарегистрированы у 29 больных, тромбозы подвздошных вен и нижней полой вены — у 10, тромбофлебиты — у 19, эмболии в бассейне легочных артерий — у 6 больных, из них рецидивирующие — у 6. Тромбоз почечной вены выявлен у 1 больного, тромбоз вен сетчатки правого глаза — у 2.
Ишемические инсульты, в том числе повторные, имелись у 5 больных, острый инфаркт миокарда у 4. Артериальные тромбозы сосудов нижних конечностей наблюдались у 2 человек, закончившиеся в одном случае ампутацией правой нижней конечности.
У всех 43 больных проведено развернутое исследование сосудисто-тромбоцитарного и коагу-ляционного гемостаза.
Нами были определены средние показатели и частота нарушений коагуляционного и тромбо-цитарного гемостаза у больных с тромбоэмболи-ческим синдромом (табл. 1).
Из табл. 1 видно, что во всей группе больных с тромбоэмболическим синдромом отмечалось частое и достоверное укорочение показателя АЧТВ, протромбинового и тромбинового времени свертывания, повышение уровня фактора
VIII, замедление лизиса эуглобулинов по данным XIIa-зависимого фибринолиза и повышение уровня РФМК по показателям орто-фенантро-линового теста. Отмечалось достоверное повышение индуцированной агрегации тромбоцитов на АДФ и коллаген. У 16 пациентов отмечались маркеры эндотелиоза сосудов, средние показатели уровня фактора VIII и фактора Виллебранда составили в данной подгруппе соответственно 234 ± 23,8% (Рк < 0,001) и 188,0 ± 31,0 (Рк < 0,02). Отмечалось увеличение ристомицин-агрегации тромбоцитов 90 ± 5,9% (Рк < 0,001) и среднего уровня эндотелина-I 4,9 ± 1,5 нг/л (Рк < 0,02) по сравнению с контролем. При этих состояниях создаются благоприятные условия для внутрисосудистой активации свертывания крови и агрегации тромбоцитов, что увеличивает тромбогенный риск.
У 26 больных (60,5%) обнаружен гипераг-регационный синдром, проявляющийся повышением агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и (или) коллагеном (см. табл. 1).
Тромбофилии, обусловленные высоким уровнем фактора VIII свертывания крови, диагностированы у трех больных (уровень фактора VIII составил от 280 до 320%), причем его концентрация не изменялась в течение длительного наблюдения за больными.
Резистентность фактора Va к АПС обнаружена у 3 (7%) больных.
Таблица 1
Средние показатели и частота нарушений гемостаза у больных с тромбоэмболическим синдромом
среднего и пожилого возраста (п = 43)
Показатели гемостаза Контроль (X ± m) Больные с тромбоэмболическим синдромом PK
X ± m частота нарушений
n %
АЧТВ,с 38,7 ± 0,5 31,6 ± 1,8 14 32,6 <0,001
Протромбиновое время, с 14,3 ± 0,1 12,6 ± 0,5 9 20,9 <0,05
Тромбиновое время, с 15,0 ± 0,1 11,9 ± 0,9 10 23,3 <0,02
Фибриноген, г/л 3,0 ± 0,1 3,8 ± 0,4 4 9,3 >0,5
РФМК 3,0 ± 0,9 8,3 ± 1,4 36 83,7 <0,02
Уровень фактора VIII, % 85 ± 14,6 127,0 ± 20,0 16 37,2 <0,01
Антитромбин III, % 99,9 ± 1,2 90,5 ± 1,6 0 0 >0,5
XII-фибринолиз, мин 5,9 ± 0,6 24,4 ± 4,2 15 34,9 <0,001
Резистентность фактора Va к АПС 1,02 ± 0,04 0,8 ± 0,2 3 7,0 >0,5
Фактор Виллебранда, % 102,0 ± 10,8 188,0 ± 31,0 16 37,2 <0,02
Ристомицин-агрегация тромбоцитов, % 66,0 ± 5,7 90 ± 5,9 16 37,2 <0,001
АДФ-агрегация, % 64,4 ± 2,8 83,6 ± 3,7 26 60,5 <0,001
Коллаген-агрегация, % 66,5 ± 1,7 83,5 ± 3,6 26 60,5 <0,001
Примечание. В табл. 1 и 2 АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время. РФМК — растворимый фибрин —мономерный комплекс. АПС — активированный протеин С.
