ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
УДК 616.3:616.8
АССОЦИИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ В КОНТЕКСТЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОРРЕКЦИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ПОЖИЛЫХ
П.К. Алферов, А.Ю. Третьяков
Белгородский государственный университет
Изучена эффективность и безопасность комбинированной гипотензивной терапии у лиц пожилого возраста с артериальной гипертонией, страдающих хроническим вирусным гепатитом, алкогольным стеатозом/стеатогепатитом и вынужденных длительно принимать гепатотропные психокорректоры. Показано, что 12-недельный прием комбинаций индапамид/спираприл и инда-памид/эналаприл не приводит к существенному нарушению функции печени.
Ключевые слова: хронические заболевания печени, гипотензивная терапия, психотропные средства
Key words: chronic hepatic disease, hypotensive therapy, psychotropic drugs
Актуальность проблемы артериальной гипертонии (АГ) у пожилых больных обусловлена не только фактом существования особых вариантов болезни, но и множественной сопутствующей патологией, свойственной этому возрасту [2,3]. К числу коморбидных состояний относятся заболевания печени. Важность подобного рассмотрения состоит, с одной стороны, в известном участии органа в трансформации ряда про-лекарств в активные метаболиты, а с другой, обусловлена тем, что продолжительный прием антигипертензивных средств потенцирует нарушение функции исходно спровоцированных гепа-тоцитов [4,5]. Естественной моделью, позволяющей конкретизировать указанное положение, является группа пациентов с АГ, страдающих шизофренией (и вынужденных в этой связи длительно получать психотропные средства с ге-патотропной активностью), в соматическом ста-
тусе которых, кроме того, имеется поражение печени вирусной или алкогольной этиологии.
Цель работы заключалась в изучении эффективности и безопасности продолжительного лечения АГ у пожилых больных с сопутствующим поражением печени в психиатрическом стационаре.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Под наблюдением находились 35 больных АГ со 2-й (29 человек) и 3-й (6 человек) степенью ги-пертензии, страдающих шизофренией: 14 мужчин (в возрасте от 60 до 72 лет, средний возраст — 65,2 ± 4,8 года) и 21 женщина (в возрасте от 60 до 75 лет, средний возраст — 66,3 ± 5,7 года). Формирование группы и выполнение работы проведено с соблюдением требований Комитета по этике на основании принципа, что исследование у лиц с нарушением психики и органов чувств, влекущее за собой более чем минимальный риск, может быть
приемлемо только в том случае, если целью исследования является терапия конкретных субъектов и возможный риск соизмерим с ожидаемой пользой. Этический дуализм риск-польза в нашем случае решался в пользу последнего, согласно требованиям обязательности терапии соматической патологии (уровень доказательности IA). Диагностика, стратификация тяжести и риска АГ проведены в соответствии с клиническими рекомендациями Доклада Экспертов научного общества по изучению артериальной гипертензии, Всероссийского научного общества кардиологов (2000, 2004). В вынесении суждений о степени гипертензии учитывалось отсутствие у больного кульминационной фазы позитивной психопатологической симптоматики (депрессивной, галлюцинаторно-бредовой и др.), предполагающей наличие значительного вегетососудистого компонента с вторичным кратковременным подъемом АД. У лиц, получающих вазоактивные нейролептики, ранг тяжести гипертонии определялся на основании средних значений систолического и диа-столического АД (САД, ДАД) по методу Короткова с регистрацией АД каждые 2 ч от времени утреннего подъема пациента до его вечернего отхода ко сну.
В программу обследования входило ультразвуковое исследование печени, определение активности аланин- и аспартатаминотрансферазы (АЛТ, АСТ), у-глутамилтранспептидазы (ГГТП), изоформы 5 лак-татдегидрогеназы (ЛДГ5), содержания общего билирубина сыворотки крови и его фракций, холестерина, электролитного баланса, креатинина, тимоло-вероналовая проба. Всем больным проводили вирусологическое исследование сыворотки крови с определением маркеров гепатита В (HBsAg, HBeAg, анти-HBeAg) и С (анти-HCV, анти-HCV cor IgM). Выполняли ультразвуковое исследования сердца (эхограф SSH-40A, «Toshiba», Япония) в М-мо-дальном и двухмерном режиме в стандартных позициях с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества [7].
