CC BY
295Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функцию почек и печени у больных артериальной гипертонией старших возрастных групп
Л.Б. Лазебник, И.А. Комиссаренко, С.В. Левченко, О.М. Михеева, С.Ю. Сильвестрова, А.В. Петраков
Медикаментозное лечение пожилых больных с АГ имеет ряд следующих особенностей: 1) постепенное снижение артериального давления (на 25-30%), так как резкая гипотония может усугубить мозговую и почечную недостаточность; 2) предотвращение ортостатических нарушений (контроль лечения посредством измерения АД, в том числе и стоя); 3) низкая начальная доза препарата и осторожность при повышении дозы; 4) контроль функции почек, печени, электролитного, ли-пидного, углеводного и пуринового метаболизма; 5) простая терапевтическая модель (использование пролонгированных препаратов); 6) соче-
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, г Москва. Леонид Борисович Лазебник -профессор, директор ЦНИИГ. Ирина Арсеньевна Комиссаренко - профессор, ст. науч. сотрудник. Светлана Владимировна Левченко - канд. мед. наук, научный сотрудник отделения рентгенологии.
Ольга Михайловна Михеева -
канд. мед. наук, зав. отд. апитерапии. Светлана Юрьевна Сильвестрова - канд. биол. наук, лаборатория лекарственного мониторинга и метаболизма. Александр Васильевич Петраков - канд. хим. наук, зав. лабораторией лекарственного мониторинга и метаболизма.
тание с немедикаментозными методами лечения; 7) индивидуальный подбор лекарственного средства с учетом полиморбидности.
В табл. 1 представлены показания для назначения антигипертензивных препаратов. Ингибиторы АПФ применяются при всех перечисленных ситуациях, сопряженных с высоким риском осложнений.
Согласно результатам исследования "ПИФАГОР" (2001-2002 годы) ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента - наиболее часто используемая группа препаратов для лечения АГ, а именно, доля ИАПФ в структуре антигипертензивных препаратов России составляет 32%, а частота назначения данной группы при АГ в России - 75%.
Большая группа разнообразных ингибиторов АПФ по-прежнему остается не до конца реализованной с точки зрения заложенного потенциала:
одни и те же препараты в некоторых медицинских учреждениях пациенты до последнего времени получали без индивидуального учета особенностей течения заболевания, хотя имеются клинико-фармакологические обоснования к назначению отдельных лекарственных средств.
Начальный антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ обусловлен подавлением активности ангиотензин-превращающего фермента и снижением образования ангиотензина II, что приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и диурезу, некоторому увеличению содержания калия в плазме. Кроме этого, ангиотензинпревращающий фермент, будучи идентичным киназе 2, вмешивается в деградацию вазодепрессорного пептида - брадикинина или простаг-ландина Е2, что также имеет значение для терапевтической активности препаратов. Антигипертензивный эффект
Таблица 1. Обязательные показания для антигипертензивных препаратов (из JAMA. 2003. V. 289. P. 2560-2572)
Ситуации высокого риска Диуретик ß-блокатор Ингибитор АПФ БАР АК АА
Сердечная недостаточность + + + + + +
После инфаркта миокарда + + +
Высокий риск ИБС + + + +
Сахарный диабет + + + + +
Поражение почек + +
Профилактика + +
повторного инсульта
Обозначения: БАР - блокатор ангиотензиновых рецепторов, АК - антагонист кальция, АА - антагонист альдостерона.
