CC BY
38DOI: 10.26442/00403660.2020.10.000393 © Коллектив авторов, 2020
Ассоциация полиморфизмов генов TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ с прогнозом развития сахарного диабета 2-го типа
Е.С. Мельникова1, О.Д. Рымар1, А.А. Иванова1, С.В. Мустафина1, М.Ю. Шапкина1, M. Bobak2, С.К. Малютина1, М.И. Воевода1, В.Н. Максимов1
1Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения РАН, Новосибирск, Россия;
2Отдел эпидемиологии и общественного здоровья Университетского колледжа Лондона, Лондон, Соединенное Королевство Резюме
Цель. Изучить возможность использования в популяции г. Новосибирска в качестве маркеров прогноза развития сахарного диабета 2-го типа (СД 2) полиморфизмов генов TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ.
Материалы и методы. На основе проспективного наблюдения репрезентативной популяционной выборки жителей Новосибирска (HAPIEE) сформированы 2 группы по принципу «случай-контроль» (случай - лица, у которых за 10 лет наблюдения выявлен СД 2, и контроль - лица, у которых за 10-летний период не развились нарушения углеводного обмена). Группа СД 2 (n=443, средний возраст 56,2±6,7 года, мужчины - 29,6%, женщины - 70,4%), группа контроля (n=532, средний возраст 56,1±7,1 года, мужчины - 32,7%, женщины - 67,3%). ДНК выделена методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование выполнено методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Статистическая обработка проведена с использованием программного пакета SPSS 16.0. Результаты и обсуждение. Не обнаружено значимого влияния rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1 и rs6773957 гена ADIPOQ на риск развития СД 2. Генотипы ТТ и TC rs7903146 гена TCF7L2 являются генотипами риска развития СД 2 (относительный риск -ОР 3,90, 95% доверительный интервал - ДИ 2,31-6,61, р<0,001; ОР 1,86, 95% ДИ 1,42-2,43, р<0,001 соответственно). Генотип СС rs7903146 гена TCF7L2 ассоциирован с протективным эффектом в отношении СД 2 (ОР 0,37, 95% ДИ 0,29-0,49, р<0,001). При включении в модель оценки риска развития СД 2 rs7903146 гена TCF7L2 он сохраняет свою значимость и у мужчин, и у женщин. Заключение. Полиморфизм rs7903146 гена TCF7L2 подтвердил свою ассоциацию с прогнозом развития СД 2, что указывает на возможность его рассмотрения в качестве кандидата на внесение в рискометр СД 2. Разработаны варианты рискометров для оценки прогноза развития СД 2 у мужчин и женщин в возрасте 45-69 лет в течение 10 лет наблюдения. Ассоциация с прогнозом развития СД 2 полиморфизмов rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1 и rs6773957 гена ADIPOQ - не обнаружена.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, однонуклеотидный полиморфизм, rs7903146, TCF7L2, rs1799883, FABP2, rs2237892, KCNQ1, rs6773957, ADIPOQ, прогноз, рискометр.
Для цитирования: Мельникова Е.С., Рымар О.Д., Иванова А.А. и др. Ассоциация полиморфизмов генов TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ с прогнозом развития сахарного диабета 2-го типа. Терапевтический архив. 2020; 92 (10): 40-47. DOI: 10.26442/00403660.2020.10.000393
Association of polymorphisms of genes TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ with the prognosis of the development of type 2 diabetes mellitus
E.S. Mel'nikova1, O.D. Rymar1, A.A. Ivanova1, S.V. Mustafina1, M.Ju. Shapkina1, M. Bobak2, S.K. Maljutina1, M.I. Voevoda1, V.N. Maksimov1
1Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Novosibirsk, Russia; 2Department of Epidemiology & Public Health, University College London, London, United Kingdom
Aim. To study the possibility of using polymorphisms of genes TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ as markers for predicting the development of type 2 diabetes mellitus (T2D) in the population of Novosibirsk.
Materials and methods. On the basis of prospective observation of a representative population sample of residents of Novosibirsk (HAPIEE), 2 groups were formed according to the "case-control" principle (case - people who had diabetes mellitus 2 over 10 years of observation, and control - people who did not developed disorders of carbohydrate metabolism). T2D group (n=443, mean age 56.2±6.7 years, men - 29.6%, women - 70.4%), control group (n=532, mean age 56.1±7.1 years, men - 32.7%, women - 67.3%). DNA was isolated by phenol-chloroform extraction. Genotyping was performed by the method of polymerase chain reaction with subsequent analysis of restriction fragment length polymorphism, polymerase chain reaction in real time. Statistical processing was carried out using the SPSS 16.0 software package. Results and discussion. No significant effect of rs1799883 of the FABP2 gene, rs2237892 of the KCNQ1 gene, and rs6773957 of the ADIPOQ gene on the risk of developing T2D was found. Genotypes TT and TC rs7903146 of the TCF7L2 gene are genotypes for the risk of developing T2D (relative risk - RR 3.90, 95% confidence interval - CI 2.31-6.61, p<0.001; RR 1.86, 95% CI 1.42-2.43, p<0.001, respectively). The CC genotype rs7903146 of the TCF7L2 gene is associated with a protective effect against T2D (RR 0.37, 95% CI 0.29-0.49, p<0.001). When the TCF7L2 gene is included in the model for assessing the risk of developing T2D rs7903146, it retains its significance in both men and women. Conclusion. The rs7903146 polymorphism of the TCF7L2 gene confirmed its association with the prognosis of the development of T2D, which indicates the possibility of considering it as a candidate for inclusion in a diabetes risk meter. Variants of risk meters have been developed to assess the prognosis of the development of diabetes mellitus 2 in men and women aged 45-69 years during 10 years of follow-up. The association with the prognosis of the development of T2D polymorphisms rs1799883 of the FABP2 gene, rs2237892 of the KCNQ1 gene and rs6773957 of the ADIPOQ gene was not found.
Key words: type 2 diabetes mellitus, single nucleotide polymorphism, rs7903146, TCF7L2, rs1799883, FABP2, rs2237892, KCNQ1, rs6773957, ADIPOQ, prognosis, risk meter.