Продолжительность наблюдения за больными, получающими антигипертензивную терапию, составляла 12 недель с контрольной регистрацией биохимических показателей в первой половине каждые 2 недели (II, III, IV контрольные точки), затем каждые 3 недели (V и VI точки). Эхокардиографи-ческую регистрацию выполняли в начале (I точка) и в конце (VI точка) исследования. Для сравнения динамики функциональных показателей печени исследована группа психически больных с аналогичной тактикой психотропной терапии, уравновешенная по демографическим показателям, с похожей печеночной патологией, но без АГ (21 человек).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью прикладных программ STATIS-TICA 5,0 («StatSoft, Inc.», США) и Биостатистика с использованием параметрических (метод Стьюдента) и непараметрических критериев (критерий %2).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При выборе схемы лечения АГ у пожилых больных психиатрической группы главным условием было исключение модулирующих эффектов совместной психотропной и антигипертен-зивной терапии. Особенно это касается таких психофармакологических групп, как вазоактивные нейролептики, трициклические антидепрессанты и транквилизаторы. Их свойства состоят в потенцировании гипотензивного действия а- и p-адреноблокаторов, антагонистов кальция (особенно класса дигидропиридинов короткого действия) и петлевых диуретиков с опасностью коллапса или аритмии [1]. Не менее важно и обратное свойство: психотропные препараты (фенотиазиновые нейролептики и трицикличес-кие антидепрессанты) способны ослаблять гипотензивный ответ центральных а2-адреномиме-тиков [4]. В этом смысле механизм действия ингибиторов АПФ и современных диуретиков не имеет такой тесной связи с эффектами психотропных ксенобиотиков, их гепатотоксичес-кие свойства проявляются редко или полностью отсутствуют [2,3,5], что делает их привлекательными средствами терапии АГ, особенно у пожилых больных.
В табл. 1 суммированы основные заболевания печени среди психически больных: страдающих АГ и нормотоников.
Больные АГ распределялись в две группы, уравновешенные между собой по основным демографическим и нозологическим (патологии печени и тяжести АГ) признакам. В 1-й группе (18 человек) использовано сочетание индапа-мида (Hemofarm, Югославия, начальная доза 2,5 мг/сут утром) и эналаприла малеата (энам, Dr Reddy's Laboratories, Индия, начальная доза 10 мг/сут при 2-й и 20 мг/сут при 3-й степени АГ в симметричном дневном двукратном использовании), во 2-й (17 человек) — индапамида (в аналогичной дозе утром) и спираприла (квад-
Таблица 1
Патология печени у нормотоников и больных АГ
Нозологии Нормотони-ки, n = 21 Больные АГ, n = 35 Р
ХВГ В, n 5 11 0,870
ХВГ С, n 4 8 0,954
ХВГ В и С, n 2 3 0,711
Алкогольный С/СГ, n 10 13 0,810
Примечание. ХВГ — хронический вирусный гепатит, С/СГ — стеатоз/стеатогепатит, достоверность p по критерию .
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
роприл, рнуя, Хорватия, начальная доза 6 мг/сут при 2-й и 9 мг/сут при 3-й степени АГ в симметричном дневном двукратном использовании). Выбор эналаприла и спираприла связан с тем, что оба препарата, являясь пролекарства-ми, активируются в том числе в печени, но первый имеет почечный путь элиминации, второй — преимущественно печеночный. При недостаточной эффективности к 10-му дню наблюдения первоначально выбранного режима гипотензивной терапии коррекцию дозы обоих препаратов проводили индивидуально, а данный случай включали в характеристику группы, к которой он принадлежал. Оказалось, что в 1-й и 2-й группе число таких случаев было примерно одинаковым (7 и 10 соответственно, р > 0,05).
