CC BY
14ttps://doi.org/10.17116/terarkh2017891040-47 © Kоллектив авторов, 2017
Риск развития сахарного диабета 2-го типа в кыргызской популяции при наличии полиморфизмов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2
Ж.Т. ИCAKOBA1, Э.1. ТAЛAЙБЕKOBA1, A.A. ACAМБAЕBA1, A.C. KЕРИМKУЛOBA2, O.C. ЛУНЕГOBA2, Н.М. AЛДAШЕBA3, A.A. AЛДAШЕB1
Институт молекулярной биологии и медицины, Бишкек, 1<ыргызская Республика; 2Национальный центр кардиологии и терапии, Бишкек, ^р^зская Республика; ^^гызско-российский славянский университет, медицинский факультет, Бишкек, ^ргызская Республика
Резюме
Цель исследования. Aнализ ассоциации комбинаций генотипов полиморфные маркеров G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 с развитием саxарного диабета 2-го типа (CA-2) в кыргызской популяции. Материалы и методы. B исследование включены 223 человека кыргызской национальности, из которые 114 с CA-2 и 109 без CA-2 (контрольная группа). CA-2 диагностировали в соответствии с критериями BO3 (1999). Идентификацию генотипов полиморфизмов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 проводилась методом полиморфизма длин рестрикционныx фрагментов.
Результаты. При типировании по полиморфным локусам G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 с развитием CA-2 у кыргызов ассоциированы аллель Т (отношение шансов — OШ 1,68; р=0,025), гетерозиготный генотип G276T ЮШ 1,8; p=0,036) гена ADIPOQ; аллель 23Lys ЮШ 1,62; p=0,019) гена KCNJ11, а также двуxлокусные комбинации генотипов генов ADIPOQ/KCNJ11 : G276T/Glu23Lys ЮШ 4,88; p=0,0013), G276G/Lys23Lys ЮШ 4,65; p=0,019), G276T/Glu23Glu ЮШ 3,10; p=0,022), двуxлокусная комбинация генотипов генов ADIPOQ/TCF7L2: G276T/CC ЮШ 1,97; p=0,04); двуxлокусные комбинации генотипов генов KCNJ11/TCF7L2: Lys23Lys/CC (OШ 2,65; p=0,042), Glu23Lys/CT (OШ 3,88; p=0,027); треxлокусная комбинация генотипов генов ADIPOQ/KCNJ11/TCF7L2: G276T/Glu23Lys/CT (OШ 14,48; p=0,02).
Заключение. Развитие CA-2 у кыргызов генетически детерминировано полиморфизмами G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L с предрасполагающим значением аллеля Т и гетерозиготного генотипа G276T гена ADIPOQ; аллеля 23Lys гена KCNJ1; а также комбинациями генотипов генов ADIPOQ/KCNJ11 (G276T/Glu23Lys, G276G/ Lys23Lys, G276T/Glu23Glu); генов ADIPOQ/TCF7L2 (G276T/CC); генов KCNJ11/TCF7L2 (Lys23Lys/CC, Glu23Lys/CT); генов ADIPOQ/KCNJ11/TCF7L2 (G276T/Glu23Lys /CT).
Локус IVS3C>T гена TCF7L2 самостоятельно статистически значимо не ассоциирован с развитием CA-2, однако его предрасполагающее влияние выявлено в составе комбинации с вариантами генотипов полиморфные локусов G276T гена ADIPOQ и Glu23Lys гена KCNJ11.
Ключевые слова: полиморфизм, ген, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, сахарный диабет 2-го типа, кыргызская популяция.
Risk of type 2 diabetes mellitus in the Kyrgyz population in the presence of ADIPOQ (G276T), KCNJ11 (Glu23Lys), TCF7L2 (IVS3C>T) gene polymorphisms
Zh.T. ISAKOVA1, E.T. TALAIBEKOVA1, D.A. ASAMBAEVA1, A.S. KERIMKULOVA2, O.S. LUNEGOVA2, N.M. ALDASHEVA3, A.A. ALDASHEV1
'Institute of Molecular Biology and Medicine, Bishkek, Kyrgyz Republic; 2National Center of Cardiology and Internal Medicine, Bishkek, Kyrgyz Republic; 3Medical Faculty, Kyrgyz-Russian Slavic University, Bishkek, Kyrgyz Republic
Aim. To analyze the association of genotype combinations of the polymorphic markers G276T in the ADIPOQ gene, Glu23Lys in the KCNJ11 gene, and IVS3C>T in the TCF7L2 gene with the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in the Kyrgyz population.
Subjects and methods. The investigation enrolled 23 Kyrgyz people, of whom there were 114 patients with T2DM and 109 without T2DM (a control group). T2DM was diagnosed in accordance with the WHO criteria (1999). The genotypes of ADIPOQ (G276T), KCNJ11 (Glu23Lys), and TCF7L2 (IVS3C>T) gene polymorphisms were identified using the restriction fragment length polymorphism analysis.
Results. When typing at the polymorphic loci G276T in the ADIPOQ gene, Glu23Lys in the KCNJ11 gene, and IVS3C>T in the TCF7L2 gene, the development of T2DM in the Kyrgyz population was associated with the T allele (odds ratio (OR), 1.68; p=0.025), the heterozygous G276T genotype (OR 1,8; p=0.036) in the ADIPOQ gene; the 23Lys allele (OR, 1.62; p=0.019) in the KCNJ11 gene; a two-locus genotype combination in the genes ADIPOQ/KCNJ11: G276T/Glu23Lys (OR, 4.88; p=0.0013), G276G/Lys23Lys (OR, 4.65; p=0.019), G276T/Glu23Glu (OR, 3.10; p=0.022), a two-locus genotype combination in the genes ADIPOQ/TCF7L2: G276T/CC (OR, 1.97; p=0.04); two-locus genotype combinations in the genes KCNJ11/TCF7L2: Lys23Lys/CC (OR, 2.65; p=0.042), Glu23Lys/CT (OR, 3.88; p=0.027); and a three-locus genotype combination in the genes ADIPOQ/KCNJ11/ TCF7L2: G276T/Glu23Lys/CT (OR, 14.48; p=0.02).
Conclusion. The development of T2DM in the Kyrgyz population is genetically determined by ADIPOQ (G276T) gene, KCNJ11 (Glu23Lys), and TCF7L (IVS3C>T) gene polymorphisms with the predisposing value of the T allele of the heterozygous G276T genotype in the ADIPOQ gene; the 23Lys allele in the KCNJ1 gene; as well as by genotype combinations in the genes ADIPOQ/
СД-2 типа в кыргызской популяции и полиморфизмы G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена и IVS3C>T гена
TCF7L2
KCNJ11 (G276T/Glu23Lys, G276G/Lys23Lys, G276T/Glu23Glu); ADIPOQ/TCF7L2 (G276T/SS); KCNJ11/TCF7L2 (Lys23Lys/CC, Glu23Lys/CT); ADIPOQ/KCNJ11/TCF7L2 (G276T/Glu23Lys /CT).