For citation: Mel'nikova E.S., Rymar O.D., Ivanova A. A., et al. Therapeutic Archive. 2020; 92 (10): 40-47. DOI: 10.26442/00403660.2020.10.000393
АГ - артериальная гипертенззия
АД - артериальное давление
ДИ - доверительный интервал
ИМТ - индекс массы тела
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ОБ - окружность бедер
ОНП - однонуклеотидные полиморфизмы
ОР - относительный риск
ОТ - окружность талии
Введение
Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) является социально значимым заболеванием, в течение последних лет отмечается рост распространенности СД 2. По данным Международной федерации диабета (IDF Diabetes Atlas 8 th Edition), среди взрослых в возрасте 20-79 лет в 2017 г. отмечено приблизительно 425 млн случаев диабета. За счет расширения возрастного диапазона от 18 до 99 лет это число возрастает до 451 млн случаев диабета. Ожидается, что к 2045 г. эти цифры увеличатся до 629 млн человек, что равняется 9,9% населения, которые будут жить с диабетом (в возрастном интервале 20-79 лет). В 2017 г. в мире среди лиц в возрасте 20-99 лет около 5 млн смертей связано с диабетом [1].
По данным анализа базы данных Федерального регистра СД 81-го региона Российской Федерации, включенных в систему онлайн-регистра на 31.12.2017, общая численность пациентов с СД на 31.12.2017 составила 4 498 955 (3,06% населения РФ), из них с СД 2 - 92,1% (4,15 млн). Распределение мужчин/женщин: СД 2 - 29/71%. По мере увеличения возраста снижается доля мужчин. Число пациентов >65 лет с СД 2 - 2 271,5 тыс. (54,7% от общего количества СД 2). Распространенность СД 2013^2017 гг.: СД 2 -2455,3^2775,6/100 тыс. Смертность: СД 2 - 68,4/100 тыс. Таким образом, в РФ в анализируемый период 2013-2017 гг. сохраняются рост распространенности СД и снижение регистрируемой заболеваемости; отмечаются увеличение продолжительности жизни при СД 2; снижение уровня смертности вследствие диабетических ком при СД 1 и стабильные показатели смертности от сердечно-сосудистых
Сведения об авторах:
Рымар Оксана Дмитриевна - д.м.н., зав. лаб. клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний НИИТПМ - филиала ФГБНУ ИЦиГ. ORCID: 0000-00034095-0169
Иванова Анастасия Андреевна - к.м.н., мл. науч. сотр. лаб. молеку-лярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ - филиала ФГБНУ ИЦиГ. ORCID: 0000-0002-9460-6294 Мустафина Светлана Владимировна - д.м.н., ст. науч. сотр. лаб. кли-нико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний НИИТПМ - филиала ФГБНУ ИЦиГ. ORCID: 0000-0003-4716-876X
Шапкина Марина Юрьевна - мл. науч. сотр. лаб. этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний НИИТПМ - филиала ФГБНУ ИЦиГ. ORCID: 0000-0002-8577-8801
Бобак Мартин (Bobak Martin) - проф. эпидемиологии, зам. рук. отд. эпидемиологии и общественного здоровья Университетского колледжа. ORCID: 0000-0003-2357-5918
Малютина Софья Константиновна - д.м.н., проф., зав. лаб. этиопа-тогенеза и клиники внутренних заболеваний НИИТПМ - филиала ФГБНУ ИЦиГ. ORCID: 0000-0001-6539-0466
Воевода Михаил Иванович - акад. РАН, д.м.н., проф., НИИТПМ - филиал ФГБНУ ИЦиГ. ORCID: 0000-0001-9425-413X Максимов Владимир Николаевич - д.м.н., проф., зав. лаб. молекуляр-но-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ - филиала ФГБНУ ИЦиГ. ORCID: 0000-0002-7165-4496
СД 2 - сахарный диабет 2-го типа ТГ - триглицериды ХС - холестерин
FINDRISK (Finnish Diabetes Risk Score) - финская шкала риска HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) -международный проект
MODY (maturity onset diabetes of the young) - генетически обусловленные формы сахарного диабета, характеризующиеся ауто-сомно-доминантным типом наследования
причин (инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистая недостаточность) и хронической почечной недостаточности при обоих типах СД; стойкое улучшение показателей компенсации углеводного обмена [2].
В онлайн-каталоге генов и генетических заболеваний человека OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) при поиске по ключевому слову «diabetes» находится более 965 рефератов [3]. Это рефераты как по генам, так и по фенотипам. В базе данных HuGE Navigator содержится информация о 3710 генах, проверенных на ассоциацию с СД 2 [4]. Информации накоплено уже много, но перехода количества в качество пока не произошло, не случилось того качественного прорыва в понимании этиопатогенеза заболевания, который привел бы к разработке алгоритма ведения больных, совмещающего в себе представления доказательной медицины с персонализированным подходом. Интересные работы ведутся по верификации типов СД, так как наряду с 1 и 2-м типами СД существуют более редкие наследственные формы СД, в том числе MODY. MODY (maturity onset diabetes of the young) - генетически обусловленные формы СД, характеризующиеся аутосомно-доминант-ным типом наследования. Молекулярно-генетическое исследование при подозрении на MODY проводится с целью верификации диагноза и определения подтипа MODY, а также для определения врачебной тактики ведения пациента, прогнозирования исхода заболевания и его осложнений в зависимости от выявленного подтипа MODY. Поиск мутации, вызвавшей развитие MODY, также важен с точки зрения раннего выявления MODY у ближайших родственников про-банда и проведения соответствующей терапии заболевания и профилактики его осложнений [2].
Известно много внешних факторов и генетических маркеров, которые способствуют развитию СД 2. Большинство генов, в которых локализованы эти полиморфизмы, влияет на секрецию инсулина, хотя точные молекулярные механизмы остаются в значительной степени неизвестными [5]. Большинство выполненных исследований направлено на изучение вклада отдельных факторов в развитие СД 2. Недорогим и доступным методом выявления лиц с высоким риском развития гипергликемии является использование шкал риска. По данным литературы, насчитывается около 10 видов шкал и ведутся дальнейшие исследования по их разработке или адаптации к различным популяциям [6].
В 2005 г. финскими исследователями проведена валиди-зация Финской шкалы риска - FINDRISK (Saaristo, 2005) в рамках 10-летнего проспективного исследования FINDRISK (Finnish Diabetes Risk Score), которая включила такие параметры, как возраст 45-65 лет, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), прием гипотензивных препаратов, анамнез повышенного уровня глюкозы в крови, физическая
Контактная информация:
Мельникова Елизавета Сергеевна - ординатор НИИТПМ - филиала ФГБНУ ИЦиГ. Тел.: +7(923)709-78-80; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-9033-1588
активность и ежедневное употребление фруктов, ягод и овощей. Включение в шкалу некоторых биохимических (уровни триглицеридов - ТГ, липопротеидов высокой плотности - ЛПВП, аланинаминотрансферазы, адипонектина) и 20 генетических маркеров риска СД 2 у мужчин Финляндии не улучшили модель [7].