Динамика АД и биохимических показателей (от исходных значений) во II—VI контрольных точках представлена в табл. 2. Как следует из таблицы, уже ко 2-й неделе регулярного приема гипотензивных препаратов происходит существенная редукция САД и ДАД (р < 0,001) с последующей, хотя и незначительной, положительной динамикой к окончанию мониторинга. Так, изменение средних значений САД и ДАД в 1-й группе в I и VI точках составила соответственно 23,5 мм рт. ст. и 6,1 мм рт. ст., а во 2-й группе — 27,3 мм рт. ст. и 5,6 мм рт. ст. При
этом разницы между выборками в снижении АД зафиксировано не было, что свидетельствует о примерно одинаковой эффективности как первой, так и второй схемы лечения АГ. В то же время полной нормализации давления у больных за 12-недельный срок наблюдения, вне зависимости от варианта комбинации гипотензивных препаратов, достичь не удалось.
Функциональные показатели печени, наоборот, практически не изменились, а их динамика как между последующими точками контроля, так и между первым и заключительным этапом наблюдения, была непредсказуемой и недостоверной (р > 0,05). Речь идет не только о цитолитических маркерах (представленных в таблице), но и уровне билирубина, значениях тимоловой пробы. На основании этого можно говорить об отсутствии значимого гепатотокси-ческого действия совместного приема индапами-да с эналаприлом или спираприлом (в их среднесуточных терапевтических дозах) вне зависимости от элиминации препарата печенью или его метаболитов почками.
В соответствии с правилами длительного применения ингибиторов АПФ и диуретиков параллельно с оценкой функции печени проводился контроль электролитного баланса и креа-
Таблица 2
Динамика АД и маркеров цитолиза за 12 недель наблюдения в группах больных с коморбидной дисфункцией печени, получающих и не получающих (3-я группа) гипотензивную терапию
Группа Исходно II III IV V VI
1-я, п = 18 1. 164,2 ± 9,7 1. 141,5 ± 5,9 1. 140,8 ± 6,6 1. 141,0 ± 6,9 1. 141,2 ± 7,0 1. 140,7 ± 5,7
2. 96,5 ± 9,9 2. 90,2 ь 4,3 2. 91,0 ± = 4,5 2. 90,7 ± = 4,1 2. 90,9 ь 5,0 2. 90,4 4,8
3. 75,3 ± 18,0 3. 71,9 ± 17,2 3. 69,5 ± 18,5 3. 65,9 ± 17,5 3. 70,5 ± 18,1 3. 74,9 ± 17,9
4. 88,4 ± 16,4 4. 87,4 ± 17,0 4. 78,4 ± 19,0 4. 78,4 ± 18,5 4. 78,9 ± 19,7 4. 80,4 ± 18,9
5. 239 ± 32 5. 250 ± 30 5. 246 ± 33 5. 249 ± 31 5. 240 ± 30 5. 243 ± 34
6. 191 ± 11 6. 190 ± 12 6. 188 ± 12 6. 190 ± 11 6. 189 ± 13 6. 189 ± 12
2-я, п = 17 1. 167,1 ± 8,5 1. 144,1 ± 6,5 1. 141,1 ± 6,1 1. 140,7 ± 6,6 1. 140,0 ± 6,9 1. 139,8 ± 6,5