The IVS3C>T locus in the TCF7L2 gene is not independently statistically significantly associated with the development of T2DM; however, its predisposing effect has been identified in its combination with the variant genotypes of the polymorphic loci G276T in the ADIPOQ gene and Glu23Lys in the KCNJ11 gene.
Keywords: polymorphism, gene, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, type 2 diabetes mellitus, Kyrgyz population.
АО — абдоминальное ожирение
АТФ-КК — зависимый от АТФ калиевый канал
ДАД — диастолическое артериальное давление
ДИ — доверительный интервал
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
М — маркер молекулярной массы ДНК
МС — метаболический синдром
ОБ — окружность бедер
ОТ — окружность талии
ОХС — общий холестерин
ОШ — отношением шансов
ПЖ — поджелудочная железа
ПЦР — полимеразная цепная реакция
САД — систолическое артериальное давление
СД-2 — сахарный диабет 2-го типа
ТГ — триглицериды
УГК — уровень глюкозы в крови
ХС — холестерин
Сахарный диабет 2-го типа (СД-2) — одно из самых распространенных неинфекционных заболеваний XXI века [1]. Проблема СД-2 существует и в Кыргызской Республике. Согласно данным Республиканского медико-информационного центра Министерства здравоохранения в Кыргызстане в 2013 г. зарегистрировано 15 566 случаев СД-2 у мужчин и 26 506 у женщин. В 2014 г. заболеваемость СД-2 выросла, составив у мужчин 16 997, у женщин 27 218 случаев.
СД-2 — многофакторное заболевание, возникающее в результате взаимодействия комплекса внешнесредовых и генетических факторов [1].
В настоящее время на различных хромосомах выделено более 100 генов, ассоциированных с высоким риском развития СД-2, среди которых наибольший интерес представляют полиморфные локусы G276T гена адипонектина (ADIPOQ), Glu23Lys гена KCNJ11 (potassium channel, inwardly rectifying subfamily J, member 11) и IVS3C>T гена TCF7L2 (transcription factor 7-like 2), ассоциированные с инсулинорезистентностью и дисфункцией в-клеток поджелудочной железы (ПЖ) [2, 3].
Ген ADIPOQ кодирует секретирующийся преимущественно адипоцитами жировой ткани полифункциональный белок адипонектин, который участвует в нескольких физиологических процессах, в том числе в регуляции уровня глюкозы в крови (УГК) посредством повышения чувствительности тканей к инсулину [4]. Ген KCNJ11 кодирует белок kir6.2, являющийся одной из субъединиц зависимого от АТФ калиевого канала (АТФ-КК), который участвует в секреции инсулина, стимулированной глюкозой [5]. Ген TCF7L2 кодирует транскрипционный фактор, который, являясь составной частью сигнального пути Wnt, участвует в экспрессии генов, продукты которых вовлечены в процессы роста и развития в-клеток ПЖ [6].
Сведения об авторах:
Талайбекова Эльнура Талайбековна — м.н.с. Асамбаева Диана Абилгазыевна — м.н.с. Керимкулова Алина Суйунтбековна — к.м.н., кардиолог Лунегова Ольга Сергеевна — к.м.н., кардиолог Алдашева Назира Мирсаидовна — д.м.н., проф. медицинского факультета Кыргызско-российского славянского университета Алдашев Алмаз Абдулхаевич — д.б.н., акад. НАН Кыргызской Республики, директор НИИ молекулярной биологии и медицины
Структурное и функциональное состояние генов АЛ1-POQ, КСШ11и ТСВ7Ь2 могут определять генетическую предрасположенность к СД-2 [1]. Варианты аллелей и генотипов полиморфных локусов 0276Т гена ADIPOQ, 01и-231^ гена КСШ11 и тЗОТ гена ТСЕ712, кодируя пептиды, обладающие различной биологической активностью и участвующие на различных этапах метаболизма углеводов и жиров, могут определять метаболические различия между людьми и индивидуальную предрасположенность к СД-2.
Цель работы — изучить генетический профиль кыргызской популяции по полиморфизмам генов ADIPOQ, КСШ11 и ТС¥7Ь2 и провести анализ ассоциации комбинаций генотипов полиморфных локусов 0276Т гена АЛ1-POQ, 01и231^ гена КСШП и тЗОТ гена ТС¥7Ь2с развитием СД-2 в кыргызской популяции.
Материалы и методы
В исследование включили давших добровольное письменное информированное согласие на участие 223 представителя кыргызской национальности, из которых у 114 имелся СД-2 и у 109 СД-2 отсутствовал (контрольная группа) (табл. 1).
Всем обследованным измеряли САД и ДАД, а также антропометрические показатели (масса тела, рост, ОТ и ОБ). ИМТ рассчитывали по формуле: ИМТ= масса тел (кг)/рост2 (м); отношение ОТ/ОБ. Ожирение констатировали при ИМТ >30 кг/м2. АО диагностировали у мужчин при ОТ более 102 см, а у женщин — более 88 см, при отношении ОТ/ОБ у мужчин >0,95 и у женщин >0,85.
Кровь для биохимических исследований брали утром натощак, после 14-часового ночного голодания. УГК, уровни ОХС, ТГ, ХС ЛПВП определяли на биохимическом анализаторе Весктап (США). Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда. Уровень иммунореактивного инсулина натощак в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом. Индекс инсулинорезистентности (ИР) рассчитывали по формуле: ИОМА-1К=инсулин • глюкоза/22,5. ИР считали при индексе НОМА-Ж 2,77 и выше.