В 2016 г. С.В. Мустафиной валидизирована шкала риска FINDRISK для сибирской популяции. Шкала включила такие факторы риска, как: ИМТ (25-30 и >30 кг/м2), наличие артериальной гипертензии (АГ) в анамнезе, артериальное давление (АД) >140/90 мм рт. ст., ГН2 (гипергликемия натощак >5,6 ммоль/л + лица с нормогликемией, получающие лечение по СД 2), гипертриглицеридемии, гипохолестеринемии ЛПВП, наследственный анамнез по СД 2. При валидизации шкалы риска FINDRISC получены данные, характеризующие хорошее качество модели, однако не все факторы риска, входящие в данную шкалу, широко распространены у лиц с вновь возникшим СД 2, а частота вновь возникшего диабета в группе очень высокого риска (5-я группа) отмечена ниже прогнозируемой в Финляндии: 22,6% против 50%. Остается открытым вопрос поиска факторов риска с выраженным вкладом в развитие СД 2 в сибирской популяции [8].
В немецком Институте питания человека на основе данных Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC-Potsdam - European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition - Potsdam Study) разработана шкала риска диабета (Diabetes Risk Score). Попытки включения в данную модель генетических маркеров риска СД 2 не улучшили точность прогноза. Однако немецкие ученые предполагают, что включение однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в шкалу риска может иметь важное диагностическое значение относительно людей с уже выраженными факторами риска, такими как пожилой возраст, ожирение и отягощенный семейный анамнез [9].
При проспективном исследовании на базе Центра общественного здравоохранения в Японии полиморфизмы rs2206734 гена CDKAL1, rs2206734 гена CDKAL1, rs2383208 гена CDKN2A/B и rs2237892 гена KCNQ1 11 исследуемых ОНП, связанных с СД 2, улучшили фенотипическую шкалу риска СД 2, включающую возраст, пол и ИМТ, однако утратили значимость при включении в модель биохимических признаков [10].
При исследовании швейцарской популяции включение 17 ОНП, ассоциированных с СД 2, в шкалу риска, учитывающую возраст, ИМТ, семейный анамнез диабета, уровни ТГ, ЛПВП, не улучшило прогноз [11].
В рамках Фремингемского исследования (Framingham Offspring Study) 18 ОНП, связанных с диабетом, показали незначительное улучшение прогноза при включении в рис-кометр, учитывающий возраст, пол, семейный анамнез, ИМТ, уровень глюкозы натощак, систолическое АД, ТГ, ЛПВП [12].
Аналогичные данные получены относительно шведского и финского населения при включении в шкалу риска СД 2 16 ОНП генов TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJll, NOTCH2, WFSl, CDKALl, IGF2BP2, SLC30A8, JAZFl и HHEX [13].
Таким образом, остается нерешенной проблема оценки совокупного риска развития заболевания на основе учета комплекса факторов. Точность прогноза имеющихся риско-метров без учета генетических аспектов развития СД 2 представляется недостаточной. В теории генетические маркеры могли бы улучшить этот показатель, обеспечив персонифицированный подход, но на практике такие маркеры пока не идентифицированы. Поэтому остается актуальным поиск новых, проверенных на конкретных популяциях молеку-
лярно-генетических маркеров повышенного риска развития
СД 2.
Цель исследования - изучить возможность использования в качестве маркеров прогноза развития СД 2 в течение 10-летнего периода наблюдения в модели рискометра ОНП rs7903146 гена TCF7L2, rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1, rs6773957 гена ADIPOQ.
Материалы и методы
Исходная популяционная выборка сформирована в рамках международного проекта HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) в 2003-2005 гг. В течение 10 лет в наблюдаемой когорте проводился сбор данных о новых случаях СД 2 на основе двух источников информации: при проведении повторного скрининга той же выборки в 2007-2008 гг. и на основе данных о наблюдаемой когорте из Новосибирского городского регистра СД 2 в течение 2003-2014 гг. В программу обследования исходной репрезентативной выборки мужчин и женщин, сформированной в 2003-2005 гг. включены: регистрация социально-демографических данных; клиническое обследование, стандартный опросник по курению; антропометрия (рост, масса тела, ОТ и окружность бедер - ОБ), измерение АД; исследование биохимических показателей сыворотки крови (общий холестерин - ХС, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза сыворотки крови натощак). Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом НИИТПМ. Все обследованные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Дизайн исследования построен по принципу «случай-контроль» на основе данных проспективного наблюдения популяционной выборки, сформированной на материале кросс-секционного одномоментного международного исследования HAPIEE: случай - лица, у которых за 10 лет наблюдения выявлен новый случай СД 2, и контроль - лица, у которых за 10-летний период не развились нарушения углеводного обмена. Для постановки диагноза СД 2 использованы критерии Всемирной организации здравоохранения (1999 г.): уровень глюкозы крови натощак >7,0 ммоль/л однократно, после 8-часового голодания. Также в группу с СД 2 вошли лица с уровнем глюкозы крови натощак <7,0 ммоль/л на момент исследования, но имеющие СД 2 в анамнезе и получающие лечение.
Выделение ДНК из крови проводилось методом фенол-хлороформной экстракции. Выбор генов-кандидатов определялся известными данными о связи их полиморфизмов с СД 2. Также при выборе генов-кандидатов учитывались возможные механизмы их реализации в патогенезе СД 2. Детекцию полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 и полиморфизма rs7903146 гена FABP2 проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.
Для генотипирования rs7903146 гена TCF7L2 использовали праймеры: 5'-TAGAG-CGCTA-AGCAC-TTTTT-AGGTA-3'(F) и 5'-TTGCC-TTCCC-TGTAA-CTGTG-3'(R). Амплификацию проводили в следующем температурном режиме: 33 цикла, включающих денатурацию 95°С 30 с, отжиг праймеров 58°С 30 с и элонгацию 72°С 30 с. Рестрикцию проводили с 5 ед. рестриктазы Rsa I («СибЭнзим», Новосибирск) при 37°С в течение 16 ч. Детекцию продуктов амплификации и рестрикции осуществляли методом электрофореза в 4% полиакриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием. Размер продукта амплификации составлял 96 п.н. После проведения рестрикции при генотипе ТТ детек-
Таблица 1. Частоты генотипов изучаемых полиморфизмов в группах с СД и без него
Ген Группа СД 2 Контрольная группа
n % n %
Thr/Thr (AA) 48 10,8 51 9,6
FABP2 Ala/Thr (GA) 203 45,8 235 44,2
Ala/Ala (GG) 192 43,3 246 46,2
CC 403 91,0 479 90,2
KCNQ1 CT 39 8,8 50 9,4
TT 1 0,2 1 0,2
AA 62 14,0 68 12,8
ADIPOQ AG 190 43,0 261 49,0
GG 190 43,0 203 38,2
TT 57 13,5 20 3,8
TCF7L2 CT 190 45,0 159 30,6
CC 175 41,5 341 65,6
тировался продукт 96 п.н., при генотипе СС - продукт 72 п.н., при гетерозиготном генотипе CT - продукты 96 п.н. и 72 п.н.