Таблица 2. Фармакокинетика ингибиторов АПФ [7]
Препарат Максимальная суточная доза, мг Активное вещество Биодоступность натощак/во время еды, % С^к/время полувыведения, ч Связь с белками плазмы, % Кратность приема в сутки и зависимость от приема пищи Пути выведения
Каптоприл 150 Каптоприл 75/35 1/3 25-30 3, за 1 ч до еды Печень 10%, почки 90%
Эналаприл 40 Эналаприлат 60/60 4/11 50 2, не зависит Печень 10%, почки 90%
Лизиноприл 80 Лизиноприл 25/25 6/12 5 1, не зависит Почки 100%
Рамиприл 10 Рамиприл и рамиприлат 60/60 2/24 75 1, не зависит Печень 40%, почки 60%
Фозиноприл 40 Фозиноприлат 36/36 3/11,5 95 1-2, не зависит Печень 50%, почки 50%
Трандолаприл 4 Трандолаприлат 10/10 4-10/16-24 94 1, не зависит Печень 67%, почки 33%
Квинаприл 40 Квинаприлат 38/38 1/3 97 2, не зависит Печень 50%, почки 50%
Периндоприл 8 Периндоприлат 65/65 3/5 20 2, не зависит Печень 10%, почки 90%
Цилазаприл 10 Цилазаприлат 60/50 2/9 30-60 1-2, натощак Почки 100%
Моэксиприл 30 Моэксиприлат 13/3 1,5/7 50 2, натощак Печень 60%, почки 40%
Беназеприл 80 Беназеприлат 37/37 1/10 97 2, не зависит Печень 10%, почки 90%
Спираприл 6 Спираприлат 50/50 2/20 90 1, не зависит Печень 55%, почки 45%
ингибиторов АПФ определяется уменьшением общего периферического сопротивления сосудов (постнагрузки на левый желудочек), которое обусловлено расслаблением гладкомышеч-ного слоя сосудистой стенки в связи с уменьшением вазоспастического действия ангиотензина II с одновременным увеличением податливости стенок резистивных артерий. Это способствует улучшению коллатерального кровообращения в органах с нарушенной перфузией и снижению активности симпато-адреналовой системы, уменьшению давления наполнения желудочков (преднагрузки), а также возрастанию концентрации вазодилатирующих натрийуретических веществ. Гипотензивный эффект не сопровождается снижением кровотока в органах-мишенях (сердце, мозге, почках). Большое значение имеет способность ингибиторов АПФ уменьшать гипертрофию и массу миокарда левого желудочка, улучшать диастолическую функцию сердца за счет регрессии коллагено-вого материала. При этом сократительная способность миокарда не
страдает. По результатам исследований Dahlof В. е1 а1. ИАПФ являются наиболее эффективными препаратами, уменьшающими степень гипертрофии миокарда ЛЖ на 13-25% [13, 17].
В России различными фирмами под разными названиями зарегистрированы 12 молекул ингибиторов АПФ. Сегодня наметилась устойчивая тенденция к благоприятному разрешению описанной проблемы: выбор ингибиторов АПФ всё у большего числа практических врачей становится результатом кропотливого анализа отечественных и зарубежных исследований. В итоге заслуженно возрастает количество назначений фозиноприла и лизиноприла как препаратов, наиболее полно отвечающих современным требованиям фармакотерапии. Этот процесс предопределил появление их качественных генерических аналогов (Фозикард (фо-зиноприл) и Лизинотон (лизиноприл), производитель Актавис, Исландия).
В табл. 2 представлена фармакокинетика различных ингибиторов АПФ.
Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский (1998) предлагают, кроме то-
го, классифицировать ингибиторы АПФ по продолжительности их действия [8]:
• препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2-3 раза в сутки (например, каптоприл);
• препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (например, эналаприл);
• препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (например, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприл и др.).
Химическая классификация ИАПФ не имеет практического значения, так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ.
По фармакокинетическим особенностям (см. табл. 2) ингибиторы АПФ разделяются на две группы. Первые - первично активные препараты (каптоприл и лизиноприл), вто-
Таблица 3. Фармакокинетическая классификация инги биторов АПФ (по L. Opie, 1994)
Класс/подкласс Лекарства
Класс I Липофильные лекарства:
Каптоприл
Альцеприл
Альтиоприл
Класс II Липофильные пролекарства
подкласс IIA Препараты с преимущественно
почечной элиминацией (более 60%):
Беназеприл
Квинаприл
Периндоприл
Цилазаприл
Эналаприл
подкласс IIB Препараты с двумя основными
путями элиминации:
Моэксиприл
Рамиприл
Фозиноприл
подкласс IIC Препараты с преимущественно
печеночной элиминацией (более 60%):
Спираприл
Трандолаприл
Класс III Гидрофильные препараты:
Лизиноприл
Либензаприл
рые (все остальные) - неактивные вещества, образующие активный метаболит после трансформации его в печени и/или в слизистой желудочно-кишечного тракта.
