CC BY
43
УДК 616.151.5:616-005.4:616.12-008
ТРОМБОТИЧЕСКИЕ СОБЫТИЯ И СОСТОЯНИЕ ТРОМБОТИЧЕСКОЙ ГОТОВНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
1 Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул
2 Краевая клиническая больница, г. Барнаул
Елыкомов В.А.1, Номоконова Е.А.12, Ефремушкина А.А.1
Ретроспективно было включено n=130 мужчин с ИБС (основная группа) и n=39 мужчин без ИБС (контрольная группа) для анализа тромботических событий в анамнезе и исследования параметров системы гемостаза с целью оценки состояния тромботической готовности. Выявлено, что для пациентов с ИБС, в сравнении с группой контроля, характерно повышенное содержание уровней фибриногена, РФМК, ГЦ, ЭТ-1, повышение активности фактора VIII и ФВ, свидетельствующее о наличии тромботической готовности. Больные ИБС и многососудистым поражением КА имели более выраженную активацию свертывания крови по уровням РФМК, ФВ и активности фактора VIII, а также АгрТ оказалась значительно выше, чем у пациентов с менее выраженным атеросклерозом КА. У этих же больных обнаружена более частая встречаемость Hmzg и Htzg форм генов фолатного цикла. У молодых пациентов, перенесших ИМ с «чистыми» КА, генные полиморфизмы обнаружены не только в фолатном цикле, но и по PAI-1 и F XIII.
Ключевые слова: тромботические события, состояние тромботической готовности, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз коронарных артерий.
Retrospectively, n = 130 men with ischemic heart disease (main group) and n = 39 men without ischemic heart disease (control group) were included for the analysis of thrombotic events in the anamnesis and the study of the parameters of the hemostasis system in order to assess the thrombotic readiness status. It was found that for patients with IHD, in comparison with the control group, an increased content of fibrinogen levels, RFMC, HC, ET-1, increased activity of factor VIII and FV, indicating the presence of thrombotic readiness, are typical. Patients with IHD and multivessel CA lesions had a more pronounced activation of blood clotting at the levels of RFMC, PV and factor VIII activity, and also ArgpT was significantly higher than in patients with less severe atherosclerosis of the SC. In these patients, more frequent occurrence of Hmzg and Htzg forms of folate cycle genes was found. In young patients who underwent MI with "pure" CA, gene polymorphisms were detected not only in the folate cycle, but also in PAI-1 and F XIII.
Key words: thrombotic events, thrombotic state, ischemic heart disease, coronary artery atherosclerosis.
Важную роль в процессе развития атеросклероза как основной причины развития ише-мической болезни сердца (ИБС) играют нарушения в системе гемостаза [1, 2]. Формируется постоянное гиперкоагуляционное состояние, предрасполагающее к развитию тромботических осложнений на фоне атеросклероза. Данные процессы могут быть обусловлены как генетическими дефектами при врожденных тромбофилиях, так и следствием воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и многих заболеваний [3, 4]. В последние десять лет были не только идентифицированы генетические корни большинства врожденных видов патологий, но и найдены гены-кандидаты подавляющего числа приобретенных заболеваний, в том числе тромбогенные полиморфизмы и мутации, создающие врожденную предрасположенность к усиленному тромбообразова-нию [5]. Исследования, посвященные изучению тромбогенных полиморфизмов у пациентов с ИБС, говорят, что мутации некоторых могут быть независимыми факторами риска (ФР)
в процессе развития коронарного атеросклероза и осложнений, связанных с ними. Вместе с тем некоторые мутации могут снижать риски развития тромбоза коронарных артерий даже при выраженном коронарном атеросклерозе [6, 7, 8, 9]. Остается малоизученным феномен развития тромбоза коронарных сосудов как причины инфаркта миокарда (ИМ) на фоне отсутствия атеросклеротического поражения коронарных артерий (КА) у молодых пациентов.