2. 96,1 ± 9,8 2. 90,9 ь 4,8 2. 90,4 4,0 2. 90,0 н ь 4,5 2. 91,1 ± 4,9 2. 90,5 ь 4,3
3. 71,9 ± 17,1 3. 74,2 ± 16,9 3. 67,3 ± 17,7 3. 74,8 ± 18,0 3. 65,2 ± 17,8 3. 73,6 ± 18,0
4. 80,9 ± 19,9 4. 78,4 ± 18,0 4. 78,4 ± 19,1 4. 79,4 ± 18,7 4. 80,1 ± 17,8 4. 76,8 ± 19,5
5. 244 ± 29 5. 240 ± 35 5. 242 ± 29 5. 250 ± 30 5. 243 ± 33 5. 240 ± 34
6. 189 ± 10 6. 187 ± 12 6. 181 ± 13 6. 190 ± 11 6. 187 ± 12 6. 188 ± 12
3-я, п = 21 1. 119,3 ± 3,2 1. 119,9 ± 3,6 1. 121,3 ± 3,9 1. 120,3 ± 4,0 1. 119,7 ± 3,9 1. 121,2 ± 3,1
2. 78,1 ± 4,7 2. 80,3 ± 3,3 2. 80,4 ± 4,0 2. 79,1 ± 4,2 2. 80,0 ± 3,9 2. 80,1 ± 3,5
3. 68,9 ± 19,2 3. 70,9 ± 17,9 3. 66,9 ± 18,0 3. 71,7 ± 17,9 3. 68,9 ± 18,2 3. 72,9 ± 18,2
4. 87,0 ± 18,1 4. 80,4 ± 18,3 4. 77,9 ± 19,5 4. 78,6 ± 17,3 4. 81,4 ± 17,3 4. 80,2 ± 17,5
5. 250 ± 30 5. 247 ± 34 5. 244 ± 39 5. 249 ± 31 5. 245 ± 33 5. 247 ± 36
6. 189 ± 14 6. 188 ± 15 6. 189 ± 15 6. 191 ± 10 6. 190 ± 11 6. 188 ± 13
Примечание.1, 2, 3, 4, 5, 6 - соответственно САД, ДАД (мм рт. ст.), АСТ, АЛТ, ГГТП, ЛДГ5 (ед.), II, III, IV, V, VI - контрольные точки, жирный шрифт — различия достоверны (р < 0,05) при множественном сравнении с контрольной группой по критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони.
тинина. Существенных сдвигов указанных параметров также не зафиксировано (р > 0,05).
Изменение внутренней картины болезни у психически больных затрудняет анализ других известных побочных эффектов ингибиторов АПФ и мочегонных средств. Однако сколько-нибудь значимых клинических признаков непродуктивного кашля, ангионевротического отека, аллергических или диспептических реакций на прием препаратов не отмечено.
Таблица 3
Динамика структурно-функциональных показателей левого желудочка у пожилых с заболеваниями печени за 12 недель терапии АГ
Показатели 1-я группа, n = 18 2-я группа, n = 17 Р
ТМЖПд, см 1 , 1 4 ± 1 , 1 3 ± 0 4 4 5 0 4 41 1 , 1 6 ± 1 , 1 2 ± 0 4 1 1 0 4 1 6 н н д . д.
ТМЖПС, см 1 , 47 ± 1 , 36 4 0 4 19 1 , 1 1 1 , 15 ± 1 4 15 ± 2 4 1 2 2 4 1 2 н н д • д.
ТЗСЛЖд, см 1 , 45 4 1 , 42 ± 1 4 1 3 1 1 1 1 1 4 17 ± 1 , 04 1 0 4 1 2 2 , 1 1 н н д • д.
ТЗСЛЖС, см 1 , 26 4 1 , 45 4 1 , 1 1 1 1 19 1 4 25 1 1 4 25 1 2 , 1 4 2 , 1 2 н н д • д.
КДР, см 4 , 4 ± 0 4 1 5 4 1 ± 042 н д .
5 , 3 4 1 , 1 2 5 , 2 1 2 , 1 7 н д.
КСР, см 4 , 4 0 0 4 1 1 4 1 8 ± 2 4 1 н д .
3 , 5 1 4 1 4 19 3 , 4 9 1 0 , 1 2 н д.
ММЛЖ, г 27 5 ,4 1 9 4 9 269 4 4 ± 5042 н д .
268 , 4 37 4 1 2 5 1 , 8 4 1 4 7 н д.