Вторичный антифосфолипидный синдром с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом и с повышенным уровнем антител к фосфати-дилсерину (IgG и IgM) и фосфатидилэтанол-амину (IgG и IgM) выявлен у 6 (14%) больных с системной красной волчанкой.
Повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке крови определен нами у 12 (27,9%) больных в пределах от 12,5 до 30,0 мкмоль/л (в среднем 16,4 ± 0,7 мкмоль/л), при контрольном показателе 9,8 ± 0,4 мкмоль/л (Рк < 0,001).
Всем 43 больным была проведена ПЦР-диа-гностика полиморфизмов генов тромбофилии, включающих полиморфизмы МТГФР, фактора V Leiden, протромбина G20210 A, гена ß-цепи фибриногена, гена ингибитора активатора плаз-миногена PAI-1.
При анализе полиморфизмов генов тромбо-филии было обнаружено, что мутация фактора V (Leiden) выявлена у 4 (15%) больных (в том числе гомозиготная форма — у 1), мутация протромбина G 20210А — у 1 (9%) больного (гомозиготная форма — у 2), мутация гена МТГФР — у 27 пациентов (гомозиготная форма — у 12), мутация ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) — у 12 (гомозиготная форма — у 5), мутация гена фибриногена — у 7 больных (во всех случаях гетерозиготный вариант).
Таким образом, у больных среднего и пожилого возраста наряду с приобретенными факторами тромбогенного риска выявляются наследственные формы тромбофилий, многие из которых отличаются особенно выраженной склонностью к тромбообразованию [1—7,9,13].
Препарат сулодексид (Vessel Due F) был применен у 43 больных для профилактики тромбоэмболического синдрома и назначался по 600 ЛПЛ ед./сут в/м в течение 10 дней, с переходом на прием per os по 250 ЛПЛ ед. 2 раза в сутки в течение 2 мес и более.
Определялись клинический эффект препарата и его действие на параметры системы гемостаза, которые контролировались через 2 мес от начала применения.
В процессе применения сулодексида мы убедились в высокой эффективности этого препарата. Нормализация показателей коагуляцион-ного гемостаза произошла у 15 из 43 пациентов, т. е. в 34,9%, а значительное их улучшение — еще в 20 случаях (46,5%). Таким образом, высокая эффективность после 2-месячного приме-
нения препарата была зарегистрирована в 81,4% случаев. Из табл. 2 видно, что во всей группе больных достоверно увеличились показатели активированного частичного тромбопласти-нового времени, тромбинового времени свертывания, уменьшились показатели орто-фенантро-линового теста, Х11а-зависимого фибринолиза, снизились уровни фактора VIII и фактора Вил-лебранда, отмечалось снижение ристомицин-, АДФ- и коллаген- агрегации тромбоцитов до контрольных показателей. Однако профилактика тромбозов требует не нормализации, а значительного снижения агрегационной функции тромбоцитов, что потребовало дополнительного назначения дезагрегантов.
На наш взгляд, также патогенетически обосновано назначение сулодексида при наличии у больных полиморфизма генов ингибитора активатора плазминогена (РА1-1) и фибриногена, при которых отмечается высокий уровень этих показателей.
