УДК 616.36:615.03-008 331.1
К ПРОБЛЕМЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОРРЕКЦИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ЛИЦ С КОМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ПЕЧЕНИ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
Белгородский
государственный
университет
А.Ю. ТРЕТЬЯКОВ П.К. АЛФЕРОВ
С.П. ЗАХАРЧЕНКО С.П. АЛФЕРОВ
В работе проведено изучение эффективности и безопасности комбинированной гипотензивной терапии у лиц пожилого возраста страдающих хроническим вирусным гепатитом, алкогольным стеато-зом/стеатогепатитом, вынужденных длительно получать гепатотроп-ные психокорректоры. Показано, что 12-недельный прием комбинаций индапамид/спираприл и индапамид/эналаприл не приводит к существенным нарушениям функции печени.
Ключевые слова: хронические заболевания печени, гипотензивная терапия, психотропные средства.
e-mail: volvos@bel.ru
Актуальность проблемы артериальной гипертонии (АГ) у пожилых больных обусловлена не только фактом существования особых вариантов течения болезни, но и частой сопутствующей патологией, свойственной этому возрасту [2, 3]. К числу комор-бидных состояний относятся заболевания печени. Важность подобного рассмотрения состоит, с одной стороны, в известном участии органа в трансформации ряда пролекарств в активные метаболиты, а с другой — обусловлена тем, что продолжительный прием антигипертензивных средств потенцирует нарушение функции исходно спровоцированных гепатоцитов [4, 5]. Естественной моделью, позволяющей конкретизировать указанные положения, является группа гипертоников, страдающих шизофренией (и вынужденных, в этой связи, длительно получать психофармакологические средства с гепатотропной активностью) в соматическом статусе которых, кроме того, имеется поражение печени вирусной или алкогольной этиологии.
Целью работы явилось изучение эффективности и безопасности продолжительного лечения АГ у пожилых больных с сопутствующим поражением печени в популяции психиатрического стационара.
Под наблюдением находилось 35 больных АГ со 2-й (29 человек) и 3-й (6 человек) степенью гипертензии, страдающих шизофренией: 14 мужчин (в возрасте от 60 до 72 лет, средний возраст — б5,2±4,8 лет) и 21 женщина (в возрасте от 60 до 75 лет, средний возраст — 66,3±5,7 лет). Формирование когорты и выполнение работы проведено с соблюдением требований Комитета по Этике на основании принципа, что исследование у лиц с нарушением психики и органов чувств влекущее за собой более чем минимальный риск, может быть приемлемо только в том случае, если целью исследования является терапия конкретных субъектов и возможный риск соизмерим с ожидаемой пользой. Этический дуализм «риск-польза» в нашем случае решался в пользу последнего согласно требованиям обязательности терапии соматической патологии (уровень доказательности А). Диагностика, стратификация тяжести и риска АГ проведено в соответствии с клиническими рекомендациями Доклада Экспертов научного общества по изучению Артериальной Гипертензии, Всероссийского научного общества кардиологов (2000, 2004 гг.). В вынесении суждений о степени гипертензии учитывалось отсутствие у больного кульминационной фазы позитивной психопатологической симптоматики (депрессивной, галлюцинаторно-бредовой и т.д.), предполагающей наличие значительного вегето-сосудистого компонента с вторичным кратковременным подъемом АД. Лицам, получающим вазоактивные нейролептики, ранг тяжести гипертонии присваивался на основании средних дневных значений систолического и диастолического АД (САД, ДАД), определяемых по методу Короткова с регистрацией АД каждые 2 часа от момента утреннего подъема пациента до его вечернего отхода ко сну.
В программу обследования входило ультразвуковое исследование печени, изу-
чение активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ, АСТ), у-Глутамилтранспептидазы (ГГТ), изоформы 5 лактатдегидрогеназы (ЛДГ5), содержание общего билирубина сыворотки крови и его фракций, холестерина, электролитного баланса, креатинина, тимоловероналовая проба. Всем больным проводили вирусологическое исследование сыворотки крови с определением маркеров гепатита В (HBsAg, HBeAg, анти-HBeAg), и С (анти-HCV, анти-HCV cor IgM). Выполняли ультразвуковое исследования сердца в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных позициях с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества [7]. Определяли толщину задней стенки левого желудочка (ЛЖ) в систолу и диастолу (ТЗСЛЖс, ТЗСЛЖд), толщину межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу (ТМЖПс, ТМЖПд), конечный систолический и диастолический размер ЛЖ (КСР, КДР). Из параметров, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ регистрировали максимальную скорость потока Е раннего диастолического наполнения ЛЖ (Ve), максимальную скорость потока А предсердного диастолического наполнения ЛЖ (Va), отношение скоростей пиков Е и А (Ve/Va) и DTе — время замедления потока Е. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) вычисляли по формуле R.Devereux et al. [6], ММЛЖ индексировали (ИММ) к площади поверхности тела, рассчитанной по методу Dubois, используя калькулятор поверхности тела (Bristol-Myers Squibb).