Соответственно, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени препараты, нуждающиеся в трансфор-
мации для приобретения активности, действуют слабее [5].
Почечная экскреция - главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных ди-ацидных метаболитов большинства исходно негативных препаратов [6]. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди ингибиторов АПФ выделяются несколько препаратов, активные диа-цидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся рамиприл, моэкси-прил, спираприл,трандолаприл и фо-зиноприл. Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны
Таблица 4. Побочные эффекты и симптомы передозировки ингибиторов АПФ
Симптомы передозировки
4АД, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА
Препарат
Каптоприл
Эналаприл Периндоприл
Лизиноприл Фозиноприл
Квинаприл
Трандолаприл
Рамиприл Моэксиприл
Возможные побочные действия
Кашель, импотенция, синдром Стивенса-Джонсона
Кашель, синдром Стивенса-Джонсона
Кашель, повышение креатинина, импотенция, синдром Стивенса-Джонсона
Кашель, синдром Стивенса-Джонсона
Кашель, повышение креатинина, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация
Кашель, повышение креатинина, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация импотенция
Кашель, повышение креатинина, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация импотенция
Кашель, синдром Стивенса-Джонсона
Кашель, импотенция, синдром Стивенса-Джонсона, отеки, гинекомастия
4АД, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА
4АД, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, смерть
4АД, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 4АД, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА
4АД, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА
4АД, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА
4АД, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА 4АД, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА
Обозначения: ОИМ - острый инфаркт миокарда, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии.
при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией [6].
Таким образом, все ИАПФ можно разделить на две группы: активные лекарственные формы и пролекарства. Учитывая данные о физико-химических свойствах ИАПФ, Орiе L. в 1994 г предложил фармакокинетическую классификацию ИАПФ, согласно которой все ИАПФ разделяются на три класса (табл. 3).
Среди побочных эффектов ингибиторов АПФ выделяют: гипотонию после приема первой дозы, кашель, головные боли и головокружение, преходящую почечную недостаточность (креатинин повышается в среднем на 0,5 мг/дл), гиперкалиемию, кожную сыпь, дисгезию и "синдром обожженного языка", ангионевроти-ческий отек (синдром Стивенса-Джонсона), утомляемость, тошноту, диарею, бессонницу (очень редко).
В табл. 4 перечислены побочные эффекты и симптомы передозировки ИАПФ.
Среди побочных эффектов основным для всех ингибиторов АПФ является кашель. Большинство препаратов этой группы могут вызвать ангио-невротический отек, для некоторых свойственна фотосенсибилизация. Симптомы передозировки связаны с гипотонией и, как следствие, развитием острой недостаточности коронарного и/или мозгового кровотока [7].
В настоящее время оптимальным (с позиций приверженности к лечению) является однократный прием лекарственного средства. Однако такой прием применим не ко всем ингибиторам АПФ. Кратность приема определяется по времени достижения максимальной концентрации препарата, времени полувыведения и проценту связывания препарата с белками плазмы (это удлиняет действие лекарства). Среди ингибиторов АПФ есть средства, образующие с активным центром этого фермента как относительно слабую (кап-топрил), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл) связь [4]. Так, например, константа ингибирова-ния АПФ у рамиприла в 47 раз больше,
чем у каптоприла, и в 7 раз больше, чем у эналаприла, что может влиять на продолжительность действия [4]. Опасность однократного приема препарата, действующего менее суток, в том, что, принимая лекарство утром после пробуждения, больной остается без защиты в предутреннее время (самое опасное для развития сердечнососудистых осложнений) следующего дня. Чем лучше фармакокинетика (однократный прием и независимость от приема пищи), тем более удобен для больного препарат, тем выше приверженность к лечению [4].
Часто бывает трудно отличить биологические изменения при старении от патологических процессов, обусловленных возрастом. При анализе симптомов заболеваний у лиц пожилого возраста и при оценке состояния сердечно-сосудистой системы необходимо учитывать большое количество анатомических и физиологических изменений, возникающих в течение жизни.