У 26 обследованных больных с гиперагрега-ционным синдромом был применен аспирин в малых дозах (до 250 мг/сут) или клопидогрель
Таблица 2
Средние показатели коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных среднего и пожилого возраста до и после 2 мес применения сулодексида
Параметры
Больные с тромбоэмболи-ческим синдромом
гемостаза до лечения после лече- г 1-2
сулодекси- ния сулодек-
дом (1) сидом (2)
АЧТВ, с 31,6 ± 1,8 37,9 ± 1,4 <0,01
Протромбиновое 12,6 ± 0,5 14,6 ± 0,8 <0,05
время, с
Тромбиновое вре- 11,9 ± 0,9 14,7 ± 0,4 <0,01
мя, с
Фибриноген, г/л 3,8 ± 0,4 3,4 ± 0,3 >0,5
РФМК 8,3 ± 1,4 3,2 ± 1,5 <0,02
Уровень фактора 127,0 ± 20,0 96 ± 12,9 <0,01
VIII, %
Резистентность 0,8 ± 0,2 1,02 ± 0,04 >0,5
фактора Va к АПС
Антитромбин III, % 90,5 ± 1,6 94,5 ± 1,3 >0,5
XII-фибринолиз, мин 24,4 ± 4,2 6,4 ± 0,9 <0,001
Фактор Виллебран- да, % Ристомицин-агрега- 188,0 ± 31,0 112,0 ± 11,6 <0,05
90 ± 5,9 68,0 ± 4,3 <0,001
ция тромбоцитов, %
АДФ-агрегация, % 83,6 ± 3,7 60,5 ± 3,0 <0,001
Коллаген-агрега- 83,5 ± 3,6 62,9 ± 2,9 <0,001
ция, %
(плавикс) по 75 мг/сут, под контролем АДФ- и коллаген-агрегации тромбоцитов. Однако указанные эффекты достигались этими препаратами в разные сроки от начала лечения. Так, при назначении клопидогреля 75 мг/сут эффект снижения степени агрегации в 3—4 раза достигался спустя 3 сут от начала лечения, а аспирина в дозе 250—325 мг/сут — начиная со 2-го дня лечения. Контроль за аспиринорезистентностью проводится на 2—3-и сутки от начала приема аспирина.
Под влиянием аспирина у 16 больных достоверно снижались показатели индуцированной агрегации тромбоцитов, тогда как у 4 больных такого снижения не было, т. е. имелась аспири-норезистентность (табл. 3).
На фоне приема клопидогреля через 1 мес у 10 больных достоверно и значительно снижалась индуцированная агрегация тромбоцитов. При этом в большей степени подавлялась АДФ-агрегация (табл. 4).
Наш опыт показал наличие высокого терапевтического эффекта при длительном (до года и более) приеме антиагрегантов.
Комплексное лечение антикоагулянтами и дезагрегантами проведено у 34 больных с вы-
Таблица 3
Показатели агрегации тромбоцитов у больных с тромбоэмболическим синдромом среднего и пожилого возраста на фоне лечения аспирином (п = 16)
Виды агрегации тромбоцитов Больные с гиперагрегационным синдромом до и после приема аспирина
до приема через 1 мес приема Р1-2
АДФ-агрега- 83,3 ± 2,0 36,2 ± 2,4 <0,001
ция, %
Коллаген-агре- 83,0 ± 1,4 30,6 ± 2,0 <0,001
гация, %
Таблица 4
Средние показатели агрегации тромбоцитов у больных среднего и пожилого возраста с гиперагрегационным синдромом на фоне приема клопидогреля (плавикса) (п = 10)
Виды агрегации тромбоцитов Больные с гиперагрегационным синдромом до и после приема клопидогреля
до приема через 1 мес приема Р1-2
АДФ-агрега- 84,4 ± 2,4 26,2 ± 1,9 <0,001 ция, %
Коллаген-аг- 83,9 ± 3,2 42,3 ± 1,6 <0,001 регация,%
явленной резистентностью фактора Vа к АПС. В острый период тромбоза у этих больных применялись низкомолекулярные гепарины, в частности фраксипарин в лечебной дозе 0,6—1,0 мл/сут п/к, с последующим (через 7—10 дней) переходом на поддерживающие дозы препарата — 0,3—0,6 мл/сут. В подострый период тромбоза назначался сулодексид ^е88е1 Бие Р) по 600 ЛПЛ ед./сут в/м в течение 20 дней с переходом на прием рег 08 по 250 ЛПЛ ед. 2 раза в сутки в течение 2—3 мес., с последующим постоянным приемом поддерживающей дозы препарата по 250 ЛПЛ 1 раз в сутки. В результате такой терапии отмечалось четкое улучшение клинических проявлений заболевания.
При наличии гипергомоцистеинемии дополнительно назначается рег 08 ангиовит по 1 таблетке 2 раза в день в течение 2 мес, с повторением курсов через 6 мес. Препарат состоит из комплекса витаминов, включающих В6, В12 и фолиевую кислоту. Высокая эффективность (снижение уровня гомоцистеина в крови) отмечена при систематическом применении этого поливитаминного комплекса в указанных дозах. В результате лечения, проведенного в течение 2 мес, у 88,3% из наблюдавшихся пациентов с гипергомоцистеинемией достигнуто достоверное и стабильное (в течение полугода) снижение содержания в сыворотке крови гомоцистеина. Причем у 69,7% больных этот показатель нормализовался.