Для генотипирования rs7903146 гена FABP2 использовали модифицированную методику S. Abbas и соавт. (2015 г.) [14], праймеры: 5'-ACAGGTGTTAATATAGTGAAAAG-3'(F) и 5'-TACCCTGAGTTCAGTTCCGTC-3'(R). Амплификацию проводили в следующем температурном режиме: 33 цикла, включающих денатурацию 95°С 30 с, отжиг праймеров 56°С 30 с, элонгацию 72°С 30 с. Рестрикцию проводили с 5 ед. ре-стриктазы BstHHI I («СибЭнзим», Новосибирск) при 50°С в течение 16 ч. Детекцию продуктов амплификации и рестрикции осуществляли методом электрофореза в 4% полиакри-ламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием. Размер продукта амплификации составлял 180 п.н. После проведения рестрикции при генотипе AA детектировался продукт 180 п.н., при генотипе GG - продукт 99 п.н, 81 п.н., при гетерозиготном генотипе AG все перечисленные продукты: 180 п.н., 99 п.н., 81 п.н.
Полиморфизмы rs2237892 гена KCNQ1 и rs6773957 гена ADIPOQ тестировали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени в соответствии с протоколом фирмы--производителя (зонды «TaqMan», Applied Biosystems, USA) на приборе «StepOnePlus» (AppliedBiosystems, USA).
Статистическая обработка проведена с использованием пакета статистических программ SPSS 16.0. Оценку соответствия частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга проводили с использованием критерия х2. Достоверность различий частот генотипов между группой СД 2 и контрольной группой рассчитывали с использованием критерия х2 по Пирсону и точного двустороннего критерия Фишера с поправкой Йетса на непрерывность. В качестве уровня значимости использовали р<0,05. Для составления статистических моделей оценки риска применялась бинарная логистическая регрессия с функцией последовательного включения и исключения признаков. Выполнен анализ частот генотипов и аллелей изучаемых полиморфизмов генов (TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ) в группе СД 2 и группе контроля. Дополнительно эти частоты оценивались отдельно у мужчин и женщин в возрасте до 55 лет и в 55 лет и старше. Также проведен мультивариантный логистический регрессионный анализ с включением исследуемых полиморфизмов генов и факторов риска (в виде непрерывных переменных) из модели С.В. Мустафиной [9] отдельно для мужчин и женщин.
Результаты
Группа СД 2 составила 443 человека (29,6% мужчин и 70,4% женщин), средний возраст 56,2±6,7 года, с подтвержденным диагнозом нового случая СД 2. В качестве контроля отобраны 532 человека (32,7% мужчин и 67,3% женщин) с отсутствием диабета, средний возраст 56,1±7,1 года.
Наблюдаемые частоты генотипов ОНП ге7903146 гена TCF7L2, ге1799883 гена FABP2, ге2237892 гена KCNQ1, ге6773957 гена ADIPOQ в контрольной группе соответствуют ожидаемым частотам согласно равновесию Харди-Вайнберга (х2=0,07, х2=1,24, х2=0,07, х2=1,26 соответственно).
По частотам генотипов и аллелей полиморфизмов ге1799883 гена FABP2, ге2237892 гена KCNQ1 и ге6773957 гена ADIPOQ не выявлено статистически значимых различий между группами, в том числе и при разделении по полу и возрасту (р>0,05); табл. 1. Однако установлено, что носи-тельство аллеля А полиморфизма ге1799883 гена FABP2 ассоциировано с повышенным уровнем глюкозы плазмы крови у мужчин по сравнению с носителями генотипа GG (р=0,027; со стандартизацией по возрасту).
При сравнении группы СД 2 и контрольной группы по частотам генотипов полиморфизма ге7903146 гена TCF7L2 найдены статистически значимые различия ^<0,001). В группе СД 2 частота носителей генотипа ТТ и СТ значимо больше, чем в группе контроля. Риск развития СД 2 в 3,9 раза выше у носителей генотипа ТТ (отношение шансов 3,90, 95% доверительный интервал - ДИ 2,31-6,61, р<0,001) по сравнению с носителями двух других генотипов. Риск развития СД 2 в 1,86 раза выше у носителей генотипа СТ (отношение шансов 1,86, 95% ДИ 1,42-2,43, р<0,001) по сравнению с носителями двух других генотипов. Также найдено достоверное снижение доли гомозигот СС в группе СД 2, относительный риск (ОР) 0,37 (95% ДИ 0,29-0,49, р<0,001), что говорит о его условно протективном эффекте в отношении СД 2 (табл. 2). При разделении групп по полу и возрасту протективный эффект генотипа СС сохранился. Гомозиготный генотип ТТ ассоциирован с повышенным риском СД 2 у женщин любых возрастных групп и мужчин 55 лет и старше, а гетерозиготный генотип СТ ассоциирован с риском СД 2 у всех женщин и мужчин моложе 55 лет. Следует отметить, что риск развития СД 2 у носителей генотипа ТТ до 55 лет в 6,5 раза выше по сравнению с носителями двух других генотипов (95%ДИ 2,63-15,92, р<0,001).
Таблица 2. Частоты генотипов полиморфизма ^7903146 гена ТСРЛ2 в группах мужчин и женщин с СД 2 и без него, до 55 лет и после
Мужчины Женщины
Генотип СД 2 контроль СД 2 контроль
n % n % n % n %
TT 13 10 5 3 44 15 15 4,3
CT 62 48 48 29 128 44 111 31,4
CC 55 42 114 68 120 41 227 64,3
До 55 лет До 55 лет
TT 6 9 3 4 22 14,3 7 3,6
CT 35 53 22 30 68 44,2 60 31,4
CC 25 38 51 66 64 41,5 124 65
55 лет и старше 55 лет и старше
TT 7 11 2 2,2 22 16 12 7,4
CT 27 42,2 26 28,6 60 43,5 48 29,6
CC 30 46,8 63 69,2 56 40,5 102 63
8,1 —f- ОТ = ОТ
• ■ 95% ДИ
2,5 «
АГ
g 17,9
1 < • Глюкоза плазмы крови
й 2,1 Генотип СТ
8,5
Генотип ТТ
г 5,9
2 -s--ИМТ
$ < 3,9 * ' ■ Генотип СТ
$ 28,8 Генотип ТТ
' ........ ..............* '
Регрессионная модель прогноза развития СД 2 в течение 10 лет с включением в шкалу риска С.В. Мустафиной генотипов полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2.