Целый ряд физиологических изменений, обусловленных возрастом, также может нарушать функцию сердечно-сосудистой системы и влиять на характер проводимого лечения. Почечная клубочковая фильтрация снижается примерно на 1% в год у лиц старше 40 лет, так же как канальцевая реабсорбция и секреция. Возрастные особенности функции почек приводят к изменению метаболизма лекарств, удлинению периода полужизни препаратов, экскреция которых осуществляется преимущественно почками. Нарушения моторной функции желудочно-кишечного тракта и процессов всасывания приводят наряду со снижением общего содержания воды в организме к изменениям распределения лекарств у больных в пожилом возрасте.
На эффективность антигипертен-зивных препаратов в пожилом возрасте влияют следующие факторы: наличие сочетанных заболеваний, изменение секреторной и моторной функций желудка (повышение рН, снижение скорости опорожнения и активной абсорбции), снижение активности печеночных ферментов, снижение уровня
сывороточного альбумина, снижение почечного кровотока, скорости клу-бочковой фильтрации (СКФ), почечного клиренса, снижение активности в1 -адренорецепторов.
Основную роль в развитии поражения почек при АГ играет диффузное поражение междольковых и дугообразных артерий в почках(аналогичное поражению артерий и артериол сетчатки глазного дна), которое приводит к снижению почечного кровотока и уровня клубочковой фильтрации (КФ). В условиях прогрессирующего сужения просвета внутриорганных почечных артерий повышение перфузион-ного давления больше не сопровождается соответствующим повышением почечного кровотока. Уменьшение давления в почечных канальцах подключает ренин-зависимый механизм поддержания клубочковой фильтрации. АТ II обусловливает спазм выносящих артериол клубочков, интра-гломерулярное давление возрастает, соответственно увеличивается фильтрационная фракция, и СКФ поддерживается даже при снижении почечного кровотока. При этом возросшее за счет эфферентных артериол сопротивление почечных сосудов компенсируется, соответственно, еще большим увеличением системного АД в результате действия циркулирующего АТП. Выраженная интрагломерулярная ги-пертензия в условиях ишемии почечной паренхимы приводит к прогрессирующему гломерулосклерозу и развитию почечной недостаточности. Блокада РАС снимает с почек чрезмерное напряжение, хотя и за счет некоторого сокращения уровня фильтрации, при этом суммарный эффект оказывается благоприятным для организма - предотвращается прогрессирование гло-мерулосклероза.
Особенностью поражения почек при АГ у пожилых является наслоение характерных для АГ патологических изменений на инволютивные изменения в почках, заключающиеся в замещении функционирующей паренхимы соединительной тканью и склеротическими изменениями в сосудах различного калибра. В общей структуре по-
чечной патологии у пожилых нефроан-гиосклероз (гипертонический и атеро-склеротический) занимает первое место (43,6%) [2].
Доказанным нефропротективным действием обладают ингибиторы АПФ как при воспалительных, так и при метаболических нефропатиях [9, 10, 16, 18].
Однако в литературе имеются данные о случаях развития почечной недостаточности у пациентов с АГ на фоне лечения ингибиторами АПФ [1, 12, 14]. У пожилых больных имеется более высокий риск дисфункции почек на фоне лечения этими препаратами, что объясняют снижением эластичности почечной артерии и способности ее к дилатации, а также отсутствием функционального резерва [3, 11].
У больных пожилого возраста или с длительной тяжелой АГ нередко встречается скрытая дисфункция почек, т.е. низкая СКФ при нормальном содержании креатинина в сыворотке крови. У таких больных для лечения АГ из ингибиторов АПФ наиболее безопасны препараты с двумя основными путями элиминации активных метаболитов. Среди ингибиторов АПФ с двумя путями элиминации заслуживают упоминания трандолаприл и фозиноприл.
Фозиноприл оказывает такое же влияние на функцию почек, как и другие ингибиторы АПФ. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации при лечении фозинопри-лом не снижаются. Фозиноприл значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой как у больных с АГ так и у лиц с нормальным АД. При длительной монотерапии фозиноприлом фракция фильтрации не изменяется, почечное сосудистое сопротивление снижается, а почечный плазмоток и СКФ имеют тенденцию к увеличению [15, 18, 19].
