CC BY
104DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.47-53
Рациональная антигипертензивная терапия: в фокусе комбинированные препараты
В.С.Задионченко^1, А.А.Ялымов1, Г.Г.Шехян1, А.М.Щикота1, Н.А.Иванова1, С.А.Терпигорев2, Т.Г.Кабанова2, А.М.Никишенков2
1ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1;
2ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского». 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2 ez7vladimir@bkl.ru
В статье представлен алгоритм выбора оптимального лекарственного препарата для лечения артериальной гипертонии. Описаны основные группы гипотензивных препаратов с характеристикой механизма их действия и возможных побочных эффектов. Авторы статьи подробно охарактеризовали комбинированный антигипертензивный препарат - Трипликсам® (Лаборатория Сервье). Представлены результаты многоцентровых рандомизированных исследований больных артериальной гипертонией. На основании клинических исследований доказана высокая эффективность препарата Трипликсам® в терапии артериальной гипертонии.
Ключевые слова: артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, антагонист кальция III поколения, ингибитор ангиотензинпревра-щающего фермента, диуретик, амлодипин, индапамид, периндоприл, Трипликсам.
Для цитирования: Задионченко В.С., Ялымов А.А., Шехян Г.Г. и др. Рациональная антигипертензивная терапия: в фокусе комбинированные препараты. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 47-53. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.47-53
Review
Rational antihypertensive therapy: combined drugs in focus
V.S.Zadionchenko^1, A.A.Yalymov1, G.G.Shekhyan1, A.M.Shchikota1, N.A.Ivanova1, S.A.Terpigorev2, T.G.Kabanova2, A.M.Nikishenkov2
1A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1;
2M.FVladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute. 129110, Russian Federation, Moscow, ul. Shchepkina, d. 61/2 ez7vladimir@bkl.ru
Abstract
The article presents an algorithm for choosing the optimal drug for the treatment of arterial hypertension. The main groups of antihypertensive drugs with the characteristic of the mechanism of their action and possible side effects are described. The authors described in detail the combined antihypertensive drug Triplixam® (Servier Laboratory). The results of multicenter randomized trials of patients with arterial hypertension are presented. On the basis of clinical studies, the high efficacy of Triplixam® in the treatment of arterial hypertension has been proven.
Key words: arterial hypertension, left ventricular hypertrophy, third-generation calcium antagonist, angiotensin-converting enzyme inhibitor, diuretic, perindo-pril, indapamide, amlodipine, Triplixam.
For citation: Zadionchenko V.S., Yalymov A.A., Shekhyan G.G. et al. Rational antihypertensive therapy: combined drugs in focus. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 47-53. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.47-53
Артериальная гипертония (АГ) продолжает доминировать среди причин смертности и инвалидизации населения, доля летальных исходов от осложнений АГ в России составляет около 40%. По данным ряда эпидемиологических исследований, в России и Европе целевого уровня артериального давления (АД) достигают не более 20% пациентов с АГ, что во многом связано с нерациональным выбором лекарственных средств, ошибками в выборе дозирования, а также с недостаточным использованием их приоритетных комбинаций. Поэтому наиболее актуальным в современной кардиологии остается поиск новых методов лечения АГ [1, 2].
Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по изучению артериальной гипертензии целевым уровнем АД для лиц молодого и среднего возраста, а также больных сахарным диабетом (СД) признаны величины, не превышающие 130/85 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста -140/90 мм рт. ст. Достижение целевых уровней АД с помощью одного антигипертензивного препарата возможно лишь у 5-50% пациентов с 1 и 2-й степенью тяжести АГ, а у пациентов с 3-й степенью тяжести АГ при наличии поражения органов-мишеней, СД, признаков сердечно-сосуди-
стых осложнений монотерапия эффективна лишь в редких случаях. Еще в 1989 г. данные исследования Glasgow Blood Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль достигнутого в результате лечения уровня АД в прогнозе АГ и отчетливо продемонстрировали высокие показатели сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости при недостаточной степени его снижения. Позднее эти положения были подтверждены в исследованиях НОТ, MARPHY, MRC I—II, COOPE, HOPE, EUROPA, SHEP.