У 6 больных с антифосфолипидным синдромом, протекающим с ишемией органов и тромбозами, в комплексную терапию включали прямые антикоагулянты, дезагреганты и дискретный (этапный) плазмаферез в соответствии с методическим пособием для врачей З.С. Барка-гана и соавт., 2003. Из низкомолекулярных гепаринов при антифосфолипидном синдроме предпочтение отдавалось фраксипарину в лечебной дозе 0,6—1,0 мл/сут, с переходом на поддерживающие дозы препарата — 0,3—0,6 мл/сут. в течение 7—10 дней, а затем на прием сулодек-сида по 250 ЛПЛ ед. 2 раза в сутки в течение 2—3 мес с переходом на поддерживающую дозировку по 250 ЛПЛ в сутки длительно.
Таким образом, наши наблюдения позволяют заключить, что коррекция нарушений гемостаза у больных среднего и пожилого возраста должна быть дифференцированной и патогенетически обоснованной. Назначение сулодексида показано при большинстве форм тромбофилий
и с успехом может быть применено у больных среднего и пожилого возраста для профилактики тромбоэмболического синдрома в составе комплексной антикоагулянтной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балуда В.П., Деянов Н.И., Балуда М.В. и соавт. Профилактика тромбозов. Саратов; 1992. 176.
2. Баркаган З.С. Гематогенные тромбофилии. Тер. арх. 1983; 55(8): 88-95.
3. Баркаган З.С. Классификация гематогенных тромбо-филий. В кн.: Клинико-лабораторная диагностика претромбоза и тромботических состояний. Сб. научн. трудов. С.-Петербург; 1991. 5-15.
4. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. Патология кровообращения и кардиохирургия 2002; 1: 65-71.
5. Баркаган З.С. Антифосфолипидный синдром в современной клинике — диагностика, терапия и вторичная профилактика. В кн.: Вторичная профилактика и восстановительная терапия в кардиологии. Тез.докл. научн. сессии общего собрания СО РАМН и Ассамблеи кардиологов СНГ. Томск; 1993. 5-6.
6. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. Пробл. гематол. и перелив. крови 1996; 3: 5-11.
7. Воробьев А.И., Суханова Г.А., Васильев С.А. Гиперкоа-гуляционный синдром. В кн.: Очерки по производственной и клинической трансфузиологии. НЬЮАМЕД: М.; 2006. 346-352.
8. Зубаиров Д.М., Андрушко И.А., Литвинов Р.И. и др. Физиологическая внутрисосудистая активация свертывания крови. Гематол. и трансфуз. - 1983; 8: 3-7.
9. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Раскуражев А.Б., Табакова Е.В. Различные формы тромбофилий в акушерской практике. Физиология и патология гемостаза. Тез. докл. Всесоюзн. конф. Полтава; 1991. 140.
10. Мачабели М.С. Тромбогеморрагическая теория общей патологии. Успехи физиологических наук. 1986 (2): 56-82.
11. Насонов Е.Л., Ковалев В.Ю., Алекберова З.С., Соловьев С.К. Прогнозирование развития тромбоза у больных системной красной волчанкой: роль антител к кардиолипину. Тер. арх. 1992; 64 (5): 25-30.
12. Сердюк Г.В., Дорохов А.Е. Методика выявления и клиническое значение волчаночного антикоагулянта. Клинико-лаб. предтромбоза и тромботических состояний. Санкт-Петербург; 1991. 87-92.
13. Суханова Г.А. Тромбофилии как фактор развития тром-ботических состояний. В кн.: Очерки по производственной и клинической трансфузиологии. НЬЮАМЕД.: М. 2006. 353-363.
14. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. Тромбоз, гемостаз и реология 2000: 26-29.
15. Abildgaard U. Antithrombin and related inhibitors of coagulation. Recent advances in blood coagulation. Ed. Poller L. - Edinb: Churchill Livingstone. - 1981. 151-173.
16. Achour A., Kacem M., Dibej K., Skhiri H., Bouraoui S., El May M. One year course of oral sulodexide in the management of diabetic nephropathy. J. Nephrol. 2005 Sep-Oct; 18 (5): 568-574.