Материалы и методы
Исследование проводилось у группы пациентов п=130 чел., отобранных из регистра хронической ишемической болезни сердца (ХИБС) и прошедших обследование в КГБУЗ «Краевая клиническая больница». Данные пациенты составили основную группу со средним возрастом 50,7±10,4 года. Группу сравнения (контроля) представили 39 мужчин, считавшие себя здоровыми, без личного и семейного тромботиче-ского анамнеза, средний возраст - 47,5±3,8 года. Группы были сопоставимы по возрасту и полу.
В краевом Гематологическом центре им. З.С. Баркагана у пациентов обеих групп было проведено лабораторное исследование крови с использованием методов изучения коагуляцион-ного, антикоагулянтного, фибринолитического звеньев системы гемостаза, сосудисто-тромбо-цитарного гемостаза, маркеров эндотелиоза и молекулярно-генетического тестирования по 12 параметрам методом полимеразной цепной реакции. Статистическая обработка материала проводилась с помощью описательной статистики, пакетов прикладных программ «Statistica 6.0». При наличии нормального распределения статистическую значимость различий определяли при помощи критерия Стьюдента (t-test). Для каждой из величин, имеющих нормальное распределение, приведены средние (М), стандартное отклонение (SD). При обнаружении выборочных распределений, отличных от нормального, применяли непараметрические методы обработки данных. Статистически значимыми считали различия, при которых вероятность события была р <0,05.
Результаты и обсуждение
Исследование тромботического анамнеза среди пациентов ИБС показало, что 77,7%
пациентов имеют в анамнезе артериальные тромботические события (ИМ, ишемический инсульт), а семейные тромботические события у них составили 31,5 %.
При исследовании параметров гемостаза установлено, что для больных ИБС (основная группа) в сравнении с контрольной группой (табл. 1) оказались характерными повышение уровней фибриногена и высокомолекулярных компонентов фибриногенового пула (РФМК), повышение активности факторов VIII и Виллебранда (ФВ), в целом свидетельствующее об умеренной активации свертывания крови - состоянии тромботической готовности [10, 11], уравновешенной физиологическими антикоагулянтами. Так, уровень РФМК у больных ИБС был в два раза выше его значения в группе контроля, тогда как активность антитромбина (АТ) III и протеина С оставалась нормальной. У больных ИБС почти в два раза оказалось удлиненным и время XII-а зависимого фибрино-лиза (XII-а ЗФ), активируемого через триггеры контактной фазы свертывания крови и калли-креин-кининовую систему. При этом количество субстрата фибринолитической системы -плазминогена оказалось достаточным.
Таблица1
Сравнительная характеристика исследуемых показателей системы гемостаза и маркеров эндотелиоза у пациентов основной и контрольной групп
Показатель Основная группа (ИБС), n=130 (X±SD) Группа контроля (здоровые), n=39 (X±SD) р
Тромбоциты,*109/л 229,80±55,87 249,66±49,03 0,3
АПТВ, с 33,83±4,96 35,02±2,03 0,1
Протромбиновое время, с 13,42±2,16 13,36±1,26 0,8
Тромбиновое время, с 20,02±3,51 18,84±1,20 0,04
Фибриноген, г/л 4,09±1,41 2,98±0,74 <0,001
РФМК, мг/100 мл 8,97±7,30 6,01±3,94 0,01
D-димер, нг/мл 115,19±108,02 68,23±29,89 0,008
Активность антитромбина III, % 104,34±11,22 108,79±9,23 0,02
Скрининг нарушений в системе протеина С, НО 1,01±0,18 1,09±0,14 0,007
ХПа-зависимый фибринолиз, мин 25,82±13,99 14,35±9,26 <0,001
Плазминоген, % 118,86±21,63 114,48±15,82 0,2
Активность фактора VIII, % 171,68±29,93 131,41±38,24 <0,001
АгрТ - АДФ, % 53,41±15,64 64,35±17,93 <0,001
АгрТ - ристомицин, % 81,22±19,37 86,90±7,81 0,1
АгрТ - адреналин, % 34,94±23,56 36,64±28,20 0,7
АгрТ - коллаген, % 48,03±23,72 65,17±20,87 <0,001
ФВ, % 172,34±34,30 131,05±38,14 <0,001
ГЦ, мкмоль/л 13,64±5,87 9,86±2,22 0,04
ЭТ-1, фмоль/мл 0,79±0,90 0,26±0,02 <0,001
Кроме того, выявлено повышение уровней эндотелина (ЭТ) - 1 и гомоцистеина (ГЦ), что указывает на наличие эндотелиальной дисфункции [4, 12]. Разница в агрегационной активности (агрегация тромбоцитов - АгрТ) в группах больных ИБС и контрольной группы, по нашим данным, была связана с приемом де-загрегантов.