Комбинированная схема применения антигипертензив-ных средств как инструмент нормализации повышенного АД всегда присутствовала в фармакотерапевтическом арсенале АГ, однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ пересматривались. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации, в полной дозе или добавляют 3-й препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2-3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам можно назначать комбинированную терапию уже на первом этапе лечения.
Алгоритм лечения пациента с АГ.
АГ 1, 2 или 3-й степени тяжести
Оценить степень сердечно-сосудистого риска
Низкий
Умеренный
Начать мероприятия по изменению образа жизни, коррекции факторов риска и заболеваний
Высокий* Очень высокий*
1 1 г
Начать лекарственную терапию
Монотерапия (низко- или полнодозовая)
*Полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения:
• АД>160/100 мм рт. ст.
• АГ в ассоциации с СД, протеинурией, хронической почечной недостаточностью.
Адаптировано из Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (2-й пересмотр), 2004.
Переход к другому
Увеличение дозы
Увеличение дозы
Комбинированная. терапия
Увеличен дозы
Три препарата и более в эффективных дозах
Для более простого принятия решения о том, как же лечить больного АГ, пришедшего на прием впервые или повторно, мы предлагаем врачам использовать алгоритм (см. рисунок). Даже если пациент пришел впервые, у нас есть возможность измерить АД и предварительно оценить степень сердечно-сосудистого риска. Если риск низкий или умеренный, мы можем начать с изменения образа жизни, если риск высокий или очень высокий, необходимо сразу назначить медикаментозное лечение [1, 3, 4].
Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов, вклад каждого из них в ожидаемый результат, разные, но взаимодополняющие механизмы действия, более высокая эффективность по сравнению с таковой монотерапии каждым из компонентов, сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия, усиление органопротективных свойств, уменьшение количества нежелательных явлений
и улучшение переносимости. В табл. 1 приведены нежелательные последствия применения основных классов препаратов и возможности их устранения.
В патогенезе АГ важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой (САС). Процесс активации вызывается такими неблагоприятными факторами, как снижение сердечного выброса, ишемия органов, потеря натрия и воды, значимое изменение рН и др. В результате происходит образование ангиотензина II (АТ II) - биологически активного вещества, которое является мощным вазоконстриктором, стимулирует выброс альдостерона, а также повышает активность САС (стимулирует выброс норадреналина). Норадреналин, в свою очередь, может активировать РААС (стимулирует синтез ренина). В конечном итоге повышение активности этих двух систем организма вызывает мощную вазоконстрик-цию, увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и рост АД [1].
Таблица 1. Нежелательные явления антигипертензивных средств и возможности их устранения
Препарат А Нежелательные эффекты препарата А Корригирующий препарат
Дигидропиридиновые АК Активация САС, сердцебиение р-АБ
Периферические отеки ИАПФ, диуретик
ИАПФ Гиперкалиемия Диуретик
Диуретик Гипокалиемия, гипомагниемия, инсулинорезистентность, активация РААС, САС ИАПФ, БРА
Дислипидемия а-АБ
Антиадренергические препараты Задержка жидкости, отеки, псевдорезистентность Диуретик
а-АБ Вазодилатация, гипотония первой дозы, постуральная гипотония р-АБ
р-АБ Задержка натрия, снижение сердечного выброса и почечного кровотока Диуретик
Периферический вазоспазм АК
Примечание. р-АБ - р-адреноблокатор, а-АБ - а-адреноблокатор, БРА - блокатор рецепторов ангиотензина.