У мужчин в контроле с возрастом уменьшается доля носителей генотипа ТТ (с 4 до 2,2%) с параллельным ростом в группе с СД 2 (с 9 до 11%). Эти разнонаправленные изменения приводят к тому, что у мужчин с СД 2 до 55 лет доля носителей генотипа ТТ в 2,25 раза выше, чем в контроле, тогда как в 55 лет и старше - в 5 раз выше. То есть с возрастом риск развития СД 2 у мужчин - носителей генотипа ТТ возрастает. А у женщин противоположная тенденция: с СД 2 до 55 лет доля носителей генотипа ТТ в 3,97 раза выше, чем в контроле, тогда как в 55 лет и старше - в 2,16 раза выше. То есть с возрастом риск развития СД 2 у женщин - носительниц генотипа ТТ снижается (см. табл. 2).
При проведении мультивариантного логистического регрессионного анализа, включающего генотипы изучаемых полиморфизмов генов в модель шкалы риска развития СД 2 С.В. Мустафиной, использовались пороговые значения факторов риска. У мужчин в конечный вариант модели риска СД 2 в качестве независимых факторов риска вошли: глюкоза (Cut-off) - >6,0 ммоль/л, ИМТ (Cut-off) - >27 кг/м2, ХС ЛПВП (Cut-off) - >0,9 ммоль/л, ТГ (Cut-off) - >1,4 ммоль/л, АГ - >150/90 мм рт. ст. У женщин в окончательную модель риска развития СД 2 вошли предикторы, отличные от выявленных у мужчин: ОТ (Cut-off) >95 см, глюкоза (Cut-off) >5,7 ммоль/л, ТГ (Cut-off) >1,5 ммоль/л, АГ1>135/90 мм
рт. ст., ИМТ (Cut-off) >32 кг/м2 [9]. При включении в модель полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 при мультивариант-ном логистическом регрессионном анализе сохранили свое прогностическое значение у мужчин ИМТ (р<0,001) и глюкоза (р<0,001), у женщин - концентрация глюкозы в крови (р<0,001), АГ (р=0,001) и ОТ (р<0,001). Генотипы ТТ и СТ также сохранили свою прогностическую значимость как у мужчин, так и у женщин, причем добавление генотипов в модель улучшило точность прогноза (см. рисунок).
Кроме модели, основанной на переменных с отрезными точками (C.B. Мустафиной), использован другой подход с минимумом категориальных (качественных) переменных: АГ, семейная история СД 2 и генотипы rs7903146. При уни-вариантном анализе ОР развития СД 2 в течение 10 лет наблюдения в зависимости от наличия АГ при скрининге оказалось,что у мужчин ОР 4,75 (95% ДИ 2,81-8,00;р<0,001), у женщин ОР 6,08 (95% ДИ 4,18-8,85; р<0,001). Отягощенный семейный анамнез по СД у женщин повышает ОР развития СД 2 в 2,01 раза (95% ДИ 1,34-3,26; р=0,001). У мужчин при аналогичной тенденции различия не достигают уровня статистической значимости. Все остальные переменные, включенные в анализ, количественные: возраст, глюкоза, систолическое, диастолическое и пульсовое АД, частота сердечных сокращений, ОТ и ОБ, соотношение талии/бедра, общий ХС, ХС ЛПВП, ХС липопротеидов низкой плотности, ТГ, у-глутамил-транспептидаза, ИМТ, индекс атерогенности. С помощью методов факторного и корреляционного анализа определили влияние каждого из показателей на вероятность развития СД 2 в течение 10 лет с момента осмотра, отдельно у мужчин и женщин. В табл. 3 приведены значения коэффициентов парной корреляции по Спирмену между зависимой (СД 2) переменной и независимыми количественными переменными.
Как следует из табл. 3, имеется хорошая корреляция независимых переменных с зависимой переменной СД 2. Статистическая значимость всех корреляций, представленных в табл. 3, - <0,001. Однако задача по построению модели усложняется значительной корреляцией независимых переменных между собой. Из всех показателей отобрали 3 следующих показателя для мужчин: глюкоза, ИМТ, генотип rs7903146 гена TCF7L2 (процент правильных предсказаний -88,0) и 6 показателей для женщин: глюкоза, возраст, АГ, генотипы rs7903146, ТГ, ОТ (процент правильных предсказаний - 85,1); табл. 4.
Таблица 3. Коэффициенты парной корреляции между переменными у мужчин и женщин
СД 2 Глюкоза ИМТ ОТ ОТ/ОБ ТГ
СД 2 Глюкоза 1 0,617 1 Мужчины
ИМТ 0,541 0,478 1
ОТ 0,534 0,452 0,904 1
ОТ/ОБ 0,492 0,402 0,732 0,866 1
ТГ 0,427 0,398 0,515 0,508 0,453 1
СД 2 Глюкоза 1 0,602 1 Женщины
ИМТ 0,541 0,390 1
ОТ 0,589 0,418 0,922 1
ОТ/ОБ 0,496 0,412 0,578 0,760 1
ТГ 0,449 0,393 0,416 0,455 0,459 1
Таблица 4. Модели прогноза развития СД 2 в течение 10 лет наблюдения у мужчин и женщин г. Новосибирска
Фактор риска р-Коэффициент X2 Вальда Р ОР 95% ДИ
Мужчины
Глюкоза, ммоль/л 2,925 43,888 <0,001 18,635 7,843-44,276
ИМТ, кг/м2 0,272 25,504 <0,001 1,312 1,181-1,458
Генотип ТТ 2,462 11,167 0,001 11,733 2,768-49,733
Генотип СТ 1,100 8,255 0,004 3,003 1,418-6,357
Константа -24,576 76,415 <0,001
Женщины
Глюкоза, ммоль/л 2,899 79,964 <0,001 18,157 1,0310-1,0631
ОТ, см 0,089 57,264 <0,001 1,093 1,2198-4,1902
Генотип ТТ 1,808 14,494 <0,001 6,099 2,404-15,471
Наличие АГ 0,954 10,769 0,001 2,596 2,0683-4,8163
Возраст, лет -0,059 10,293 0,001 0,942 1,5339-3,1198
ТГ, ммоль/л 0,007 7,310 0,007 1,007 1,0275-3,6409
Генотип СТ 0,491 3,411 0,049 1,634 1,007-2,750
Константа -22,874 106,536 <0,001
Обсуждение
Ген TCF7L2 (transcription factor 7 like 2, 10q25.3) - ген Т-клеточного транскрипционного фактора. Считается, что продукт гена TCF7L2 - транскрипционный фактор, вовлеченный в поддержание гомеостаза глюкозы в крови. Нарушения в передаче Wnt-сигнала играют роль в развитии диабета, так как этот внутриклеточный сигнальный путь регулирует пролиферацию в-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе и экспрессию глюкагоноподобного пептида-1 [15, 16]. Ряд исследований подтвердил значимую связь между предрасположенностью к СД 2 с полиморфизмами гена TCF7L2 у исландских участников исследования, аналогичный результат получен методом «случай-контроль» в датской и американской когорте [17]. Данные, что Т-аллель однонуклеотидного полиморфизма rs7903146 увеличивает риск СД 2, получены для французской, японской популяций, афро-американского и латино-американского населения [18-21]. Однако в Китае не обнаружили связи между rs7903146 и СД 2 в азиатской популяции [16, 22]. В Новосибирской области в исследовании «случай-конт-
роль» показали ассоциацию ге7903146 с СД 2 [23]. Она также подтверждена по результатам одномоментного исследования европеоидов Западной Сибири [15].