По частоте носительства тромбогенных мутаций и полиморфизмов в сравниваемых группах наблюдения (табл. 2) у больных с ИБС из 12 исследуемых генов обнаружено значимое преобладание лишь генотипа A66G гена
МТШ (р=0,03).
Таблица 2
Полиморфные варианты генов факторов свертывания крови и генов системы фолатного цикла в исследуемых группах
Локус Генотип Основная группа п=130, п (%) Группа контроля п=39, п (%) р
МTRR АА 31 (23,8) 12 (30,8) 0,4
A66G AG 68 (52,4) 13 (33,3) 0,03
GG 31 (23,8) 14 (35,9) 0,1
Пациенты основной группы были разделены на три подгруппы в зависимости от количества пораженных атеросклерозом КА: п=35 - одно-сосудистое, п=32 - двухсосудистое, и п=58 - многососудистое поражение КА. Пять пациентов основной группы не вошли ни в одну из этих подгрупп в связи с отсутствием поражения КА по данным КАГ.
При сравнении параметров системы гемостаза у больных с одно- и многососудистым поражением КА оказалось, что достоверная разница обнаружена по уровню РФМК (р=0,03), ФВ (р=0,03) и активности фактора VIII (р<0,001), которые были выше при более тяжелом по-
Исследование АгрТ на АДФ, адреналин и коллаген показало достоверную разницу с большей агрегацией у пациентов с многососудистым поражением.
Сравнение подгрупп показало, что двух-компонентную антиагрегантную терапию получали 52,9% больных с однососудистым по-
ражении КА (табл. 3). В сравнении с группой контроля достоверная разница обнаружена у больных по уровню фибриногена, активности АТ III, ХП-а ЗФ наряду с повышенным уровнем РФМК, D-димера и активности фактора VIII. Так, наибольшие сдвиги выявлены по РФМК при многососудистом поражении. Вместе с тем в антикоагулянтном звене и фибринолизе при сравнении подгрупп между собой и контрольной группой различий не обнаружили, что свидетельствует о сдерживающем действии антикоагулянтов и системы фибринолиза в ответ на умеренную тромбинемию, выявленную у пациентов ИБС.
ражением и 52,6% больных с многососудистым поражением КА (р=0,9). Данный факт указывает на меньшую эффективность дезагрегантной терапии пациентов с многососудистым поражением КА.
При исследовании параметров поражения эндотелия выявлена достоверная разница
Сравнительная характеристика исследуемых показателей системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС в зависимости от степени поражения КА
Основная группа п=130, (Х±SD)
Показатель Однососуд. поражение п=35 Двухсосуд. поражение п=32 Многососуд. поражение п=58 р1-2/1-3/2-3
1 2 3
РФМК, мг/100 мл 8,27±5,19 8,57±4,83 11,05±6,33 0,8/0,03/0,06
Активность фактора VIII, % 159,33±37,65 166,58±30,25 181,40±21,75 0,4/<0,001/0,009
АгрТ - АДФ, % 48,03±8,36 51,83±16,04 58,61±17,18 0,2/0,001/0,07
АгрТ - адреналин, % 29,32±19,11 32,38±24,34 43,02±24,73 0,6/0,01/0,1
АгрТ - коллаген, % 40,12±24,65 44,00±26,39 55,15±19,62 0,6/0,02/0,07
ФВ, % 159,90±38,83 176,00±27,80 176,12±33,14 0,06/0,03/0,9
во всех подгруппах в сравнении с группой контроля по уровню ФВ, ГЦ и ЭТ-1. Вместе с тем разница между подгруппами, так же, как при исследовании системы гемостаза, обнаружена у больных с многососудистым поражением КА, где нарушения были больше, чем при односо-судистом процессе.