Нами проводилось исследование, целью которого явилось определение комплекса факторов, позволяющих прогнозировать изменения показателей почечной гемодинамики и функционального состояния почек у больных пожилого и старческого возраста
с артериальной гипертонией на фоне лечения фозиноприлом.
Обследовано 83 пациента в возрасте 60-91 год с артериальной гипертонией I и II степени по критериям ВОЗ 1999 г.: 140 < САД < 180 и/или 90 < < ДАД < 110 мм рт. ст., средняя продолжительность АГ 11,3 ± 3,8 года. Среди исследуемых было 36 мужчин (43,4%), 47 женщин (56,6%).
В исследование не включали больных симптоматическими АГ, АГ III степени, обменными и воспалительными нефропатиями и ХПН, нестабильной стенокардией или стенокардией напряжения III-IV функционального класса, нарушениями ритма сердца; больных, перенесших инфаркт миокарда или ОНМК в течение года до включения в исследование, сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, аденомой предстательной железы, злокачественными новообразованиями. Исследование на этапе отбора включало в себя общее клиническое врачебное обследование, ЭКГ в 12 стандартных отведениях, общий клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, определение протеинурии в суточной моче, ультразвуковое исследование мочеполовой системы, радиоизотопную ре-ноангиографию для исключения стеноза почечных артерий, консультации специалистов: окулиста, невролога, эндокринолога (по показаниям). В исследование не включались больные с повышением уровня креатинина более 120 мкмоль/л и калия сыворотки крови выше 5,5 ммоль/л, удельным весом утренней мочи менее 1016.
Пациентам, соответствующим критериям отбора, отменяли предшествующую гипотензивную терапию на 10-14 дней, в течение которых они соблюдали малосолевую диету.
В зависимости от вида АГ пациенты были разделены на группы: I группа - пациенты с систоло-диастоличе-ской гипертонией - СДГ (САД >140 мм рт. ст., ДАД >90 мм рт. ст.) и II группа - пациенты с изолированной систолической гипертонией - ИСГ (САД >140 мм рт. ст., ДАД <90 мм рт. ст.).
Группы сопоставимы по степени и длительности артериальной гипертонии, по сопутствующим заболеваниям. В зависимости от возраста больные были разделены на подгруппы пожилого (60-74 года) и старческого возраста (75-90 лет) согласно рекомендации ВОЗ (1999 г.). Креатинин сыворотки крови определялся на 0-й, 2-й, 4-й и 12-й неделе по методике Яффе кинетическим методом с использованием реактивов фирмы Вюсоп (Германия) на биохимическом анализаторе "Labsystems FP 910" (Финляндия). Креатинин в суточной моче определялся аналогичным методом с предварительным разведением мочи в 50 раз. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определялась по клиренсу эндогенного креатинина по методике Реберга-Тареева на 0-й, 2-й, 4-й и 12-й неделе. Почечный функциональный резерв (ПФР) определялся методом белковой нагрузки из расчета 5 г вареной говядины без соли на 1 кг массы тела больного. ПФР определяли как степень увеличения базальной КФ (Д% КФ) после стимуляции белком. При этом базальную и стимулированную КФ рассчитывали по клиренсу эндогенного креатинина. Эффективный почечный плазмоток (ЭПП) определялся по величине клиренса радиойодированного гиппура-на. Эффективный почечный кровоток рассчитывался по формуле: ЭПК = = ЭПП х 87,36/(100 - Hct).
Фильтрационная фракция (ФФ) определялась отношением клубочковой фильтрации к эффективному почечному плазмотоку: ФФ = СКФ/ЭПП. Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществлялось с помощью аппарата АВРМ-04 фирмы Meditech (Венгрия) в течение 24 ч с 15-минутным интервалом в дневное (06:00-22:00) и 30-минутным интервалом в ночное (22:00-06:00) время.