17. Alarcon-Segovia D. Antiphospholipid syndrome in Systemic Lupus erythematosus. Lupus. 1994; 3 (4): 289-291.
18. Albucher J.F., Guiraud-Chaumeil B. et al. Frequency of resistance to activated protein C due to factor V mutation in young patients with ischemic stroke. Stroke 1996; 27 (4): 766-767.
19. Asherson R.A., Cervera R. «Primary», «Secondary» and other variants of the antiphospholipid syndrome. Lupus. 1994; 13 (4): 293-298.
20. Asherson R.A., Shoenfeld J. The significance of antibodies to DNA in the antiphospholipid syndrome. Clin. Exp. Rheumatol. 1994; 12: 1-3.
21. Asherson R.A., Cervera R., Piette J., Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome. New York: CRC Press.; 1996. 339.
22. Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369 (64-67).
23. Bertina R.M., Reitsma P.H., Rosendaal F.R., Vanden-broucke J.P. Resistance to activated protein C and factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. Thromb. Haemost. 1995; 74 (1): 449-453.
24. Bick R.L., Semin T. Antiphospholipid syndrome. Thromb. Haemost. 1994; 20: 1-132.
25. Bick R.L., Jakway J., Baker Jr.W.F. Deep vein thrombosis: prevalence of etiologic factors and results of management in 100 consecutive patients. Sem. Thromb. He-mostasis. 1992; 18: 267-274.
26. Brandt J.T., Barna L.K., Triplett D.A. Laboratory identification of Lupus Anticoagulants: Results of the Second International Workshop for identification of Lupus Anticoagulants. Thromb. Haemost. 1995; 74 (6): 1597-1603.
27. Brenner B., Zivelin A., Lanir N. et al. Hereditary thrombophilia as a multigenic disease: increased throm-botic risk due to combined hereditary heterozygous protein C deficiency and activated protein C resistance. Thromb. Haemost. 1995; 73 (6): 166-942.
28. Chaturvedi S., Dzieczkowski J.S. Protein S deficiency, activated protein C resistance and sticky platelet syndrome in young woman with bilateral strokes. Cere-brovasc Dis; 1999. Mar-Apr; 9 (2): 127-130.
29. Chiglashvili D.S., Istomin D.A. Complex treatment of patients with the diabetic foot. Klin Med (Mosk) 2004; 82 (10): 66-69.
30. Copola A., Davi G., De Stefano et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. Semin. Thromb. Hemost. 2000; 26 (3): 243-254.
506
31. Dahlback B. Resistance to activated protein C, the Arg to Gin Mutation in the factor V gene, and venous thrombosis. Functional tests and DNA-based assays, pros. And cons. Thromb.Haemost. 1995; 73 (5): 739-742.
32. De Jong C., Stehouwer C.D., van-den Berg M., Visher U.M. et al. Endothelial marker proteins in hyperho-mocysteinemia. Thromb.Haemost.1997; 7 (5): 332-11337.
33. De Stefano V., Casorelli I., Rossi E. Et al. Interaction between hyperhomocysteinemia and interited thrombo-philic factors in venous thromboembolism. Semin. Thromb. Hemost. 2000; 26 (3): 305-311.
34. Errichi B.M., Cesarone M.R., Belcaro G., Marinucci R. et al. Prevention of recurrent deep venous thrombosis with sulodexide: the SanVal registry. Angiology 2004. May-Jun; 55 (3): 243-249.
35. Gaddi A.V., Cicero A.F. Treatment of peripheral obstructive artery disease: a battle that could be winned also with drugs? Minerva Cardioangiol. 2005. Dec; 53 (6): 605-610.
36. Guba S.C., Fonseca V., Fink L.M. Hyperhomocysteine-mia and thrombosis. Semin. Thromb. Hemost. 1999; 25 (3): 291-309.
37. Lau ver D.A., Booth E.A., White A.J., Poradosu E., Lucchesi B.R. Sulodexide attenuates myocardial is-chemia/reperfusion injury and the deposition of C-reac-tive protein in areas of infarction without affecting he-mostasis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Feb; 312 (2): 794-800. Epub. 2004. Sep. 13.
38. Williams M.E., Tuttle K.R. The next generation of diabetic nephropathy therapies: an update. The next generation of diabetic nephropathy therapies: an update. Adv. Chronic. Kidney Dis. 2005. Apr; 12 (2): 212-222.
Поступила 15.02.2007