Геномную ДНК выделяли из периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Идентификацию генотипов полиморфизмов 0276Т гена ADIPOQ,
Контактная информация:
Исакова Жайнагуль Толоновна — д.м.н., зав. лаб. молекулярной диагностики НИИ молекулярной биологии и медицины; e-mail: jainagul@mail.ru
M
Таблица 1. Клиническая характеристика больных СД-2 и контрольной группы
Показатель Больные СД-2 («=114) Контрольная группа («=109) Р
Пол: Муж/Жен 61/53 61/48
Возраст, годы 54±7,4 50+8,4 0,0001
Рост, см 165,41+9,15 163,51+7,58 0,0935
Масса тела, кг 82,07+13,74 64,65+9,79 0,00001
ОТ, см 101,48+10,67 83,23+8,61 0,00001
ОБ, см 106,09+10,03 95,62+7,75 0,0001
ИМТ, кг/м2 29,93+4,42 24,13+2,66 0,00001
АО 76 (67%) 0
Ожирение 65 (57%) 0
АГ 64 (56%) 0
САД, мм рт.ст. 149,48+27,14 122,03+10,63 0,00001
ДАД, мм рт.ст. 92,01+14,04 79,32+9,33 0,0001
УГК, ммоль/л 8,57 (6,29;10,10) 5,20 (5,01;5,48) 0,00001
Инсулин, мкед/мл 12,66 5,08(3,35;6,65) 0,0001
(7,32;17,10) («=75)
(n=67)
НОМА-Ж 4,04+2,38 1,19+0,58 0,00001
(n=67) («=75)
ОХС, ммоль/л 5,36+1,13 5,01+0,94 0,0128
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,02+0,31 1,25+0,37 0,0001
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,37+0,95 3,23+0,80 0,2362
ТГ >1,7 ммоль/л 2,51+1,86 1,17+0,65 0,0001
МС 110 (96) 0
Примечание. ОТ — окружность талии; ОБ — окружность бедер; ИМТ — индекс массы тела; АО — абдоминальное ожирение; АГ
— артериальная гипертония; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ОХС
— общий холестерин; ХС — холестерин; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ТГ — триглицериды; МС — метаболический синдром.
п.н
ÎOO-300100
01 ТТ OG CG GI
Рис. 1. Электрофореграмма продуктов ПЦР полиморфизма G276Т гена ADIPOQ, гидролизованной эндону-клеазой BsmI.
ПЦР — полимеразная цепная реакция; М — маркер молекулярной массы ДНК. Гомозиготный генотип ОО — фрагмент ДНК размером 148 и 48 п.н., гетерозиготный генотип ОТ выявляли по наличию на электрофореграммах 3 фрагментов, размером 196,148 и 48 п.н. Определение на электрофореграмме одного фрагмента размером 196 п.н. свидетельствовало о наличии нормального генотипа ТТ.
Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 проводили методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов с использованием пары специфичных праймеров. Продукты амплификации подвергали гидролизу соответствующими эндонуклеазами. Электрофорез проводили в 3% агарозном геле.
Для амплификации полиморфного локуса G276T гена ADI-POQ использовали праймеры 5'-GGCCTCTTTCATCA-CAGACC-3' и 5'-AGATGCAGCAAAGCCAAAGT-3' и рестрикта-за BsmI согласно протоколу исследования (рис. 1).
Для амплификации полиморфного локуса Glu23Lys гена KC-NJ11 использовали нуклеотидные последовательности 5'-GACTCT-GCAGTGAGGCCCTA-3' (прямой праймер) и 5-ACGTTGCAGTT-GCCTTTCTT-3' (обратный праймер). В соответствии с протоколом исследования после проведения ПЦР продукты амплификации (размер 210 п.н.) обрабатывали эндонуклеазой Ban II (рис. 2).
Амплификацию полиморфного локуса IVS3C>T гена TC-F7L2 проводили с использованием олигонуклеотидных праймеров: прямой 5-ACAATTAGAGAGCTAAGCACTTTTTAAATA-3 и обратный 5-CTAACCTTTTCCTAGTTATCTGACATTG-3. Для идентификации генотипов после проведения ПЦР продукты амплификации обрабатывали эндонуклеазой SspI (рис. 3).
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica v.8.0. (StatSoft) и Graph-Pad Prism v 5.0. Количественные данные, имеющие нормальное распределение, представлены в виде среднего ± стандартное отклонение, данные, распределение которых отличается от нормального, представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль). Качественные данные представлены в виде числа больных с указанным признаком и процента от их числа в группе. Для сравнения частот аллелей и
Рис. 2. Электрофореграмма продуктов ПЦР полиморфизма Glu23Lys гена KCNJ11, гидролизованных эндонуклеазой Ban II.
Гомозиготный распространенный генотип Glu/Glu — 150+32+28 п.н.; гомозиготный редкий генотип Lys/Lys — 178+32 п.н.; гетерозиготный генотип Glu/Lys — 178+150+32+28 п.н. Фрагменты длиной 32 и 28 п.н. не видны из-за низкой молекулярной массы.
M п.н.
Рис. 3. Электрофореграмма продуктов амплификации и рестрикции для полиморфизма IVS3C>T гена TCF7L2.
Генотип СС — 139 п.н.; генотип ТТ — 111 п.н.; гетерозиготный генотип СТ — 139, 111 п.н.
генотипов исследуемых полиморфных маркеров в группах с наличием и отсутствием СД-2 использовали критерий х2 с поправкой Йетса на непрерывность. Силу ассоциации выражали отношением шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Распре-
СД-2 типа в кыргызской популяции и полиморфизмы G276T гена ADIPOQ/ Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена
TCF7L2
деление частот аллелей и генотипов в исследуемых популяциях проверяли на соответствие распределению Харди—Вайнберга.
Результаты и обсуждение
Для исследования предрасположенности к СД-2 в кыргызской популяции нами выбраны 3 классических гена (ЛШРОО, КСШ11, ТСР7Ь2), для которых доказана ассоциация с СД-2, а также с сосудистыми осложнениями при СД-2 в других популяциях [5—7], в том числе в Российской Федерации [8—10].
Ген ЛШРОО картирован на 3-й хромосоме (3д27) и кодирует многофункциональный белок адипонектин, участвующий в регуляции УГК посредством повышения чувствительности тканей к инсулину [7]. Секреция адипонек-тина стимулируется инсулином, а его концентрация в крови колеблется от 2 до 20 мкг/мл [8]. У больных с ожирением, ИР, СД-2, МС и ишемической болезнью сердца выявлено снижение в крови уровня адипонектина [11—17].
Предполагают, что однонуклеотидный полиморфизм 0276Т (к1501299), локализованный во 2-м интроне гена ЛБ1РОО, влияет на экспрессию адипонектина [12, 13]. В ряде исследований пониженный уровень экспрессии гена ЛШРОО и низкое содержание адипонектина в плазме крови связывают с аллелем Т [12, 13], а в других работах, наоборот, с носительством аллеля О [14—17].
Результаты крупных метаанализов [18] и отдельных исследований, проведенных в азиатских [17—20], европейских [15, 18] и арабских популяциях [13], свидетельствуют об ассоциации полиморфного маркера О276Т гена ЛШРОО с СД-2, что указывает на роль адипонектина в патогенезе СД-2.