Таблица 2. Возможные комбинации антигипертензивных препаратов
Установленные рациональные комбинации Диуретик + р-АБ
Диуретик + ИАПФ
р-АБ + дигидропиридиновый АК
АК + ИАПФ
АК + блокатор АТгрецепторов
Блокатор АТ1-рецепторов + АК + диуретик
ИАПФ + АК + диуретик
Возможные рациональные комбинации Диуретик + блокатор АТ^рецепторов
р-АБ + а1-АБ
р-АБ + а1-АБ
АК + агонист имидазолиновых рецепторов
ИАПФ + агонист имидазолиновых рецепторов
Диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов
Возможные, но менее рациональные комбинации АК + диуретик
р-АБ + ИАПФ
Нерациональные комбинации р-АБ + недигидропиридиновый АК
ИАПФ + калийсберегающие мочегонные средства
Дигидропиридиновый АК + агАБ
Примечание. АТ^рецепторы - рецепторы ангиотензина 1-го типа.
Трипликсам® - новый комбинированный препарат, состоящий из дигидропиридинового антагониста кальция (АК), диуретика и ингибитора АПФ (ИАПФ), благодаря разным взаимодополняющим антигипертензивным механизмам действия широко применяется для лечения АГ. Основным свойством амлодипина, входящего в состав комбинированного препарата Трипликсам®, является способность обратимо ингибировать ток кальция через медленные кальциевые каналы. К настоящему времени амло-дипин приобрел большую популярность для лечения АГ как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированных препаратов. Это обусловлено, с одной стороны, его высокой клинической эффективностью, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых побочных эффектов [1, 4, 5].
Вторым компонентом комбинированного препарата Трипликсам® является диуретик - индапамид. Антигипер-тензивный эффект индапамида обусловлен, с одной стороны, натрийуретическим действием, которое устраняет перегрузку сосудистой стенки натрием и уменьшает ее гиперреактивность к различным вазопрессорным агентам (катехоламинам, ангиотензину II и др.), с другой - прямым вазодилатирующим действием благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простацикли-на в сосудистой стенке и простагландина Е2 в почках и подавлению синтеза эндотелийзависимого вазоконстриктор-ного фактора.
Третий компонент, входящий в состав комбинированного препарата Трипликсам®, - периндоприла аргинин. Основные эффекты периндоприла обусловлены блокадой АПФ: устранение вазопрессорного, антидиуретического и антинатрийуретического действия ангиотензина II, усиление сосудорасширяющего, диуретического и натрийурети-ческого действия брадикинина и других эндогенных вазо-дилататоров (простагландинов Ь и Е2, натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации), а также опосредованной блокадой активности САС путем торможения синтеза норадреналина.
Фармакокинетика комбинированного препарата Трипликсам®
Комбинированное применение амлодипина + индапа-мида + периндоприла аргинина не изменяет их фармако-кинетические характеристики по сравнению с раздельным приемом этих лекарственных средств. Амлодипин, входящий в состав трехкомпонентного препарата Трипликсам®, при приеме внутрь полностью всасывается в тонком кишечнике, его биодоступность колеблется от 60 до 80%. Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его совместном назначении с пищей. Плазменные концентрации амлодипина достигают максимума примерно через 6 ч после приема препарата внутрь.
Амлодипин циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы крови (>95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг массы тела). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. С другой стороны, он плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а значит, не оказывает влияние на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности. Период полужизни амлодипина в плазме крови достигает 35-52 ч. Единственный путь элиминации амлодипина из организма - метаболизм в печени с образованием по меньшей мере 10 неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Основные параметры фармакокинетики амлоди-пина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек [1-3].
Индапамид: после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ; биодоступность - 93%. Индапамид проходит через гистогематические барьеры (в том числе плацентарный), проникает в грудное молоко, метаболизи-руется в печени, период полувыведения: 14-18 ч. Почками выводится 60-80% в виде метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5%), через кишечник - 20%. У больных с хронической сердечной недостаточностью (ХПН) фармакокинетика не меняется и не кумулирует [1-3].