Продолжительность наблюдения за больными, получающими антигипертен-зивную терапию, составляла 12 недель с контрольными регистрациями биохимических показателей в первой половине каждые 2 недели (II, III, IV контрольные точки), за тем каждые 3 недели (V и VI точки). Эхокардиографическую регистрацию выполняли в начале (I точка) и в конце (VI точка) исследования. Для сравнения динамики функциональных показателей печени использована группа психических больных, с аналогичной тактикой психотропной терапии, уравновешенная по демографическим показателям, с похожей печеночной патологией, но без АГ (21 человек).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью прикладных программ STATISTICA 5,0 («StatSoft, Inc.», США) и Биостатистика с использованием параметрических (метод Стьюдента) и непараметрических критериев (критерий хи?).
При выборе схемы лечения АГ у пожилых больных психиатрической когорты главным условием было исключение модулирующих эффектов совместной психотропной и антигипертензивной терапии. Особенно это касается таких психофармакологических групп как вазоактивные нейролептики, трициклические антидепрессанты и транквилизаторы. Их свойства состоят в потенцировании гипотензивного действия аи ß-адреноблокаторов, антагонистов кальция (особенно класса дигидропиридинов короткого действия) и петлевых диуретиков с опасностью развития коллапса или аритмии [1]. Не менее важным является и обратное свойство: психотропные препараты (фенотиазиновые нейролептики и трициклические антидепрессанты) способны ослаблять гипотензивный ответ центральных адреномиметиков [4]. В этом смысле ингибиторы АПФ и современные диуретики в механизмах действия не имеют такой тесной связи с эффектами психотропных ксенобиотиков, их гепатотоксические свойства проявляются редко или полностью отсутствуют [2, 3, 5], что делает указанные группы привлекательными средствами терапии АГ, особенно у пожилых больных.
В таблице 1 суммированы основные заболевания печени среди психических больных: страдающих АГ и нормотоников.
Таблица 1
Структура патологии печени среди нормотоников и больных АГ в психиатрической выборке
Нозологии Нормотоники, n=21 Больные АГ, n=35 р
ХВГ В, n 5 11 0,870
ХВГ С, n 4 8 0,954
ХВГ В и С, n 2 3 0,711
Алкогольный С/СГ, n 10 13 0,810
ХВГ — хронический вирусный гепатит, С/СГ — стеатоз/стеатогепатит, достоверность р по критерию х?
Больные АГ распределялись в две группы, уравновешенные между собой по основным демографическим и нозологическим (патологии печени и тяжести АГ) признакам. В 1-й группе (18 человек) использовано сочетание индапамида (Hemofarm, Югославия, начальная доза 2,5 мг/сут утром) и эналаприла малеата («Энам», Dr Reddy’s Laboratories, Индия, начальная доза 10 мг/сут при 2-й и 20 мг/сут при 3-й степени АГ в симметричном дневном 2-кратном использовании), во 2-й (17 человек) — индапамида (в аналогичной дозе утром) и спираприла («Квадроприл», Pliva, Хорватия, начальная доза 6 мг/сут при 2-й и 9 мг/сут при 3-й степени АГ в симметричном дневном 2-кратном использовании). Выбор эналаприла и спираприла связан с тем, что оба препарата являясь пролекарствами, активируются, в том числе, в печени, но первый имеет почечный, тогда как второй, преимущественно, печеночный путь элиминации. При недостаточной эффективности к 10 дню наблюдения первоначально выбранного режима гипотензивной терапии, коррекцию дозы двух препаратов проводили индивидуально, а данный случай включали в характеристику группы, к которой он принадлежал. Оказалось, что в 1-й и 2-й группах число таких примеров было примерно одинаковым (7 и 10 соответственно, р > 0,05).
Динамика АД и биохимических показателей (от исходных значений) во II-VI контрольных точках представлена в табл. 2. Как следует из таблицы, уже ко 2-й недели регулярного приема гипотензивных препаратов происходит существенная редукция САД и ДАД (р < 0,001) с последующей, хотя и незначительной, положительной динамикой к окончанию мониторинга. Так, изменение средних значений САД и ДАД в 1-й группе в I и VI точках составила соответственно 23,5 мм рт.ст. и 6,1 мм рт.ст., а во 2-й группе — 27,3 мм рт.ст. и 5,6 мм рт.ст. При этом разницы между выборками в снижении АД зафиксировано не было, что свидетельствует о примерно одинаковой эффективности как первой, так и второй схемы лечения АГ. В то же время полной нормализации давления у больных за 12-недельный срок наблюдения, вне зависимости от варианта комбинации гипотензивных препаратов, достичь не удалось.