ИММ, г/м2 1 4 1 , 7 ± 1 4 7 , 2 4 1 1 4 2 1 9 4 4 1 49 4 6 1 13949 1 2 0 4 7 2 1 , 0 н н д . д.
Ve, см/с 5 4 , 4 ± 60 , 3 4 2 4 5 3 , 0 * 5 4 , 3 ± 60 4 9 1 2 4 2 2 , 9 * н н д . д.
Va, см/с 8 2 4 4 ± 76 4 1 ± 2 4 2 2 4 4* 1 1 4 1 ± 77 , 7 1 1 , 6 2 4 2 * н н д . д.
Ve/Va 0 4 44 ± 0 , 7 9 4 0 4 01 1 , 06 2 0 4 41 ± 0 4 7 7 1 0 4 02 2 4 05 * н н д . д.
DTe, мс 2 3 1 , 1 1 7 4 6 222 , 3 1 8 4 2 н д .
22 0 4 4 6 4 1 * 2 1 8 4 8 2 2 , 9 * н д.
Примечание. Числитель — показатели до лечения, знаменатель — после лечения,* — различия достоверны (p < 0,05) в сравнении с исходными данными, н.д. — различия не достоверны. ТМЖПд и ТМЖПС — толщина межжелудочковой перегородки в диастолу и в систолу, ТЗСЛЖди ТЗСЛЖс— толщина задней стенки левого желудочка в диастолу и в систолу, КДР, КСР — конечный диастолический и систолический размер левого желудочка, ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка, ИММ — индекс ММЛЖ, Ve — максимальная скорость потока Е раннего диасто-лического наполнения левого желудочка, Va — максимальная скорость потока А предсердного диастолического наполнения левого желудочка, Ve/Va — отношение скорости пиков Е и А.
Структурно-функциональная характеристика левого желудочка в двух группах приведена в табл. 3.
Согласно полученным данным, 12-недельно-го срока лечения АГ, несмотря на значительное снижение АД, было недостаточно, чтобы существенно повлиять на ремоделирование левого желудочка и добиться обратного развития гипертрофии миокарда. Об этом свидетельствует отсутствие значимых изменений величины продольных размеров левого желудочка, толщины его задней стенки и межжелудочковой перегородки, массы миокарда левого желудочка, индекса массы миокарда на начальном и заключительном этапе мониторинга. Имела место лишь наметившаяся тенденция снижения этих параметров (p > 0,05) при обеих схемах лечения. В то же время динамика функциональных показателей диастолы левого желудочка указывает на снижение ригидности миокарда и достоверное восстановление трансмитрального диасто-лического потока. Так, значения Ve, Va, Ve/Va и DTe в 1-й группе менялись соответственно на 7,5, 7,4, 13,9 и 4,6%, а во 2-й - на 7,1, 5, 10,4 и 4,8% (p < 0,05). При этом межгрупповые различия указанных характеристик по-прежнему отсутствовали, указывая на примерно одинаковую эффективность обеих комбинаций гипотензивных средств.
Таким образом, у больных хроническим вирусным гепатитом, алкогольным стеатозом/сте-атогепатитом сочетанный 12-недельный прием индапамида с одним из ингибиторов АПФ ( спи-раприлом или эналаприлом) при АГ 2-3-й степени, вынужденных длительно получать, кроме того, гепатотропные психокорректоры, является эффективным и безопасным режимом терапии соматического заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина; 1988. 270.
2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М.: Медицина; 1997. 247.
3. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь): причины, механизмы, клиника, лечение. СПб: Сотис; 2000. 235.
4. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М.: Медицина; 1988. 255.
5. Chalmers J., Castaigne A., Morgan A.T. et al. J. Hypertension. 2000; 18: 327-337.
6. Devereux R.B., Palmieri V., Liu J.E. et al. J. Hypertension. 2002; 20: 1445-1450.
7. Liu J.E. J. Amer. Coll. Cardiol. 1997; 29: 862-879.
Поступила 20.04.2007