Наше проспективное исследование подтвердило ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма ге7903146 гена TCF7L2 с возникновением СД 2 у жителей Новосибирска. Разработанные модели рискометров с включением данного полиморфизма обладают хорошей точностью прогноза, которая превышает точность, достигнутую в финском исследовании [7]. Однако финские авторы пришли к выводу, что включение в модель генетических маркеров дает незначительное увеличение точности прогноза, поэтому они не включили их в окончательную модель. Пока точность прогноза остается главным ориентиром при создании рискомет-ров. При этом мало внимания обращается на изменчивость (как в течение суток, так и лет) многих показателей, входящих в модель. Повышение АД и ИМТ часто происходит в течение многих лет, а это означает, что в группу высокого риска данные индивидуумы попадут, когда неблагоприятный фон для развития СД 2 уже сформировался, тогда как использование молекулярно-генетических маркеров, которые
не меняются в течение жизни, позволит получить оценки прогноза развития СД 2 заблаговременно. Это неоспоримое преимущество молекулярно-генетических маркеров пока еще не учитывается в должной мере.
Ген FABP2 (fatty acid binding protein 2, 4q28-4q31) рассматривается в качестве гена-кандидата СД и резистентности к инсулину, кодируемый им белок участвует в абсорбции и метаболизме жирных кислот. Наиболее изученным полиморфизмом является rs1799883, который ведет к замещению аланина треонином (Ala55Thr) во 2-м экзоне, что влияет на первичную структуру белка и на его способность связывать жирные кислоты [24, 25]. Данные о связи полиморфизма rs1799883 гена FABP2 с СД 2 противоречивы. Так, в казахской когорте обнаружена значимая ассоциация изучаемого полиморфизма с различными клиническими параметрами, связанными с СД 2, риском ожирения и метаболическим синдромом, аналогичные данные получены для индийского населения, однако в исследовании «случай-контроль» в Китае и Финляндии ассоциация не подтвердилась [7, 25, 26].
В нашем исследовании этот полиморфизм не подтвердил свою ассоциацию с СД 2 в исследуемой выборке жителей г. Новосибирска, в том числе при разделении групп по полу и возрасту. Однако установлено, что носительство аллеля А полиморфизма rs1799883 гена FABP2 ассоциировано с повышенным уровнем глюкозы плазмы крови у мужчин по сравнению с носителями генотипа GG, что согласуется с данными других исследований [25, 27].
Ген KCNQ1 (potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1, 11p15.5) экспрессируется в островках Лангерганса и участвует в регуляции секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы. Установлена связь полиморфизма rs2237892, расположенного в 15-м интроне гена KCNQ1 (замена цитозина на тимин), с СД 2 [15, 28]. KCNQ1 идентифицирован как ген восприимчивости к СД 2 в азиатских популяциях [29, 30]. В ряде исследований GWAS обнаружена ассоциация между полиморфизмами KCNQ1 и СД 2. Эта ассоциация показана в различных этнических группах, включая ряд европейских и скандинавских стран [31, 32], в дополнение к азиатским странам, в частности Китаю [33-35], Корее [36], Японии [37], Германии [38] и Индии [39].
В Новосибирске при сравнении группы СД 2 и контрольной группы по частотам генотипов полиморфизма rs2237892 гена KCNQ1 статистически достоверных различий не найдено, в том числе и при разделении по полу и возрасту. Следует отметить, что в одномоментном когортном исследовании этого полиморфизма гена зафиксированы различия, близкие к пороговым значениям, хотя и не достигшие уровня статистической значимости [15]. В Новосибирске у мужчин-носителей генотипа СС в тесте Манна-Уитни достоверно выше ИМТ (р=0,025), пульсовое АД (р=0,029) по сравнению с носителями двух других генотипов.
Ген ADIPOQ (adiponectin, C1q and collagen domain containing, 3q27) кодирует адипонектин. Известно, что адипо-нектин улучшает чувствительность тканей к инсулину, следовательно, связан с риском развития СД 2. Человеческий адипонектин, который экспрессируется исключительно в жировой ткани, бывает высокомолекулярным (HMW), сред-немолекулярным и низкомолекулярным. Считается, что ади-понектин HMW - основная активная форма адипонектина в периферических тканях, более тесно связан с риском развития СД 2 [39, 40]. Ассоциация полиморфизмов гена ADIPOQ с СД 2 подтверждена для японской, индийской популяций, но относительно населения Китая данные противоречивы [39, 41, 42]. В новосибирской популяции ранее показана ассоциация гена ADIPOQ с АГ у женщин, которая существенно зависела от вклада массы тела [43].
Ассоциация полиморфизма rs6773957 гена ADIPOQ с СД 2 изучена плохо, однако известно, что для финского населения она не подтвердилась, а исследования в Италии показали, что rs6773957 ассоциирован с адипонектином HMW и частично с факторами, связанными с резистентностью к инсулину [44, 45]. В Новосибирске у мужчин-носителей генотипа AG в тесте Манна-Уитни достоверно ниже уровень глюкозы (р=0,004) по сравнению с носителями двух других генотипов, а при генотипе AA больше частота сердечных сокращений (р=0,014). В нашем исследовании rs6773957 не подтвердил свою ассоциацию с СД 2 в выборке жителей г. Новосибирска, в том числе при разделении групп по полу и возрасту.