Сравнительное исследование ТП показало, что у больных с многососудистым поражением распространенность Htzg генотипа А1298С гена MTHFR выше (53,5%), чем в контрольной группе (28,2%, р=0,01) и у больных с одно- (31,4%, р=0,04), двухсосудистым поражением КА (31,2%, р=0Щ.
Следует отметить, что Hmzg генотип G226A гена F XIII реже встречался как раз в подгруппе с многососудистым поражением КА (3,5%), когда как в группе контроля этот генотип гена встречался чаще (15,4%, р=0,03). Этот интересный факт может свидетельствовать о возможном защитном действии носительства Hmzg формы этого гена в развитии ИМ. Сообщениями Андреенко Е.Ю., Самоходской Л.М., Балац-кого А.В., Макаревича П.И., Бойцова С.А. (2011) и Цепокиной А.В., Панасенко А.В. (2016) эта гипотеза поддерживается [6, 13].
Как показали наши исследования, из 130 пациентов с ИБС только у пяти (3,8%) отсутствовало атеросклеротическое поражение КА. Эти пять пациентов перенесли в молодом возрасте ИМ, подтвержденный лабораторно и инструментально (ЭКГ, ЭхоКГ). Средний возраст пациентов с «чистыми» КА составил 36,6±2,6 года.
У пациентов с «чистыми» КА в сравнении с пациентами с различным поражением КА обнаружена тенденция к более высокому содержанию компонентов фибриногенового пула (РФМК) - 13,30±6,22 мг/100 мл (р<0,05); к увеличению времени XII-а зависимого фибринолиза - 29,80±14,65 мин. и содержанию ГЦ - 14,52±4,41 мкмоль/л. У всех пятерых пациентов обнаружено носительство однотипных тромбогенных полиморфизмов - сочетания Hmzg и Htzg форм генов PAI1 и генов фолатного цикла (MTR, MTRR, MTHFR). А также, несмотря на ИМ в анамнезе, во всех случаях отмечается наличие Hmzg или Htzg формы гена F XIII, что опровергает теорию защитного действия от ИМ этого гена у пациентов с «чистыми» КА.
Интересным в нашей работе оказался феномен «чистых» коронарных артерий и наличие ИМ в анамнезе у молодых пациентов. Это частично подтверждается обнаружением достоверно меньшей частоты носительства Hmzg формы гена F XIII у больных с многососудистым коронарным поражением.
Согласно принятым понятиям, для тромбо-филий характерен: молодой возраст, семейный ТА, изменения в системе гемостаза в сочетании с носительством Hmzg или Htzg форм тромбо-
генных генов [13, 14, 15]. Следовательно, развитие ИМ у пациентов с «чистыми» КА, на наш взгляд, и обусловлено тромбофилией.
Выводы
1. Ретроспективно ТС среди пациентов с ИБС составили 77,7%, а семейные ТС - 31,5%.
2. У пациентов с ИБС выявлено состояние тромботической готовности, которое лабора-торно более выражено у пациентов с многососудистым поражением КА. На фоне одинаковой дезагрегантной терапии у пациентов с многососудистым поражением КА АгрТ на АДФ, адреналин и коллаген была выше, чем у пациентов с однососудистым поражением КА.