Эффективность гипотензивных препаратов оценивалась как хорошая при снижении среднесуточного, среднедневного и/или средненочного артериального давления (САД и/или ДАД по результатам АД-мониториро-вания) более чем на 10% по сравне-
нию с исходным уровнем, как удовлетворительная - при снижении артериального давления в пределах 5-10%, отсутствие эффекта - при снижении артериального давления менее чем на 5%.
Фозиноприл при 12-недельной монотерапии оказывал хороший гипотензивный эффект у большинства больных в обеих группах, снижая у больных с СДГ систолическое АД в среднем на 12,3 ± 2,49 мм рт. ст. (8,8%), а у больных с ИСГ - на 16,9 ± ± 4,13 мм рт. ст. (12,1%). Исходно повышенное диастолическое АД в группе СДГ снизилось в среднем на 7,36 ± 1,68 мм рт. ст., что составило 7,5%. В группе с ИСГ у большинства больных фозиноприл, снижая САД более чем на 10% от исходного, не оказывал подобного действия на нормальные показатели ДАД. В среднем по группе снижение ДАД составило 3,58 ± 1,01 мм рт. ст. (5,1%). У больных с ИСГ фозиноприл, снижая систолическое АД, достоверно не изменял нормальные значения диастолического АД, что, несомненно, является доводом в пользу его применения у больных с изолированным повышением систолического АД.
В целом у 57 больных (70,9%) из 80 пациентов, получавших терапию, фозиноприл не изменял или нормализовал СКФ. Среди больных, у которых к 12-й неделе лечения отмечалось снижение СКФ, начальное значение которой было менее 80 мл/мин, 4 больных были с СДГ (1 - до 75 лет, 3 - 75 лет и старше), а 19 человек - из группы с ИСГ, причем 12 из них были старше 75 лет. Таким образом, из 17 больных с ИСГ старше 75 лет с исходной СКФ <80 мл/мин у 12 (70%) на фоне лечения фозиноприлом отмечалось дальнейшее снижение СКФ в среднем на 11,2 мл/мин с ростом сывороточного креатинина не более чем на 18,4% (в среднем 15,7%).
На основании полученных результатов мы выделили совокупность факторов, а именно возраст старше 75 лет, изолированная систолическая гипертония, исходная СКФ <80 мл/мин, ПФР <3,06%, при наличии которой у
мм рт. ст. 20 г
10
До лечения После лечения
САД (Л)
САД О)
ДАД (Л)
ДАД
О)
Рис. 1. Динамика вариабельности систолического (САД) и диасто-лического (ДАД) АД на фоне лечения лизиноприлом (Л) и эналапри-лом (Э).
мм рт. ст. 150
100
50
0
САД (Л)
До лечения После лечения
САД
О)
ДАД
(Л)
ДАД
О)
Рис. 2. Динамика САД и ДАД на фоне лечения лизиноприлом (Л) и эналаприлом (Э).
До лечения После лечения
Рис. 3. Динамика продолжительности ишемии миокарда на фоне лечения лизиноприлом (Л) и эна-лаприлом (Э).
70% больных можно ожидать некритическое снижение СКФ на фоне лечения фозиноприлом. Изменения ЭПП в группах и подгруппах на 4-й и 12-й неделях лечения были недостоверными.
Печень - основное место биотрансформации неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты. Поэтому тяжелые заболева-
ния печени могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику неактивных ингибиторов. Например, у больных с циррозом печени максимальная концентрация квинаприла уменьшается на 70%.
При циррозе печени наиболее безопасны гидрофильные ингибиторы АПФ (лизиноприл), метаболизм которых не происходит в печени.
По данным ЦНИИГ за три года (1999-2001 годы) в гепатологических отделениях было обследовано и пролечено 1200 больных циррозом печени, среди них гипертоническая болезнь 1-111 стадии встречалась у 18,4%. Учитывая выявленный процент встречаемости сочетанной патологии (практически у каждого 5-го больного с циррозом печени имелась АГ), мы провели исследование, целью которого явилось изучение антигипертензив-ной эффективности ингибиторов АПФ эналаприла и лизиноприла на основании их фармакокинетических особенностей.
Обследовано 80 больных артериальной гипертонией в возрасте от 61 до 78 лет, имеющих артериальную гипертонию I и II степени по критериям ВОЗ 1999 г. Среди пациентов было 35 мужчин, 45 женщин (56,6%). Длительность АГ составила 10,7 ± 4,2 года.