Периндоприла аргинин: около 25% периндоприла после приема внутрь всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность препарата составляет 65-70%. В процессе метаболизма 20% трансформируется в активный метаболит - периндоприлат, а остальное количество -в 5 неактивных соединений. Период полужизни периндо-прила составляет 1 ч. Связь периндоприлата с белками плазмы крови - незначительная, с АПФ - менее 30%. Объем распределения свободного периндоприлата - 0,2 л/кг, периндоприлат выводится почками. Диссоциация перин-доприлата, связанного с АПФ, медленная, вследствие этого «эффективный» период полувыведения составляет 25 ч. Повторное назначение периндоприла не приводит к его кумуляции. Выведение периндоприлата замедляется у больных пожилого возраста, а также у больных с ХСН и ХПН [1-3].
Рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивно-го эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и безопасностью лечения. В связи с тем, что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антиги-пертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке 2 и более лекарственных средства. Их использование позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений. Конечно, комбинированная терапия необходима для достижения и поддержания целевого уровня АД, однако следует помнить, что комбинированная терапия - это прием как
Таблица 3. Неблагоприятные последствия комбинированного применения гипотензивных препаратов
Препарат А Препарат Б Неблагоприятные эффекты, усиливаемые препаратом Б
Диуретик Вазодилататоры Гипокалиемия
Недигидропиридиновые АК Р-АБ Атриовентрикулярная блокада, брадикардия
а-АБ Диуретик Гипотония первой дозы, постуральная гипотония
ИАПФ Диуретик Уменьшение скорости клубочковой фильтрации
ИАПФ Калийсберегающий диуретик Гиперкалиемия
Диуретик Р-АБ Гипергликемия, дислипидемия
Гидралазин Дигидропиридиновые АК Сердцебиение, ишемия миокарда
Дигидропиридиновый АК а-АБ Артериальная гипотония
ИАПФ а-АБ Артериальная гипотония
Таблица 4. Установленные показания для преимущественного использования определенных антигипертензивных препаратов
Состояние Классы препаратов
Застойная сердечная недостаточность Диуретики, ИАПФ, БРА
Стенокардия Р-АБ, АК
Инфаркт миокарда Р-АБ, ИАПФ, БРА
Диабетическая нефропатия ИАПФ, БРА, АК
Дислипидемия ИАПФ, АК, а-АБ, БРА
Инсулинорезистентность/СД ИАПФ, АК, а-АБ, БРА
минимум 2 лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть различной. Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям:
• взаимодополняющее действие препаратов;
• улучшение результата при совместном применении препаратов;
• усиление органопротективных свойств;
• препараты должны иметь близкие фармакодинамиче-ские и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.
Применение комбинации 2 препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может привести к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммированию (1+1=2) и потенцированию эффекта (1+1=3). В связи с этим достаточно условно можно выделить рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов (табл. 2).
Комбинированная терапия не всегда означает усиление антигипертензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений. К достоинствам низкодо-зированных комбинированных антигипертензивных препаратов можно отнести следующие: простота и удобство приема для пациента, облегчение титрования доз, повышение приверженности пациентов лечению, уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов, снижение риска использования нерациональных комбинаций, уверенность в оптимальном и безопасном режиме дозирования, снижение стоимости препарата. Недостатками являются фиксированные дозы компонентов, трудности в определении причины нежелательных явлений, предпосылки для назначения комбинированного препарата 1 раз в сутки, при назначении отдельных компонентов (в случае монотерапии) 2 или даже 3 раза в сутки. Дополнительными требованиями к комбинированным препаратам являются отсутствие непредсказуемых фармакокинетических взаимодействий и оптимальное соотношение остаточного и максимального эффектов (табл. 3).