Таблица 2
Динамика АД и маркеров цитолиза за 12 недель наблюдения в группах больных
с коморбидной дисфункцией печени, получающих и не получающих (3-я группа) гипотензивную терапию
Гру ппа Исходно II III IV V VI
1-я, n=18 1.164,2+9,7 2.96,5±9,9 3.75,3+18,0 4.88,4+16,4 5.239+32 6.191+11 1.141,5+5,9 2.90,2+4,3 3. 71,9+17,2 4.87,4+17,0 5.250+30 6. 190+12 1.140,8+6,6 2. 91,0+4,5 3. 69,5+18,5 4.78,4+19,0 5.246+33 6. 188+12 1.141,0+6,9 2. 90,7+4,1 3. 65,9+17,5 4.78,4+18,5 5. 249+31 6. 190+11 1.141,2+7,0 2. 90,9+5,0 3.70,5 +18,1 4. 78,9+19,7 5. 240+30 6. 189+13 1.140,7+5,7 2. 90,4+4,8 3.74,9+17,9 4.80,4+18,9 5. 243+34 6. 189+12
2-я, n=17 1.167,1+8,5 2.96,1±9,8 3. 71,9+17,1 4.80,9+19,9 5. 244+29 6. 189+10 1.144,1+6,5 2. 90,9+4,8 3. 74,2+16,9 4. 78,4+18,0 5. 240+35 6. 187+12 1.141,1+6,1 2. 90,4+4,0 3.67,3+17,7 4. 78,4+19,1 5. 242+29 6.181+13 1.140,7+6,6 2. 90,0+4,5 3.74,8 +18,0 4. 79,4+18,7 5. 250+30 6. 190+11 1.140,0+6,9 2. 91,1+4,9 3.65,2+17,8 4. 80,1+17,8 5. 243+33 6. 187+12 1.139,8+6,5 2. 90,5+4,3 3.73,6+18,0 4.76,8+19,5 5. 240+34 6. 188+12
3-я, n=21 1.119,3+3,2 2.78,1+4,7 3.68,9+19,2 4. 87,0+18,1 5. 250+30 6. 189+14 1.119,9+3,6 2. 80,3+3,3 3. 70,9+17,9 4.80,4+18,3 5. 247+34 6. 188+15 1.121,3+3,9 2.80,4+4,0 3.66,9+18,0 4. 77,9+19,5 5. 244+9 6. 189+15 1.120,3+4,0 2. 79,1+4,2 3. 71,7+17,9 4. 78,6+17,3 5. 249+31 6.191+10 1.119,7+3,9 2. 80,0+3,9 3.68,9+18,2 4. 81,4+17,3 5. 245+33 6. 190+11 1.121,2+3,1 2. 80,1+3,5 3.72,9+18,2 4.80,2+17,5 5. 247+36 6. 188+13
1, 2, 3, 4, 5, 6 - соответственно САД, ДАД (в мм.рт.ст), АСТ, АЛТ, ГГТП, ЛДГ5 (в ед.), II, III, IV, V, VI — контрольные точки, жирный шрифт — различия достоверны (р<0,05) при множественном сравнении с контрольной группой по критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони
Функциональные показатели печени, наоборот, практически не изменились, а их динамика, как между последующими точками контроля, так и между первым и за-
ключительным этапом наблюдения была не предсказуемой и не достоверной (р > 0,05). Речь идет не только о цитолитических маркерах (представленных в таблице), но и уровне билирубина, значениях тимоловой пробы. На основании этого можно говорить об отсутствии значимого гепатотоксического действия совместного приема индапамида с эналаприлом или спираприлом (в их среднесуточных терапевтических дозах) вне зависимости от положения элиминируется препарат печенью или его метаболиты выводятся почками.
В соответствии с правилами длительного назначения ингибиторов АПФ и диуретиков параллельно с оценкой функции печени проводился контроль электролитного баланса и креатинина. Существенных сдвигов указанных параметров также не зафиксировано (р > 0,05).
Изменение внутренней картины болезни у психических больных затрудняет анализ других известных побочных эффектов ингибиторов АПФ и современных мочегонных средств. Однако, сколько нибудь значимых клинических признаков непродуктивного кашля, ангионевротического отека, аллергических или диспепсических реакций на прием препаратов отмечено не было.
Градации структурно-функциональных характеристик ЛЖ в двух группах приведены в табл.3.
Таблица 3
Динамика структурно-функциональных показателей ЛЖ у пожилых с заболеваниями печени за 12 недель терапии АГ
Показатели 1-я группа, п=18 2-я группа, п=17 Р
ТМЖПд, см 1.14+0.15 1.16+0.11 н.д.