В кыргызской популяции полиморфный локус О276Т гена ЛШРОО также ассоциирован с развитием СД-2. В нашем исследовании у больных с СД-2 по сравнению с контрольной группой статистически значимо чаще выявлялись гетерозиготный генотип О276Т (х2=6,65; р=0,036) и аллель Т (х2=5,008; р=0,025) (табл. 2). При расчете ОШ выявлено, что при наличии гетерозиготного генотипа
G276T риск развития СД-2 повышается почти в 2 раза (ОШ 1,8 при 95% ДИ от 1,05 до 3,05; p=0,036), а при алле-ле 276T в 1,68 раза (ОШ 1,68 при 95% ДИ от 1,09 до 2,60; p=0,025). C пониженным риском развития СД-2 ассоциирован гомозиготный генотип G276G (ОШ 0,51 при 95% ДИ от 0,30 до 0,86;p=0,036) и аллель G (ОШ 0,59 при 95% ДИ от 0,38 до 0,92; p=0,025). Таким образом, у кыргызов аллель Т и гетерозиготный генотип G276T полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ могут рассматриваться в качестве прогностических маркеров повышенного риска развития СД-2.
Ген KCNJ11 локализован на хромосоме 11p15.1 и кодирует белок Kir6.2., являющийся составной частью АТФ-КК, который участвует в секреции инсулина, стимулированной глюкозой [21].
В 1-м экзоне гена KCNJ11 выявлена миссенс-мутация в позиции 67 G^A (rs5219), приводящая к замене глутами-новой кислоты на лизин в позиции 23 (Glu23^Lys) белка Kir 6.2 [21]. Исходя из комбинации аллелей возможны 3 варианта генотипа, кодирующие соответственно 3 варианта белка Kir 6.2 (Glu23Glu, Glu23Lys, Lys23Lys), которые определяют функциональную активность АТФ-КК и процесс экзоцитоза инсулина из в-клеток ПЖ.
При исследовании полиморфного локуса Glu23Lys гена KCNJ11 выяснилось, что у китайцев [22], японцев [23], корейцев [24], тайванцев [25], тунисцов [26], а также русских [27], англичан [21], иранцев [28] и арабов [29], имеющих в генотипе редкий аллель 23Lys, повышен риск развития СД-2. Предполагают, что при варианте белка Kir 6.2., имеющего в своей структуре аминокислоту лизин (23Lys), нарушается функция АТФ-КК и секреция инсулина из в-клеток ПЖ в кровоток, что способствует развитию СД-2 [21, 23, 24].
В нашем исследовании у больных СД-2 по сравнению с лицами контрольной группой статистически значимо чаще встречались аллель 23Lys, генотипы Glu23Lys и Lys23Lys (х2=5,54; р=0,019) (см. табл. 2). У лиц, имеющих аллель 23Lys, риск развития СД-2 повышен в 1,62 раза (ОШ 1,62 при 95% ДИ от 1,10 до 2,38; p=0,019). В то же
Таблица 2. Распределение вариантов генотипов и аллелей полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена КСЩП и IVS3C>T гена 7СР712 у больных с ЗД-2 и контрольной группы
Локус Аллель и генотип Группа с ОД-2, «=114) Контроль, («=109) X2 Р ОШ 95% ДИ
rs 1501299 Аллель О276 160 (70) 174 (80) 0,59 От 0,38 до 0,92
G276T Аллель 276Т 68(30) 44 (20) 5,008 0,025 1,68 От 1,09 до 2,60
ген ADIPOQ О276О 51(45) 67 (61) 0,51 От 0,30 до 0,86
О276Т 58(51) 40 (37) 1,8 От 1,05 до 3,05
Т276Т 5 (4) 2 (2) 6,65 0,036 2,45 От 0,46 до 12,93
rs5219 Аллель О1и23 128 (56) 147 (67) 0,62 От 0,42 до 0,91
Glu23Lys Аллель 23Ьу§ 100 (44) 71 (33) 5,54 0,019 1,62 От 1,10 до 2,38
ген KCNJ11 О1и23О1и 37 (32,4) 53 (49) 0,51 От 0,29 до 0,87
О1и23Ьу§ 54 (47,4) 41 (38) 1,49 От 0,87 до 2,55
Ьу§23Ьу8 23 (20,2) 15 (14) 6,20 0,045 1,58 От 0,78 до 3,23
rs7903146 Аллель С 202 (89) 194 (89) 0,96 От 0,53 до 1,73
IVS3C>T Аллель Т 26 (11) 24 (11) 0,00033 0,98 1,04 От 0,58 до 1,87
ген TCF7L2 СС 91 (79,5) 89 (82) 0,89 От 0,46 до 1,73
СТ 20 (17,5) 16 (15) 1,24 От 0,60 до 2,53
ТТ 3 (3) 4 (4) 0,50 0,78 0,71 От 0,15 до 3,25
Таблица 3. Значимые комбинации генотипов полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена ^^11 и IVS3C>T гена TCF7L2 в прогнозировании риска развития ЗД-2 в кыргызской популяции
Комбинация генотипов Больные СД-2 Контрольная группа («=114) (n=109) ОШ (95% ДИ) х2/р
ADIPOQ (G276T) + KCNJ11 (Glu23Lys)
G276T + Glu23Lys 25 (22) 13 (12) 4,88 (от 1,93 до 12,35) 10,36/0,0013
G276G + Lys23Lys 11 (9,6) 6 (5,5) 4,65 (от 1,42 до 15,21) 5,53/0,019
G276T + Glu23Glu 22 (19,3) 18 (16,5) 3,10 (от 1,27 до 7,59) 5,28/0,022
ADIPOQ (G276T) + TCF7L2 (IVS3C>T)
G276T + CC 48 (42) 34 (31) 1,97 (от 1,07 до 3,61) 4,21/0,04
KCNJ11 (Glu23Lys) + TCF7L2 (IVS3C>T)
Lys23Lys + CC 21(18) 11(10) 2,65 (от 1,12 до 6,28) 4,13/0,042
Glu23Lys + CT 14 (12) 5 (5) 3,88 (от 1,27 до 11,91) 4,91/0,027
ADIPOQ (G276T) + KCNJ11 (Glu23Lys) + TCF7L2 (IVS3C>T)
G276T/Glu23Lys /CT 6 (5) 1 (1) 14,48 (от 1,52 до 134,1) 5,60/0,02
время носители распространенного аллеля Glu23 (ОШ 0,62 при 95% ДИ от 0,42 до 0,91; p=0,019) и генотипа Glu23Glu (ОШ 0,51 при 95% ДИ от 0,29 до 0,87; p=0,045) имели пониженный риск развития СД-2. Таким образом, в популяции кыргызов полиморфный маркер Glu23Lys гена KCNJ11 ассоциирован с СД-2, что полностью согласуется с функциональным значением этого гена, продукт которого — белок Kir 6.2., являясь структурным компонентом АТФ-КК и влияя на экзоцитоз инсулина из в-клеток ПЖ, может играть роль в патогенезе СД-2.