Дигидропиридиновый АК + тиазидный диуретик + ИАПФ - высокоэффективная комбинация, обеспечивающая воздействие на 3 основных патофизиологических механизма АГ: вазоспазм, задержку натрия и воды и активацию РААС. Эффективность таких комбинаций продемонстрирована при низко-, нормо- и высокорениновой АГ, в том числе у пациентов, не отвечающих на блокаторы РААС. Частота контроля АГ повышается до 80%. ИАПФ устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при монотерапии диуретиками. Диуретик устраняет задержку
Таблица 5. Изменения некоторых параметров в группах после лечения в исследовании ТОМ№
Показатели Ацебутолол Амлодипин Хлорталидон Доксазозин Эналаприл
Выделение Na с мочой, ммоль/8 ч -10,5 -9,4 -11,6 -6,1 -12,8
Точки физической активности +111 +99 +92 +116 +88
Снижение ДАД, мм рт. ст. -13,1 -12,9 -12,3 -11,7 -11,5
Снижение САД, мм рт. ст. 17,0 -15,6 -17,7 -14,2 -14,7
Изменение ЧСС, уд/мин -9,8 -1,8 -2,9 -1,8 -2,9
Таблица 6. Влияние амлодипина на уровень АД
Авторы исследования Число пациентов Доза препарата, мг Длительность лечения, нед Снижение АД, мм рт. ст.
W.Frishman 123 5-10 8 Снижение САД на 12,8 Снижение ДАД на 10,1
АХоптег 106 5 12 Снижение САД на 11,9 Снижение ДАД
С±аи 65 5 - Снижение САД на 22,3 Снижение ДАД на 12,3
ЬНот^ 123 5-10 10 Снижение САД на 13,1 Снижение ДАД на 12,2
жидкости, а также потенцирует блокаду медленных кальциевых каналов в гладкомышечной клетке, что, с одной стороны, нивелирует побочное действие АК, а с другой - потенцирует его антигипертензивный эффект. Подобные комбинации весьма перспективны у пациентов с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и диабетической нефропатией. Потенциально полезным комбинированным препаратом такого состава является Трипликсам® Лаборатории Сервье (амлоди-пин + индапамид + периндоприла аргинин). Показания для преимущественного назначения препарата Трипликсам® отражены в табл. 4.
Немаловажное значение имеет предполагаемая приверженность пациентов лечению АГ. Если она низкая, то следует более активно рекомендовать применение фиксированных комбинаций.
Органопротективные эффекты комбинированного препарата Трипликсам®
Изучение в клинических исследованиях дигидропириди-нового АК (амлодипин) + диуретика (индапамид) и ИАПФ (периндоприл) доказало их высокую эффективность в лечении АГ. По данным сравнительных исследований (ALLHAT, TOMHS, VALUE) [1], амлодипин показал гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ИАПФ, БРА, диуретиков и b-АБ. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического АД (САД), так и диастолического АД (ДАД); табл. 5.
Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании L.Horwitz и соавт. [6] при применении 5-10 мг амлодипина в течение 10 нед снижение САД составило 13,1 мм рт. ст., ДАД - 12,2 мм рт. ст., а в исследовании G.Habeler и соавт. [1] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес САД понизилось на 30,5 мм рт. ст., а снижение ДАД составило 20,7 мм рт. ст.
Амлодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения, что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером 1 раз в сутки) [1, 4]. В исследовании F.Leenen и соавт. [1] при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на 2-е сутки отмены препарата. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипином наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза-концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах ДАД снижалось при измерении стоя на 1,1, 4,8 и 8,0 мм рт. ст. при применении 2,5, 5 и 10 мг амлодипина соответственно [1]. Амлодипин в дозах, обычно применяемых для лечения АГ, оказывает весьма благоприятное действие на почечную функцию. Использование амлодипина при почечной недостаточности, таким образом, не противопоказано (табл. 6) [1].
Исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) продемонстрировало позитивные результаты применения периндоприла в комбинации с амлоди-пином [7]. Среди пациентов, принимавших участие в исследовании, преобладали пожилые мужчины. Кроме того, обращала на себя внимание большая, чем в популяции, распространенность СД типа 2 и заболеваний периферических артерий. Важно и то, что большинство рандомизированных пациентов имели избыточную массу тела, нарушения липидного и углеводного обмена, т.е. многие из них отвечали современным критериям метаболического синдрома. Результаты исследования показали значительное
Таблица 7. Изменение эхокардиографических показателей в группах через 12 мес лечения в исследовании TOMHS
Показатели Ацебутолол Амлодипин Хлорталидон Доксазозин Эналаприл
Межжелудочковая перегородка, мм -0,2 -0,6 -0,6 -0,8 -0,5
Толщина задней стенки ЛЖ, мм -1,0 -1,0 -0,9 -0,7 -0,7
Внутренний объем ЛЖ, мм3 0,5 -0,3 -1,6 0,3 0,1
Индекс ММЛЖ*, г/м2 -5,9 -11,2 -15,6 -9,5 -6,2
Индекс ММЛЖ*, г/м -9,5 -15,5 -20,6 -12,9 -10,2
Правый желудочек, % -3,0 -2,8 -1,7 -3,2 -2,7
Число пациентов 103 100 111 113 105
*Индекс ММЛЖ в расчете на площадь поверхности тела и рост.