3. Обнаружены факты преобладания носи-тельства Htzg генотипа А1298С гена MTHFR с одновременно низкой частотой Hmzg генотипа G226A гена F XIII при многососудистом поражении КА.
4. Среди пациентов с «чистыми» КА и ИМ в анамнезе во всех случаях обнаружено носи-тельство Hmzg или Htzg форм генов PAI1, F XIII и фолатного цикла (MTR, MTRR, MTHFR).
5. ИМ в молодом возрасте у пациентов с «чистыми» КА связан с тромбофилией.
Список литературы
1. Баркаган З.С. Атеротромбоз - основы патогенеза, диагностики и терапии. Омский научный вестник. 2005; 1(30): 9-17.
2. Панченко Е.П. Атеротромбоз: механизмы развития и реально проводимая терапия. Атеротромбоз. 2008; 1: 22-26.
3. Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Барнаул, 2011.
4. Salli M.I. Endothelial dysfunction in patients with acute lacunar stroke. International neurological J. 2015; 3(73): 170-172.
5. Елыкомов В.А., Цывкина Л.П., Момот А.П. Учение о гематогенной тромбофилии: традиции и новации. Проблемы клинической медицины. 2014; 1-2(33): 43-49.
6. Цепокина А.В., Понасенко А.В. Гены системы гемокоагуляции при определении рисков острых сосудистых событий при сердечно-сосудистых заболеваниях. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 1: 21-26.
7. Сумароков А.Б. Ишемическая болезнь сердца у больных с патологией системы крови. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7 (6): 115-122.
8. Чумакова Г.А., Дашкова А.А., Веселов-ская Н.Г. Распространенность некоторых полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла у больных с ишемической болезнью сердца. Сердце. 2012; 3: 137-140.
9. Щербак С.Г., Камилова Т.А., Лисовец Д.Г. и др. Генетический полиморфизм системы гемостаза (обзор литературы). Вестник Северо-Западного ГМУ им. И.И. Мечникова. 2015; 7 (4): 66-75.
10. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Состояние тромботической готовности -возможности современной диагностики и перспективы. Медицинский алфавит. 2013; 1 (3): 2023.
11. Hernández V., Muñoz N., Montero M.A. et al. Acute myocardial infarction for thrombotic occlusion in patient with elevated coagulation factor VIII. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2012; 65 (7): 673-674.
12. PetrescuP.Endothelinplasma concentration in patients with essential hypertension, atherogenic dislipidemia and coronary artery disease. Revista Romana de Medicina de Laborator. 2010; 12: 35-54.
13. Андреенко Е.Ю., Самоходская Л.М., Ба-лацкий А.В. и др. Прогностическая значимость носительства аллельных вариантов генов, контролирующих систему гемостаза, и их сочетание с традиционными факторами риска в раннем развитии ишемической болезни сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (8): 32-39.
14. Баркаган З.С., Костюченко Г.И. Метаболически-воспалительная концепция ате-ротромбоза и новые подходы к терапии больных. Бюллетень СО РАМН. 2006; 2 (120): 132-138.
15. Момот А.П. Проблемы тромбофилии в клинической практике. Российский журнал
детской гематологии и онкологии. 2015; 2 (1): 36-48.
Контактные данные
Автор, ответственный за переписку: Елыкомов Валерий Анатольевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии и общей врачебной практики с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул.
656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40. Тел.: (3852) 689673. E-mail: realzel@gmail.com
Информация об авторах
Номоконова Евгения Александровна, к.м.н., ассистент кафедры терапии и общей врачебной практики с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета, заведующая приемным отделением, врач-кардиолог Краевой клинической больницы, г. Барнаул. 656000, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1. Тел.: (3852) 689852. E-mail: nomokonova-81@mail.ru Ефремушкина Анна Александровна, д.м.н., профессор кафедры терапии и общей врачебной практики с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул.
656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40. Тел.: (3852) 689673. E-mail: sunsun3@yandex.ru