Все больные были разделены на две группы в зависимости от получаемого препарата: I группа (40 больных) получала эналаприл, II группа (40 больных) - лизиноприл. Каждая группа разделена на подгруппы (по 20 больных):
!а и На - больные с артериальной гипертонией I и II степени и поражением печени (цирроз печени), !б и Мб -больные с ар-
Таблица 5. Изменение параметров фармакокинетики на фоне приема эналаприла и лизиноприла у больных с сочетанной патологией (!а, На группы) и у больных с АГ (!б и Нб группы) (М ± т)
Показатели Эналаприл Лизиноприл
!а группа (n = 6) I6 группа (n = 5) На группа (n = 6) Мб группа (n = 6)
AUC, нг ч/мл Cmax, нг/мл T ч max MRT, ч 212,0 ± 10,2 37,4 ± 4,1 5,34 ± 0,9 7,85 ± 1,8 260,0 ± 11,4* 57,9 ± 5,6* 3,25 ± 0,8* 4,5 ± 0,7* 563,0 ± 85,1 42.2 ± 4,3 6,8 ± 0,5 11.3 ± 0,6 499,1 ± 62,5 46,2 ± 6,0 6,2 ± 0,7 11,2 ± 0,8
* р < 0,05.
териальной гипертонией I и II степени без поражения печени. Цирроз печени у пациентов компенсированный, без клинических и лабораторных при-
знаков почечной недостаточности (креатинин сыворотки крови - 65,4 ± ± 10,3 ммоль/л).
Наряду с общеклиническими методами обследования, клиническим и биохимическим анализами крови всем больным до и после лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ (Cardio Tens, Венгрия).
Начальная доза эналаприла и лизиноприла была 10 мг, при необходимости проводилась коррекция дозы каждые 2 нед.
Общий курс лечения составил 6 мес.
Нами также оценивались показатели фармакокинетики, которые включали в себя: площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - площадь фигуры, ограниченная фармакокине-тической кривой и осями координат; Cmax - максимальная концентрация препарата в сыворотке крови; Tmax -время достижения максимальной концентрации (ч) и MRT - среднее время удержания препарата (ч).
Изучение фармакокинетики эналаприла проводили у 11 больных (из 1а -6 больных, из 1б - 5 больных) и лизиноприла у 13 больных (6 и 7 больных соответственно) после однократного приема препаратов в дозе 10 мг.
Определение концентраций в сыворотке крови осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Динамика показателей суточного АД и ЭКГ-мониторирования на фоне лечения эналаприлом (Э) и лизиноприлом (Л) в подгруппах больных с со-четанной патологией (АГ и цирроз печени) представлена на рис. 1-4.
Полученные результаты (снижение АД, вариабельности систолического и диастолического АД, индекса времени и продолжительности эпизодов ишемии) отражают недостаточный (хотя и не достоверный) гипотензивный эффект у больных с сочетанной патологией на фоне приема эналаприла.
В табл. 5 отражены изменения фармакокинетических параметров на фоне приема эналаприла: снижение АиС, Cmax и повышение Tmax и MRT у больных с циррозом печени по сравне-
60 г ■ До лечения
■ После лечения
(Л) (Э) (Л) (Э)
Рис. 4. Динамика индекса времени на фоне лечения ли-зиноприлом (Л) и эналаприлом (Э).
Время, ч
Рис. 5. Фармакокинетика эналаприла у больных с сочетанной патологией (подгруппа 1а) и с артериальной гипертонией (подгруппа 1б).
X: время (ч) Y: сист. АД, диаст. АД (мм рт. ст.), ЧСС (мин-1)
(а)
220 200
150
100
50 40
4 7 10
Всё: Данные: 95 Удалено: 3 Измерения: 68 Эпизод: 4
(б)
ft
ш
I
10 13
01.08.2097
16
19
22
Время, Ч
Рис. 6. Данные АД-мониторирования (а) и фармакокинетическая кривая (б) больной М. с циррозом печени при приеме 10 мг эналаприла.