достоверное различие по конечным точкам в пользу комбинации амлодипин + периндоприл. Так, общая смертность была ниже на 11%, частота нефатального инфаркта миокарда - на 13%, сердечно-сосудистая смертность - на 24%, число фатальных и нефатальных инсультов - на 23% ниже на комбинации ИАПФ+АК. Кроме того, при применении комбинации амлодипин + периндоприл вероятность развития новых случаев СД оказалась ниже на 30% в сравнении с комбинацией атенолол + бендрофлуме-тиазид, что, вне всяких сомнений, связано с большей метаболической нейтральностью АК и ИАПФ.
В исследовании REASON (pREterax in regression of Arterial Stiffness in a controlled double-bliNd Study) изучалась возможность снижения САД и пульсового АД, а также изменения жесткости сосудистой стенки и показателей отраженной пульсовой волны при помощи терапии комбинацией периндоприл + индапамид (2 мг/0,625 мг) и атеноло-лом (50 мг/сут). В исследование, продолжавшееся 12 мес, включен 471 пациент с АГ. Средний уровень САД в группе больных, получавших комбинированную терапию, составил 163,3±13,6 мм рт. ст., ДАД - 98,8±7,0 мм рт. ст., а в группе пациентов, получавших терапию атенололом, 161,0±14,0 и 98,6±6,9 мм рт. ст. соответственно. Результаты исследования показали, что при одинаковой степени снижения ДАД комбинация периндоприл + индапамид вызывала более выраженное снижение САД и пульсового АД по сравнению с атенололом (-6,2±1,5 и -5,5±1,0 мм рт. ст. соответственно, р<0,001), причем эта разница на сонной артерии была более существенной, чем на плечевой. И хотя на обеих схемах лечения происходило одинаковое снижение скорости распространения пульсовой волны лишь в группе пациентов, получавших периндоприл в сочетании с индапамидом, происходила достоверная модуляция отраженной пульсовой волны [8].
В исследовании COMPLIOR были продемонстрированы вазопротективные свойства периндоприла, которые выражались в предупреждении фиброзирования наружной стенки сосудов и сохранении ее эластичности. В исследовании принимали участие более 1700 человек. С помощью специального аппарата Complior® оценивалась скорость распространения пульсовой волны на участке от шейной до бедренной артерии. Терапия периндоприлом в течение 6 мес привела к достоверному уменьшению скорости пульсовой волны, что свидетельствует об увеличении эластичности сосудов и частичном восстановлении их функции [3].
Результаты национальной программы ПРЕМЬЕРА позволили сделать вывод о благоприятном влиянии периндо-прила не только на уровень АД с достижением целевых цифр у 86% из 1997 больных АГ в сочетании с ишемиче-ской болезнью сердца или факторами риска, но и на клиническое течение заболевания на протяжении 6 мес лечения. Эффект проявлялся в снижении частоты приступов стенокардии, уменьшении выраженности ишемических изменений миокарда по данным электрокардиграммы, снижении потребности в госпитализации и улучшении качества жизни больных [2].
ГЛЖ является хорошо известным дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и, в частности, возникновения ХСН. Доказан кардиопро-тективный эффект препарата Трипликсам®, который обеспечивал предупреждение развития ГЛЖ и ее регресс. В многоцентровом исследовании LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) [1] проводилось изучение влияния терапии индапамидом и эналаприлом на регрессию массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ). Терапия инда-памидом приводила к достоверному снижению ММЛЖ (p<0,001). Индапамид также в большей степени снижал выраженность ГЛЖ, чем эналаприл (p<0,049).