1,13±0,11 1.12+0.16 н.д.
ТМЖПс, см 1.37+0.09 1.35+0.10 н.д.
1.36+0.11 1.35+0.12 н.д.
ТЗСЛЖд, см 1.05+0.13 1.07+0.12 н.д.
1.02+0.10 1.04+0.11 н.д.
ТЗСЛЖс, см 1.26+0.10 1.25+0.16 н.д.
1.25+0.09 1.25+0.13 н.д.
КДР, см 5.4+0.1 5.3+0.2 н.д.
5.3+0.12 5.2+0.17 н.д.
КСР, см 3.50+0.1 3.48+0.1 н.д.
3.51+0.09 3.49+0.12 н.д.
ММЛЖ, г 275.1+39.9 269.6+50.8 н.д.
268.5+37.1 255.8+41.7 н.д.
ИММ, г/м2 141.7+21.2 149.6+20.7 н.д.
137.2+19.4 139.9+21.0 н.д.
Уе, см/с 55.8+2.5 56.3+2.3 на.
60.3+3.0* 60.9+2.9* н.д.
Уа, см/с 82.2+2.2 81.8+1.6 н.д.
76.1+2.6* 77.7+2.0* н.д.
Уе/Уа 0.68+0.05 0.69+0.04 н.д.
0.79+0.06* 0.77+0.05* н.д.
ЭТе. мс 231.1+7.6 229.3+8.8 н.д.
220.4+6.1* 218.3+5.9* н.д.
Примечание. Числитель — показатели до лечения; знаменатель — после лечения;* — различия достоверны (р<0,05) в сравнении с исходными данными; н.д. — различия не достоверны.
Согласно полученным данным, 12-недельного срока лечения АГ, несмотря на значительное снижение АД, было не достаточно, чтобы существенно повлиять на ремоделирование ЛЖ и добиться обратного развития гипертрофии миокарда. Об этом свидетельствует отсутствие значимых изменений величины продольных размеров ЛЖ, ТЗСЛЖ, ТМЖП, ММЛЖ, ИММ на начальном и заключительном этапе мониторинга. Имело место лишь наметившаяся тенденция снижения ТЗСЛЖд, ТМЖПд, ММЛЖ и ИММ (р > 0,05) как в результате использования первой, так и второй лечебной схемы. В то же время динамика функциональных показателей диастолы ЛЖ указывает на
снижение регидности миокарда с достоверным восстановлением трансмитрального диастолического потока. Так, значения Ve, Va, Ve/Va и DTe в 1-й группе менялись соответственно на 7,5%, 7,4%, 13,9% и 4,6%, а во 2-й - на 7,1%, 5,0%, 10,4% и 4,8% (р < 0,05). При этом межгрупповые различия указанных характеристик, по-прежнему, отсутствовали, указывая на примерно одинаковую эффективность обеих комбинаций гипотензивных средств.
Таким образом, у больных хроническим вирусным гепатитом, алкогольным стеатозом/стеатогепатитом, сочетанный 12-недельный прием индапамида с одним из ингибиторов АПФ (спираприлом или эналаприлом) при АГ 2-3 степени, вынужденных длительно получать, кроме того, гепатотропные психокорректоры, является эффективным и безопасным режимом терапии соматического заболевания.
Литература
1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных: М, Медицина, 1988, 270 с.
2. Гогин Е. Е. Гипертоническая болезнь: М, Медицина, 1997, 247 с.
3. Кушаковский М. С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь): причины, механизмы, клиника, лечение: СПб, Сотис, 2000, 235 с.
4. Райский В. А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней: М, Медицина, 1988, 255 с.
5. Chalmers J., Сав1а1дпе А., Morgan А.Т. et al. J. Hypertension. 2000; 18: 327-337.
6. Devereux R. B., Palmieri V., Liu J. E. et al. J. Hypertension. 2002; 20: 1445-1450.
7. Liu J. E. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 29: 862-879.
ABOUT CONTINIUOS DRUG TREATMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION IN PATIENTS WITH ADJECTIVE HEPATIC PATHOLOGY IN SENIORS
During the research the effectiveness and risk of combined hypotensive therapy in seniors with chronic virus hepatitis, alcohol steatosis or stea-tohepatitis, receiving a long course of psychocorrectors with hepatotropism was examined. The results suggested that 12-weeks course of combinations indapamid/spirarnid and indapamid/enalapryl does not cause any hepatic disfunctions.
A.Yu. TRETIAKOV P.K. ALFEROV S.P. ZAHARCHENKO S.P. ALFEROV
Belgorod State University
e-mail: volvos@bel.ru
Key words: chronic hepatic disease, hypotensive therapy, psychotropic drugs.