Заключение
Полиморфизм rs7903146 гена TCF7L2 подтвердил свою ассоциацию с прогнозом развития СД 2, что указывает на возможность его рассмотрения в качестве кандидата на внесение в рис-кометр СД 2. Разработаны варианты рискометров для оценки прогноза развития СД 2 у мужчин и женщин в возрасте 45-69 лет в течение 10 лет наблюдения. Ассоциация с прогнозом развития СД 2 полиморфизмов rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1 и rs6773957 гена ADIPOQ - не обнаружена.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Проект HAPIEE поддержан грантами WT 064947/Z/01/Z; 081081/Z/06/Z; NIA, USA (1R01 AG23522). Настоящее исследование выполнено в рамках бюджетной темы по Государственному заданию №0324-2018-0002 и №0324-2017-0048.
Благодарности. Авторы выражают глубокую признательность академику Юрию Петровичу Никитину за предоставленную возможность сформировать группы на материале когорты HAPIEE; а также статистикам Л.В. Щербаковой иЕ.Г. Веревкину за подготовку баз данных.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabet Res Clin Pract. 2018;138:271-81. doi: 10.1016/j.diabres.2018.02.023
2. Воевода М.И., Иванова А.А., Шахтшнейдер Е.В. и др. Молекулярная генетика MODY. Терапевтический архив. 2016;88(4):117-24 [Voevoda MI, Ivanova AA, Shahtshnejder EV, et al. Molekular genetics of maturity-onset diabetes of the young. Therapeutic Arhive. 2016;88(4):117-24 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh2016884117-124
3. OMIM. Accessed May 14, 2019. http://omim.org/
4. HuGE Navigator. Accessed May 14, 2019. http://www.cdc.gov/geno-mics/hugenet/hugenavigator.htm
5. Sikhayeva N, Iskakova A, Saigi-Morgui N, et al. Association between 28 single nucleotide polymorphisms and type 2 diabetes mellitus in the Kazakh population: a case-control study. BMC medical genetics. 2017;18(1):76. doi: 10.1186/sl2881-017-0443-2
6. Мустафина С.В., Симонова Г.И., Рымар О.Д. Сравнительная характеристика шкал риска сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2014;3:17-22. [Mustafina SV, Simonova GI, Rymar OD. Comparative characteristics of diabetes risk scores. Diabetes Mellitus. 2014;3:17-22 (In Russ.)]. doi: 10.14341/DM2014317-22
7. Wang J, Stancakova A, Kuusisto J, Laakso M. Identification of undiag-nosed type 2 diabetic individuals by the finnish diabetes risk score and
biochemical and genetic markers: a population-based study of 7232 Finnish men. J Clin Endocrin Metab. 2010;95(8):3858-62. doi: 10.1210/ jc.2010-0012
8. Мустафина С.В., Рымар О.Д., Сазонова О.В. и др. Валидизация финской шкалы риска «FINDRISC» на европеоидной популяции Сибири. Сахарный диабет. 2016;19(2):113-8 [Mustafina SV, Rymar OD, Sazonova OV, et al. Validation of the Finnish diabetes risk score (FINDRISC) for the Caucasian population of Siberia. Diabetes Melli-tus. 2016;19(2):113-8 (In Russ.)]. doi: 10.14341/DM200418-10
9. Mühlenbruch K, Jeppesen C, Joost HG, et al. The value of genetic information for diabetes risk prediction - differences according to sex, age, family history and obesity. PLoS One. 2013;8(5):e64307. doi: 10.1371/journal.pone.0064307
10. Goto A, Noda M, Goto M, et al.; JPHC Study Group. Predictive performance of a genetic risk score using 11 susceptibility alleles for the incidence of Type 2 diabetes in a general Japanese population: a nested case-control study. Diabetic Med: J British Diabetic Assotiation. 2018;35(5):602-11. doi: 10.1111/dme.13602
11. Lin X, Song K, Lim N, et al. Risk prediction of prevalent diabetes in a Swiss population using a weighted genetic score - the CoLaus Study. Diabetologia. 2009;52(4):600-8. doi: 10.1007/s00125-008-1254-y
12. Meigs JB, Shrader P, Sullivan LM, et al. Genotype score in addition to common risk factors for prediction of type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(21):2208-19. doi: 10.1056/NEJMoa0804742
13. Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P, et al. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(21):2220-32. doi: 10.1056/NEJMoa0801869
14. Abbas S, Raza ST, Chandra A, et al. Association of ACE, FABP2 and GST genes polymorphism with essential hypertension risk among a North Indian population. Ann Hum Biol. 2015;42(5):461-9. doi: 10.3109/03014460.2014.968206
15. Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Михайлова С.В. и др. Исследование ассоциаций новых генетических маркеров сахарного диабета второго типа на Западно-Сибирской популяции европеоидов. Сибирский научный мед. журн. 2015;35(2):74-9 [Orlov PS, Ivanoshchuk DI, Mikhaylova SV, et al. Association study of new genetic markers of type 2 diabets mellitus in West Siberian Caucasian population. Sibir-skii nauchnyi med. zhurn. 2015;35(2):74-9 (In Russ.)].