Ген TCF7L2 локализован на хромосоме 10q25.3 и кодирует транскрипционный фактор (TCF-4), который является одним из структурных компонентов сигнального пути Wnt (Wingless type), контролирующего экспрессию генов, белковые продукты которых участвуют в механизмах роста и пролиферации в-клеток ПЖ, в секреции глю-кагонподобного пептида и в механизмах превращения проинсулина в инсулин [6, 30].
Ген TCF7L2 считают одним из основных генов предрасположенности к СД-2 [2, 3]. В 3-м интроне этого гена есть полиморфный участок IVS3C>T (rs7903146) с двумя аллельными вариантами: С и Т [30]. У представителей европеоидной расы распространенность редкого аллеля Т выше (22—36%) [30—36], чем у представителей монголоидной расы (3—6%) [37—42].
При исследовании полиморфного локуса IVS3C>T гена TCF7L2 выявлено, что у европейцев [30—36], американцев мексиканского происхождения [43], южных азиатов [44] и представителей Западной Африки [45] аллель Т ассоциирован с повышенным риском развития СД-2.
В азиатских популяциях — у японцев [38, 39] полиморфный маркер IVS3C>T гена TCF7L2 ассоциирован с СД-2, тогда как у китайцев [40, 41], корейцев [42] и персов из города Джехром из Ирана [46] ассоциации этого маркера с СД-2 не выявлено.
У кыргызов, по результатам нашего исследования, полиморфный маркер IVS3C>T гена TCF7L2 самостоятельно статистически значимо не ассоциирован с развитием СД-2, однако его предрасполагающее влияние выявлялось в составе комбинации с вариантами генотипов полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ и Glu23Lys гена KCNJ11.
В результате анализа межгенных взаимодействий выявлены двух- и трехлокусные комбинации генотипов ге-
нов АЛ1РОО, КСШ11, ТС¥7Ь2, статистически значимо ассоциированные с высоким риском развития СД-2. Статистически значимые комбинации вариантов генотипов генов АШРОО, КСШ11 и ТС¥7Ь2 в группе больных СД-2 и контроля приведены в табл. 3.
При анализе сочетаний генотипов полиморфных локусов 0276Т гена АО1РО0 и Glu23Lys гена КСШ11 3 генотипа из 9 возможных комбинаций в разной степени ассоциированы с повышенным риском развития СД-2. При комбинации генотипов G276T/Glu23Lys риск развития СД-2 повышался в 4,88 раза (ОШ 4,88 при 95% ДИ от 1,93 до 12,35; р=0,0013), при комбинации G276G/Lys23Lys — в 4,65 раза (ОШ 4,65 при 95% ДИ от 1,42 до 15,21; р=0,019), при комбинации G276T/Glu23Glu — 3,10 раза (ОШ 3,10 при 95% ДИ от 1,27 до 7,59; р=0,022).
При попарном сравнении комбинаций генотипов полиморфных локусов G276T гена АЛ1РОО и 1У83С>Т гена ТС¥7Ь2 между группой больных СД-2 и контрольной группой выявлено, что среди больных СД-2 лица с комбинацией генотипов G276T/СС (42%) встречаются статистически значимо чаще, чем среди лиц контрольной группы (31%) (см. табл. 3). Комбинация генотипов G276T/СС повышала риск развития СД-2 почти в 2 раза (ОШ 1,97 при 95% ДИ от 1,07 до 3,61; р=0,04). ОШ для носителей генотипа G276T полиморфизма гена АЛ1РОО составило 1,8, а для генотипа СС гена ТСВ7Ь2 — 0,89.
Предполагается, что ген оказывает однонаправленное влияние и самостоятельно, и в комбинации. Однако в литературе имеются многочисленные подтверждения того, что некоторые полиморфные варианты генов, не проявляющие свойств самостоятельно, в составе межгенных взаимодействий могут демонстрировать синергичный эффект и как следствие способствовать развитию тех или иных заболеваний [47].
При сравнении частот комбинации генотипов полиморфных локусов Glu23Lys гена КСШ11 и IУS3C>T гена ТС¥7Ь2 у больных СД-2 и лиц контрольной группы выявлены 2 комбинированных генотипа из 9 возможных комбинаций (Lys23Lys/CC и Glu23Lys/CT), которые достоверно чаще встречались у больных СД-2 по сравнению с контрольной выборкой (х2 4,21; р=0,04). При комбинации генотипов Lys23Lys/CC генов КСЫ111/ТСВ7Ь2 риск развития СД-2 повышался в 2,65 раза (ОШ 2,65 при 95%
СД-2 типа в кыргызской популяции и полиморфизмы G276T гена ADIPOQ/ Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена
TCF7L2
ДИ от 1,12 до 6,28; р=0,042), а при комбинации О1и23Ьу$/ СТ — в 3,88 раза (ОШ 3,88 при 95% ДИ от 1,27 до 11,91; р=0,027). ОШ для носителей генотипа О1и23Ьуз полиморфизма гена КСШ11 составило 1,49, а для генотипа СТ гена ТСВ7Ь2 — 1,24.
При сопоставлении 27 различных трехчленных комбинаций генотипов полиморфных локусов 3 генов ЛВ1РОО (О276Т), КСШ11 (О1и23Ьу$) и ТСВ7Ь2 (ГУ83С>Т) лишь одна комбинация, представленная гетерозиготными вариантами (О276Т/О1и23Ьуз/СТ), статистически значимо ассоциировалась с повышенным риском развития СД-2 (ОШ 14,48; р=0,02). Очевидно, что в риск комбинации гетерозиготных генотипов (О276Т/О1и23Ьуз/СТ) вносят вклад отдельные минорные аллели 276Т гена ЛВ1РОО и 23Ьу£ гена КСШ11, для которых показана ассоциация с СД-2. Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют, что комбинация функционально измененных генотипов, несущих минорные аллели генов ЛВ1РОО, КСШ11 и ТС¥7Ь2, существенно повышает риск развития СД-2.
При анализе ассоциации комбинаций генотипов полиморфных локусов О276Т гена ЛВ1РОО, О1и23Ьу$ гена КСШ11 и ГУ83С>Т гена ТС¥7Ь2 с развитием СД-2 в кыргызской популяции выявлены следующие закономерности. Сочетание любых «неблагоприятных» генотипов у одного и того же больного существенно повышает риск развития СД-2. Гаплотипы, включающие генотипы, каждый из которых по отдельности ассоциирован с СД-2, повышают риск развития заболевания в большей степени по сравнению с гаплотипами, состоящими из «благоприятных» и «неблагоприятных» генотипов.