В рандомизированном исследовании TOMHS [1] проводилась оценка влияния на ММЛЖ 5 антигипертензивных препаратов: диуретика, ß-АБ, АК, ИАПФ, антагониста a-ад-ренорецепторов. Проведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров ЛЖ и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Исследование проводилось более 4 лет на 902 пациентах с мягкой АГ. При исследовании динамики изменения ММЛЖ оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона, по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает ММЛЖ, что может уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и ГЛЖ (табл. 7).
Возможность амлодипина вызывать обратное развитие левожелудочковой гипертрофии связана, по-видимому, с прямым модулирующим влиянием на кальцийзависимые процессы в волокнах миокарда. Было проведено несколько исследований, целью которых являлась сравнительная оценка влияния амлодипина и ИАПФ на толщину стенки ЛЖ. Так, Picca и соавт. проведено рандомизированное слепое исследование, целью которого было сравнение действия амлодипина (10 мг/сут) и эналаприла (20 мг/сут) на функцию ЛЖ и ГЛЖ у больных эссенциальной гипертензи-ей. Результаты исследования показали одинаковый гипотензивный эффект (р<0,001) и достоверное снижение (p<0,01) ММЛЖ в обеих группах пациентов. Схожие результаты были получены Agabiti-Rosei и соавт., которые кроме того отметили, что амлодипин оказывает несколько лучший гипотензивный эффект, особенно в ранние утренние часы. Одинаково достоверное снижение САД и ДАД и уменьшение индекса ММЛЖ под действием амлодипина (5-10 мг/сут) и лизиноприла (10-20 мг/сут) показали в своем рандомизированном двойном слепом исследовании Beltman и соавт. [1].
В исследовании PICXEL (Perindopril/Indapamide Controlled study versus Enalapril in Left ventricular hypertrophy) была продемонстрирована обратимость ГЛЖ под влиянием комбинации периндоприл + индапамид и эналаприла [9]. В исследование были включены 679 пациентов с эссенци-альной АГ, у 556 из которых имелась ГЛЖ, подтвержденная по данным эхокардиографии (индекс ММЛЖ>120 г/м2 у мужчин и 100 г/м2 у женщин). Первичной конечной точкой служило снижение индекса ММЛЖ по сравнению с
исходным значением. В группе периндоприл + индапамид индекс ММЛЖ снизился на 14,4 г/м2 по сравнению с 4,8 г/м2 в группе эналаприла (р<0,0001) [9]. Таким образом, комбинация периндоприл + индапамид обладает мощным влиянием на обратное развитие ГЛЖ.
В исследовании W.Bocker было установлено, что индапамид уменьшает ММЛЖ, подавляет активность альдосте-рона в плазме и активность АПФ в плазме и миокарде [1].
В ряде исследований была доказана способность длительной терапии амлодипином, периндоприлом и индапа-мидом улучшать прогноз жизни пациентов с АГ (TOMSH, ПРОРЫВ, ABCD, ANBP2). В исследовании TOMHS летальность и основные сердечно-сосудистые события были недостоверно выше в группе плацебо, значимых различий между группами активной терапии не выявлено [1].
Исследование PROGRESS [10] продемонстрировало снижение частоты инсультов на 63%, нефатальных инфарктов миокарда - на 42%, смертей от сердечно-сосудистых причин - на 28%, всех сердечно-сосудистых осложнений - на 40%. В целом, как показал анализ исследования PROGRESS, назначение периндоприла больным с цереброваскулярны-ми заболеваниями в анамнезе (преходящие нарушения мозгового кровообращения, инсульт) оказалось эффективным по всем изученным точкам (первичным и вторичным) при любом типе инсульта; независимо от исходного уровня АД (у пациентов без АГ и с АГ в анамнезе); других лекарственных препаратов; возраста и пола больных и географического региона. Расчеты показали, что назначение терапии, основанной на периндоприле, предупреждает 1 инсульт среди 14 леченых и одно любое сердечно-сосудистое осложнение среди 11 леченых в течение 5 лет.