нию с больными подгруппы 1б. Показатели фармакокинетики после приема лизиноприла в подгруппах достоверно не различаются. Таким образом, цирроз печени меняет фармакокинетику эналаприла и не влияет на фармакоки-нетические параметры лизиноприла.
Как видно из рис. 5, концентрация эналаприла была снижена у больных с циррозом печени, достигла максимума к 6-му часу и составила 38 нг/мл.
У больных без патологии печени максимум концентрации препарата наблюдался к 4-му часу и составил 60 нг/мл.
Приводим также пример недостаточной гипотензивной эффективности у больной М., 68 лет, на фоне приема эналаприла (рис. 6).
Другая картина наблюдалась у больных, принимавших лизиноприл, который является активным лекарст-
вом, его метаболизм не проходит в печени.
На рис. 7 отражены кривые концентрации лизиноприла у больных подгрупп 11а и 11б. Представленные результаты практически не отличаются в двух группах.
Эффективность лизиноприла оценивалась более чем в 50 различных исследованиях, в которых участвовали 30000 пациентов. Наиболее круп-
Время, ч
Рис. 7. Фармакокинетика лизиноприла у больных подгрупп IIa и II6.
ные из них - SAMPLE, STOP-Hypertension 2, CALM, APTH.
В заключение следует отметить, что, назначая гипотензивные препараты больным артериальной гипертонией старших возрастов, врач должен учитывать состояние других органов и систем, в первую очередь функцию почек и печени.
Фозиноприл у большинства больных старших возрастных групп с артериальной гипертонией нормализует СКФ независимо от степени снижения АД. Однако нужно помнить, что при совокупности факторов (возраст 75 лет и старше; изолированная систолическая гипертония; исходная СКФ <80 мл/мин/1,73 м2; ПФР <3,06%) на фоне лечения фозиноприлом СКФ может снижаться.
При терапии эналаприлом вследствие недостаточного образования его активного метаболита (эналаприлата)
для достижения терапевтического эффекта у больных с сопутствующей патологией печени необходимо увеличивать его суточную дозу.
Лизиноприл представляет собой активное вещество, а не пролекарст-во, не подвергается биотрансформации в печени, является препаратом выбора у пациентов с циррозом печени и не требует коррекции дозы.
Список литературы
1. Арабидзе Г.Г. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 7. № 15(97). С. 702.
2. Борисов И.А. Патология почек у лиц пожилого и старческого возраста: Дис. ... докт. мед. наук. М., 1990. 340 с.
3. Гогин Е.Е. // Клин. фармакол. и тер. 1998. Т. 7. № 3. С. 13.
4. Джанашия П.Х. и др. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. М., 1998. С. 38.
5. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. СПб., 1995. С. 243-253.
6. Преображенский Д.В. и др. // Consilium Medicum. 2000. Т. 2. № 3. С. 99.
7. РЛС Энциклопедия лекарств. Изд. 10, перераб., доп. / Под ред. Машковско-го М.Д. М., 2002. 1438 с.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. // Кардиология. 1998. № 5. С. 80.
9. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента. М., 1999.
10. Сура В.В., Гордеев А.В. // Кремлевская медицина. 1999. № 1. С. 60.
11. Alderman C. // Ann. Pharmacother. 1996. V. 30. P. 55.
12. Chrysant S.G. et al. // Arch. Intern. Med. 1983. V. 143. № 3. P. 437.
13. Dahlof B., Hansson L. // J. Hypertens.
1992. V. 10. P. 1513.
14. Fotino S., Sporn S. // Arch. Intern. Med. 1983. V. 143. № 6. P. 1252.
15. Oren S. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1991. V. 17. P. 1183.
16. Schmieder P.E. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. V. 24. Suppl. 2. P. S55.
17. Tazek F.T. et al. // J. Hypertens. 1995. V. 13. Suppl. 3. P. S11.
18. Toto R.D. et al. // Amer. J. Hypertension.
1993. № 6. P. 50.
19. Wagstaff A.J. et al. // Drugs. 1996. V. 51. P. 777.
■ iHtil ■ I ЩИ
л
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб.
Подписной индекс 81610.