В нашем исследовании в составе комбинации генотипов, ассоциированных с повышенным риском развития СД-2, преобладали гетерозиготные варианты генотипов, в то время как гомозиготные варианты встречались реже. Комбинации из 2 редких и 2 частых генотипов повышают риск развития заболевания, тогда как гаплотипы, представленные распространенными генотипами, чаще являются протективными.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Дедов И.И. Сахарный диабет — опаснейший вызов мировому сообществу. Вестник Российской академии медицинских наук. 2012;67(1):7-13. [Dedov II. Diabetes mellitus — a dangerous treat to the mankind. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2012;67(1):7-13. (In Russ.)]. http://doi.org/10.15690/vramn.v67i1.103
2. Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Генетические основы сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2013;(4):11-16. [Bondar' IA, Shabel'nikova OYu. Genetic framework of type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2013;(4):11-16. (In Russ.)]. http://doi.org/10.14341/DM2013411-16
3. Singh S. Genetics of Type 2 Diabetes: Advances and Future Prospect. J Diabetes & Metabolism. 2015; 6:4. http://doi.org/10.4172/2155-6156.1000518
4. Preedy VR, Hunter RJ. Adipokines. 6th ed. Enfield, N.H.: Science Publishers. 2011.
5. Clement JP, Kunjilwar K, Gonzalez G, Schwanstecher M, Pant-en U, Aguilar-Bryan L, Bryan J. Association and stoichiometry of K(ATP) channel subunits. Neuron. 1997;18:827-838.
Заключение
При типировании по полиморфным локусам О276Т гена ЛЫРОО, О1и23Ьуз гена КСШ11 и Ш3С>Т гена ТС¥7Ь2 с развитием СД-2 у кыргызов ассоциированы аллель Т (ОШ 1,68; р=0,025), гетерозиготный генотип О276Т (ОШ 1,79; р=0,036) гена ЛВ1РОО; аллель 23Ьуз (ОШ 1,62; />=0,019) гена КСШ11; а также двухлокусные комбинации генотипов генов ЛШРОО/КСЖП. О276Т/О1и23Ьуз (ОШ 4,88; р=0,0013), О276О/Ьу$23Ьу$ (ОШ 4,65; р=0,019), О276Т/О1и23О1и (ОШ 3,10; р=0,022), двухлокусная комбинация генотипов генов ЛВ1РОО/ТС¥7Ь2: О276Т/СС (ОШ 1,97; р=0,04); двухлокусные комбинации генотипов генов КСШ11/ТСВ7Ь2: Ьу$23Ьу$/СС (ОШ 2,65; р=0,042), О1и23Ьуз/СТ (ОШ 3,88; р=0,027); трехлокусная комбинация генотипов генов ЛШРОО/КСЖ11/ТС¥712: О276Т/ О1и23Ьу$/СТ (ОШ 14,48; р=0,02).
Среди генов, вошедших в эти комбинации, чаще встречаются варианты генотипов генов ЛБ1РОО и КС-N111, ассоциированные с СД-2 самостоятельно, в комбинации друг с другом, а также с вариантами гена ТС¥7Ь2. Это позволяет предположить, что в популяции кыргызов в развитии СД-2 основную роль играют гены ЛВ1РОО и КСШ11, влияющие преимущественно на развитие ИР, чем ген ТС¥7Ь2, ассоциированный в большей степени с дисфункцией в-клеток ПЖ.
Результаты нашего исследования согласуются с данными литературы и показывают, что одни и те же аллели и генотипы в разных этнических группах могут по-разному влиять на развитие многофакторных заболеваний; возможно, это обусловлено состоянием аллелей, присутствующих в других полиморфных локусах.
Исследование ассоциации комбинации генотипов генов — кандидатов СД-2 способствует лучшему пониманию механизмов развития СД-2 и важны для прогноза риска развития заболевания, проведения индивидуальной профилактики и лечения больных СД-2.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
6. Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, Guerra SD, Orho-Melander M, et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J CliniInvest. 2007;117:2155-2163. http://doi.org/10.1172/JCI30706
7. Takahashi M, Arita Y, Yamagata K, Matsukawa Y, Okutomi K, Horie M, Shimomura I, Hotta K, Kuriyama H, Kihara S, Naka-mura T, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin. Int JObesRelat Metab Disord. 2000;24(7):861-868.
8. Ходырев Д.С., Никитин А.Г., Бровкин А.Н., Лаврикова Е.Ю., Лебедева Н.О., Викулова О.К., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Носиков В.В., Аверьянов А.В. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов ADIPOQ, ADIPOR^ ADIPOR2 с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2015;18(2):5-11. [Khodyrev DS, Nikitin A G, Brovkin AN, Lavrikova EYu, Lebedeva NO, Vikulova OK, Shamhalova MSh, Shestakova MV, Nosikov VV, Averyanov AV. Association of polymorphisms of the ADIPOQ, ADIPOR1 and ADIPOR2 genes with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. 2015;18(2):5-11. (In Russ.)]. http://doi. org/10.14341/DM201525-11
9. Железнякова А.В., Лебедева Н.О., Викулова О.К., Носиков В.В., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Риск развития хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа детерминирован полиморфизмом генов NOS3, APOB, KCNJ11,TCF7L2. Сахарный диабет. 2014;17(3):23-30. [Zhe-leznyakova AV, Lebedeva NO, Vikulova OK, Nosikov VV, Sham-khalova MS, Shestakova MV. Risk of chronic kidney disease in type 2 diabetes determined by polymorphisms in NOS3, APOB, KCNJ11, TCF7L2 genes as compound effect of risk genotypes combination. Diabetes Mellitus. 2014;(3):23-30. (In Russ.)]. http://doi.org/10.14341/DM2014323-30
10. Zheleznyakova AV., Vikulova OK., Nosikov VV., Shestakova MV. The impact of polymorphisms in NOS3, APOB, KCNJ11, TC-F7L2 genes on development of chronic kidney disease in type 2 diabetic patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2014; Volume 122, LB16 (IF 2012 1.55). http://doi.org/10.1055/s-0034-1372322
11. Henneman P, Aulchenko YS, Frants RR, Zorkoltseva IV, Zillik-ens MC, Frolich M, Oostra BA, van Dijk KW, van Duijn CM. Genetic architecture of plasma adiponectin overlaps with the genetics of metabolic syndrome-related traits. Diabetes Care. 2010;33: 908-913. http://doi.org/10.2337/dc09-1385
12. Chen H, Montagnani M, Funahashi T, Shimomura I, Quon MJ. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem. 2003;278:45021-45026. http://doi.org/10.1074/jbc.M307878200
13. Mackawy MH, Alzohairy M, Entisar Abd-Alfarag Ahmed., Badawy E.H. Adiponectin Gene Polymorphism and the Incidence of Type 2 Diabetes Mellitus in Obese Patients in Qassim Region, Saudi Arabia. Journal of American Science. 2011;7(12):432-443. http://www.americanscience.org
14. Gonzalez-Sanchez JL, Zabena CF, Martinez-Larrad M.T. et al. An SNP in the adiponectin gene is associated with decreased serum adiponectin levels and risk for impaired glucose tolerance. ObesRes. 2005;13(5):807-812. http://doi.org/10.1038/oby.2005.91