16. Ding W, Xu L, Zhang L, et al. Meta-analysis of association between TCF7L2 polymorphism rs7903146 and type 2 diabetes mellitus. BMC Med Genetics. 2018;19(1):38. doi: 10.1186/s12881-018-0553-5
17. Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genetics 2006;38(3):320-3. doi: 10.1038/ng1732
18. Cauchi S, Meyre D, Choquet H, et al.; DESIR Study Group. Transcription factor TCF7L2 genetic study in the french population. Diabetes. 2006;55(10):2903-8. doi: 10.2337/db06-0474
19. Yan Y, North KE, Ballantyne CM, et al. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) polymorphism and context-specific risk of type 2 diabetes in african american and caucasian adults the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes. 2009;58(1):285-9. doi: 10.2337/db08-0569
20. Horikoshi M, Hara K, Ito C, et al. A genetic variation of the transcription factor 7-like 2 gene is associated with risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetologia. 2007;50(4):747-51. doi: 10.1007/s00125-006-0588-6
21. Barra GB, Dutra LAS, Watanabe S, et al. Association of the rs7903146 single nucleotide polymorphism at the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) locus with type 2 diabetes in brazilian subjects. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012;56(8):479-84. doi: 10.1590/S0004-27302012000800003
22. Meng Q, Ge S, Yan W, et al. Screening for potential serum-based proteo-mic biomarkers for human type 2 diabetes mellitus using maldi-tof ms. Proteomics. Clin Applicat. 2017;11(3-4). doi: 10.1002/prca.201600079
23. Бондарь И.А., Филипенко М.Л., Шабельникова О.Ю., Соколова Е.А. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (PRO12ALA) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области. Сахарный диабет. 2013;4:17-22 [Bondar' IA, Filipenko ML, Shabel'nikova OJu, Sokolo-va EA. Rs7903146 variant of TCF7L2 gene and rs18012824 variant of PPARG2 gene (Pro12Ala) are associated with type 2 diabetes mellitus in Novosibirsk population. Diabetes Mellitus. 2013;4:17-22 (In Russ.)]. doi: 10.14341/dm2013417-22
24. World Health Organization. Fact files: ten facts on obesity. 2016. Accessed May 14, 2019. https://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/
25. Qiu CJ, Ye XZ, Yu XJ, et al. Association between FABP2 Ala54Thr polymorphisms and type 2 diabetes mellitus risk: a HuGE Review and Meta-Analysis. J Cell Molecul Med. 2014; 18(12):2530-5. doi: 10.1111/jcmm.12385
26. Liu Y, Wu G, Han L, et al. Association of the FABP2 Ala54Thr polymorphism with type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome: a
population-based case-control study and a systematic meta-analysis. Genetics and molecular research: GMR. 2015;14(1):1155-68. doi: 10.4238/2015
27. Zhao T, Zhao J, Yang W. Association of the fatty acid-binding protein 2 gene Ala54Thr polymorphism with insulin resistance and blood glucose: a meta-analysis in 13451 subjects. Diabetes/metabolism Res Rev. 2010;26(5):357-64. doi: 10.1002/dmrr.1085
28. Li YY, Wang XM, Lu XZ. KCNQ1 rs2237892 C^T gene polymorphism and type 2 diabetes mellitus in the Asian population: a meta-ana-lysis of 15,736 patients. J Cell Molecul Med. 2014;18(2):274-82. doi: 10.1111/jcmm.12185.
29. Liu Y, Zhou DZ, Zhang D, et al. Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in the population of mainland China. Diabetologia. 2009;52(7):1315-21. doi: 10.1007 / s00125-009-1375-y
30. Han X, Luo Y, Ren Q, et al. Implication of genetic variants near SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, FTO, TCF2, KCNQ1, and WFS1 in type 2 diabetes in a Chinese population. BMC Med Genetics. 2010;11:81. doi: 10.1186/1471-2350-11-81
31. Unoki H, Takahashi A, Kawaguchi T, et al. SNPs in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in East Asian and European populations. Nat Genetics. 2008;40(9):1098-102. doi: 10.1038/ng.208
32. Jonsson AA, Isomaa B, Tuomi T, et al. Variant in the KCNQ1 gene predicts future type 2 diabetes and mediates impaired insulin secretion. Diabetes. 2009;58(10):2409-13. doi: 10.2337/db09-0246
33. Hu C, Wang C, Zhang R, et al. Variations in KCNQ1 are associated with type 2 diabetes and beta cell function in a Chinese population. Diabetologia. 2009;52(7):1322-5. doi: 10.1007/s00125-009-1335-6
34. Zhou Q, Chen B, Ji T, et al. Association of genetic variants in RETN, NAMPT and ADIPOQ gene with glycemic, metabolic traits and diabetes risk in a Chinese population. Gene. 2018;642:439-46. doi: 10.1016/j.gene.2017.10.084
35. Qian Y, Dong M, Lu F, et al. Joint effect of CENTD2 and KCNQ1 polymorphisms on the risk of type 2 diabetes mellitus among Chinese Han population. Mol Cell Endocrinol. 2015;407:46-51. doi: 10.1016/j.mce.2015.02.026
36. Lee YH, Kang ES, Kim SH, et al. Association between polymorphisms in SLC30A8, HHEX, CDKN2A/B, IGF2BP2, FTO, WFS1, CDKAL1, KCNQ1 and type 2 diabetes in the Korean population. J Hum Genetics. 2008;53(11-12):991-8. doi: 10.1007/s10038-008-0341-8
37. Yasuda K, Miyake K, Horikawa Y, et al. Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes mellitus. Nat Genetics. 2008;40(9):1092-7. doi: 10.1038/ng.207
38. Mussig K, Staiger H, Machicao F, et al. Association of type 2 diabetes candidate polymorphisms in KCNQ1 with incretin and insulin secretion. Diabetes. 2009;58(7):1715-20. doi: 10.2337/db08-1589
39. Been LF, Ralhan S, Wander GS, et al. Variants in KCNQ1 increase type II diabetes susceptibility in South Asians: a study of 3,310 subjects from India and the US. BMC Med Genetics. 2011;12:18. doi: 10.1186/1471-2350-12-18
40. Chu H, Wang M, Zhong D, et al. ADIPOQ polymorphisms are associated with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis study. Diabetes Me-tab Res Rev. 2013;29(7):532-45. doi: 10.1002/dmrr.2424
41. Goto A, Noda M, Goto M, et al.; JPHC Study Group. Plasma adipo-nectin levels, ADIPOQ variants, and incidence of type 2 diabetes: A nested case-control study. Diabetes Res Clin Pract. 2017;127:256-64. doi: 10.1016/j.diabres.2017.03.020
42. Ramya K, Ayyappa KA, Ghosh S, et al. Genetic association of ADIPOQ gene variants with type 2 diabetes, obesity and serum adipo-nectin levels in south Indian population. Gene. 2013;532(2):253-62. doi: 10.1016/j.gene.2013.09.012
43. Малютина С.К., Максимов В.Н., Орлов П.С. и др. Ассоциации артериального давления и артериальной гипертензии с генетическими маркерами, отобранными по данным полногеномных исследований. Рус. журн. кардиологии. 2018;23(10):8-13 [Malyutina SK, Maksimov VN, Orlov PS, et al. The association of blood pressure and hypertension with genetic markers identified in genome-wide association studies. Russian Journal of Cardiology. 2018;23(10):8-13 (In Russ.)]. doi: 10.15829/1560-4071-2018-10-8-13
44. Menzaghi C, Salvemini L, Paroni G, et al. Circulating high molecular weight adiponectin isoform is heritable and shares a common genetic background with insulin resistance in nondiabetic White Caucasians from Italy: evidence from a family-based study. J Int Med. 2010;267(3):287-94. doi: 10.1111/j.1365-2796.2009.02141
45. Siitonen N, Pulkkinen L, Lindström J, et al. Association of ADIPOQ gene variants with body weight, type 2 diabetes and serum adiponectin concentrations: the Finnish Diabetes Prevention Study. BMC Med Genetics. 2011;12:5. doi: 10.1186/1471-2350-12-5
Поступила 16.05.2019