Литература/References
1. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Тимофеева Н.Ю. и др. Особенности комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной ги-пертензии. Рус. мед. журн. 2011; 19 (26): 1630-9. / Zadionchenko V.S., Shek-
hyan G.G., Timofeeva N.Yu. i dr. Osobennosti kombinirovannoi antigipertenzivnoi te-rapii v sovremennom lechenii arterial'noi gipertenzii. Rus. med. zhurn. 2011; 19 (26): 1630-9. [in Russian]
2. Карпов Ю.А. Периндоприл: клиническая эффективность у всех больных с сосудистым заболеванием или высоким его риском через вазопротекцию. Consilium Medicum. 2009; 11 (1): 51-5. / Karpov Yu.A. Perindopril: klinicheskaia effektivnost' u vsekh bol'nykh s sosudistym zabolevaniem ili vysokim ego riskom cherez vazoprotektsiiu. Consi-lium Medicum. 2009; 11 (1): 51-5. [in Russian]
3. Недогода C.B. Престариум А в лечении артериальной гипертензии и пациентов высокого риска: почему ему отдается предпочтение? Consilium Medicum. 2010; 12 (1): 45-9. / Nedogoda S.V. Prestarium A v lechenii arterial'noi gipertenzii i patsientov vysokogo riska: pochemu emu otdaetsia predpochtenie? Consilium Medicum. 2010; 12 (1): 45-9. [in Russian]
4. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. Consilium Medicum. 2000; 2 (3): 99-127. / Preobrazhenskii D.V., Sidorenko B.A., Romanova N.E., Shatunova I.M. Klinicheskaia farmakologiia osnovnykh klassov antig ipe rte nz ivnykh prepa-ratov. Consilium Medicum. 2000; 2 (3): 99-127. [in Russian]
5. Asmar R, London G, O'Rourke M et al. Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose peridopril/indapamide combination in hypertensive patients. A comparison with atenolol. Hypertension 2001; 38: 922-6.
6. Horwitz LD et al. Comparison of amlodipine and long-acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension. Am J Hypertens 1997; 10 (11): 1263-9.
7. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
8. Терещенко Н. EUROPA открывает новые горизонты применения ингибиторов АПФ. Consilium Medicum. 2003; 5 (11): 664-8. / Tereshchenko N. EUROPA otkryvaet novye go-rizonty primeneniia ingibitorov APF. Consilium Medicum. 2003; 5 (11): 664-8. [in Russian]
9. Dahlof B. The PICXEL study benefits of a low dose combination on left ventricular hypertrophy reduction. XIV European Meeting on Hypertension, Paris, 2004.
10. PROGRESS Management Committee. Blood pressure lowering for the secondary prevention of stroke: rationale and design for PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study). Hypertension 1996; 14 (Suppl.): 41-5.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Задионченко Владимир Семенович - д-р мед. наук, проф. каф. поликлинической терапии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова», засл. деят. науки. E-mail: z7vladimir@bkl.ru Ялымов Анатолий Александрович - канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: ayalymov@gmail.com Шехян Грант Георгиевич - канд. мед. наук. доц. каф. поликлинической терапии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: grant.shekhyan@gmail.com Щикота Алексей Михайлович - канд. мед. наук. доц. каф. поликлинической терапии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова» Иванова Надежда Андреевна - клин. ординатор каф. поликлинической терапии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Терпигорев Станислав Анатольевич - д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния профпатологии и врачебно-трудовой экспертизы ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского». E-mail: smith@yandex.ru Кабанова Татьяна Григорьевна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния профпатологии и врачебно-трудовой экспертизы ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского». E-mail: kabanova75@yandex.ru Никишенков Алексей Михайлович - мл. науч. сотр. отд-ния профпатологии и врачебно-трудовой экспертизы ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского»