15. Mackevics V, Heid IM, Wagner SA, Cip P, Doppelmayr H, Lejnieks A. The adiponectin gene is associated with adiponectin levels but not with characteristics of the insulin resistance syndrome in healthy Caucasians. European Journal of Human Genetics. 2006;14:349-356. http://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201552
16. Li P, Jiang R, Li L, Liu C, Yang F, Qiu Y. Correlation of serum adiponectin and adiponectin gene polymorphism with metabolic syndrome in Chinese adolescents. European Journal of Clinical Nutrition. 2015;69:62-67. http://doi.org/10.1038/ejcn.2014.152
17. Hara K, Boutin P, Mori Y, Tobe K, Dina C, Yasuda K. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes. 2002;51(2):536-540. http://doi.org/10.2337/diabetes.5L2.536
18. Tu Y, Yu Q, Fan G. et al. Assessment of type 2 diabetes risk conferred by SNPs rs2241766 and rs1501299 in the ADIPOQ gene, a case/control study combined with meta-analyses. Mol Cell Endo-crinol. 2014;396(1-2):1-9. http://doi.org/10.1016/j.mce.2014.08.006
19. Hwang JY, Park JE, Choi YJ. Huh KB, Kim WY. SNP276G>T polymorphism in the adiponectin gene is associated with metabolic syndrome in patients with Type II diabetes mellitus in Korea. European Journal of Clinical Nutrition. 2010;64:105-107. http://doi.org/10.1038/ejcn.2009.94
20. Tsai MK, Wang HD, Shiang JCh. Sequence Variants ofADIPOQ and Association with Type 2 Diabetes Mellitus in Taiwan Chinese Han Population. Sequence Variants of ADIPOQ and Association with Type 2 Diabetes Mellitus in Taiwan Chinese Han Population. The Scientific World Journal. vol. 2014; Article ID 650393. http://doi.org/10.1155/2014/650393
21. Gloyn AL, Weedon MN, Owen KR, Turner MJ, Knight BA, Hitman G, Walker M, Levy CJ, Sampson M, Halford S, McCarthy MI, Hattersley AT, Frayling TM. Large-Scale Association Studies of Variants in Genes Encoding the Pancreatic ß-Cell K ATP Channel Subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) Confirm That the KCNJ11E23K Variant Is Associated With Type 2 Diabetes. Diabetes. 2003;52:568-572. http://doi.org/10.2337/diabetes. 52.2.568
22. Zhou D, Zhang D, Liu Y, Zhao T, Chen Z, Liu Zh, Yu L, Zhang Z, Xu H, He L. The E23K variation in the KCNJ11gene is associated with type 2 diabetes in Chinese and East Asian population. Journal of Human Genetics. 2009;54:433-435. http://doi.org/10.1038/jhg.2009.54
23. Sakamoto Y, Inoue H, Keshavarz P, Miyawaki K, Yamaguch Y, Moritani M, Kunika K, Nakamura N, Yoshikawa T, Yasui N, Shiota H, Tanahashi T, Itakur M. SNPs in the KCNJ11-ABCC8 gene locus are associated with type 2 diabetes and blood pressure levels in the Japanese population. J Hum Genet. 2007;52:781-793. http://doi.org/10.1007/s10038-007-0190-x
24. Koo B, Cho Y, Park B, Cheong H, Shin H, Jang H, Kim S, Lee H, Park K. Polymorphisms of KCNJ11 (Kir6.2 gene) are associated with Type 2 diabetes and hypertension in the Korean population. Diabet Med. 2007;24:178-186.
http://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2006.02050
25. Jiang YD, Chuang LM, Pei D, Lee YJ, Wei JN, Sung FC, Chang TJ. Genetic Variations in the Kir6.2 Subunit (KCNJ11) of Pancreatic ATP-Sensitive Potassium Channel Gene Are Associated with Insulin Response to Glucose Loading and Early Onset of Type 2 Diabetes in Childhood and Adolescence in Taiwan. Hindawi Publishing Corporation International Journal of Endocrinology Int J Endocrinol. 2014;983016. http://doi.org/10.1155/2014/983016
26. Lasram K, Halim NB, Hsouna S, Kefi R, Arfa I, Ghazouani W, Jamoussi H, Benrahma H, Kharrat N, Rebai A, Ammar S.B, Bahri S, Barakat A, Abid A, Abdelhak S. Evidence for Association of the E23K Variant of KCNJ11Gene with Type 2 Diabetes in Tunisian Population: Population-Based Study and Meta-Analysis. Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International. Volume 2014, Article ID 265274,9 pages. http://doi.org/10.1155/2014/265274
27. Chistiakov D, Potapov V, Khodirev D, Shamkhalova M, Shesta-kova M, Nosikov V. Replication of association between polymorphisms of the pancreatic ATP-sensitive potassium channel and susceptibility to type 2 diabetes in two Russian urban populations. Cent Eur J Biol. 2010;5(1):67-77. http://doi.org/10.2478/s11535-009-0059-4
28. Rastegari A, Rabbani M, Sadeghi HM, Imani EF, Hasanzadeh A. Moazen F. Association of KCNJ11 (E23K) gene polymorphism with susceptibility to type 2 diabetes in Iranian patients. Adv BiomedRes. 2015;6:4:1. http://doi.org/10.4103/2277-9175.148256
29. Ezzidi I, Mtiraoui N, Cauchi S, Vaillant E, Dechaume A, Chaieb M, Kacem M, Almawi W, Froguel P, Mahjoub T, Vaxillaire M. Contribution of type 2 diabetes associated loci in the Arabic population from Tunisia: a case-control study. BMC Medical Genetics 2009;15:10-33. http://doi.org/10.1186/1471-2350-10-33
30. Duval A, Busson-Leconiat M, Berger R, Hamelin R: Assignment of the TCF-4 gene (TCF7L2) to human chromosome band 10q25.3. Cytogenet Cell Genet. 2000;88(3-4):264-265. http://doi.org/10.1159/000015534
31. Бондарь И.А, Филипенко М.Л, Шабельникова О.Ю, Соколова Е.А. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области. Сахарный диабет. 2013;(4):17-22. [Bondar' IA, Filipenko ML, Shabel'nikova OYu, Sokolova EA. Rs7903146 variant of TCF7L2 gene and rs18012824 variant of PPARG2 gene (Pro12Ala) are associated
СД-2 типа в кыргызской популяции и полиморфизмы G276T гена ADIPOQ/ Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена
TCF7L2
with type 2 diabetes mellitus in Novosibirsk population. Сахарный диабет. 2013;(4):17-22. (In Russ.)]. http://doi.org/10.14341/DM2013417-22
32. Никитин А.Г, Потапов В.А, Бровкин А.Н, Лаврикова Е.Ю, Ходырев Д.С, Шамхалова М.Ш, Сметанина С.А, Суплото-ва Л.Н, Шестакова М.В, Носиков В.В, Аверьянов А.В. Ассоциация полиморфных маркеров гена TCF7L2 с сахарным диабетом типа 2. Клиническая практика. 2014;1:5-7. [Nikitin AG, Potapov VA, Brovkin AN, Lavrikova EYu, Khodyrev DS, Shamhalova MSh, Smetanina SA, Suplotova LN, Shestakova MV, Nosikov VV, Averyanov AV. Association of the polymorphism of the TCF7L2 genes with type 2 diabetes. Journal Clinical Practice. 2014;1:5-7. (In Russ.)] http://clinpractice.ru
33. Guinan KJ. Worldwide distribution of type II diabetes-associated TCF7L2 SNPs: Evidence for stratification in Europe. Biochem Genet. 2012;50:159-179. http://doi.org/10.1007/s10528-011-9456-2.
34. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, Willer CJ, Li Y, Duren WL, et al. A genome wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science. 2007; 316:1341-1345. http://doi.org/10.1126/science.1142382
35. Damcott CM, Pollin TI, Reinhart LJ, Ott SH, Shen H. et al. Polymorphisms in the transcription factor 7- Like 2 (TCF7L2) gene are associated with type 2 diabetes in the Amish: Replication and evidence for a role in both insulin secretion and insulin resistance. Diabetes. 2006;55:2654-2659. http://doi.org/10.2337/db06-0338
36. Cauchi S, Meyre D, Dina C, Choquet H, Samson C, Gallina S, Balkau B, Charpentier G, Pattou F, Stetsyuk V, Scharfmann R, Staels B, Fruhbeck G, Froguel P: Transcription factor TCF7L2 genetic study in the French population: expression in human beta-cells and adipose tissue and strong association with type 2 diabetes. Diabetes. 2006;55(10):2903-2908. http://doi.org/10.2337/db06-0474
37. Dou H, Ma E, Yin L, Jin Y, Wang H. The Association between Gene Polymorphism of TCF7L2 and Type 2 Diabetes in Chinese Han Population: A Meta-Analysis. PLoS ONE. 2015;8(3):e59495. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0059495
38. Hayashi T, Iwamoto Y, Kaku K, Hirose H, Maeda S. Replication study for the association of TCF7L2 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population. Diabetologia. 2007;50:980-984. http://doi.org/10.1007/s00125-007-0618-z
39. Horikoshi M, Hara K, Ito C, Shojima N, Nagai R, Ueki K, Froguel P, Kadowaki T. A genetic variation of the transcription factor 7-like 2 gene is associated with risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetologia. 2007;50:747-751. http://doi.org/10.1007/s00125-006-0588-6
40. Ren Q, Han XY, Wang F, Zhang XY, Han LC, Luo YY, Zhou XH, Ji L.N. Exon sequencing and association analysis of polymor-
phisms in TCF7L2with type 2 diabetes in a Chinese population. Diabetologia. 2008;51:1146-1152. http://doi.org/10.1007/s00125-008-1039-3
41. Chang YC, Chang TJ, Jiang YD, Kuo SS, Lee KC, Chiu KC, Ch-uang LM. Association Study of the Genetic Polymorphisms of the Transcription Factor 7-Like 2 (TCF7L2) Gene and Type 2 Diabetes in the Chinese Population. http://diabetes.diabetesjournals.org on 19 June 2007. http://doi.org/10.2337/db07-0421
42. Park SE, Lee WY, Oh KW, Baek KH, Yoon KH, et al. Impact of common type 2 diabetes risk gene variants on future type 2 diabetes in the non-diabetic population in Korea. J Hum Genet. 2012;57:265-268. http://doi.org/10.1038/jhg.2012.16
43. Lehman DM, Hunt KJ, Leach RJ, Hamlington J, Arya R, Ab-boud HE, et al. Haplotypes of transcription factor 7-like 2 (TC-F7L2) genes and its upstream region are associated with type 2 diabetes and age of onset in Mexican Americans. Diabetes. 2007;56:389-93. http://doi.org/10.2337/db06-0860
44. Chandak GR, Janipalli CS, Bhaskar S, Kulkarni SR, Mo-hankrishna P, Hattersley AT, Frayling TM, Yajnik CS. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type 2 diabetes mellitus in the Indian population. Diabetologia. 2007;50:63-67. http://doi.org/10.1007/s00125-006-0502-2
45. Helgason A, Palsson S, Thorleifsson G, Grant SF, Emilsson V, Gunnarsdottir S, Adeyemo A, Chen Y, Chen G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Hinney A, Hansen T, Andersen G, Borch-John-sen K, Jorgensen T, Schafer H, Faruque M, Doumatey A, Zhou J, Wilensky RL, Reilly MP, Rader DJ, Bagger Y, Christiansen C, Sigurdsson G, Hebebrand J, Pedersen O, Thorsteinsdottir U, Gulcher JR, Kong A, Rotimi C, Stefansson K: Refining the impact of TCF7L2 gene variants on type 2 diabetes and adaptive evolution. Nat Genet. 2007;2:218-225. http://doi.org/10.1038/ng1960
46. Pourahmadi M, Erfanian S, Moradzadeh M, Jahromi A.S. Non-Association between rs7903146 and rs12255372 Polymorphisms in Transcription Factor 7-Like 2 Gene and Type 2 Diabetes Mellitus in Jahrom City, Iran. DiabetesMetab J. 2015;39:512-517. http://doi.org/10.4093/dmj.2015.39.6.512
47. Авраменко Т.В., Грибанов А.В., Россоха З.И. Генетические маркеры в прогнозировании ранних и поздних форм преэ-клампсии у беременных с сахарным диабетом 1-го типа. Научно-практический медицинский журнал. Репродуктивная эндокринология. 2015;6(26):56-65. [Avramenko TV, Hrybanov AV, Rossokha ZI. Genetic markers for prediction of early and late onset preeclampsia in pregnant women with preexisting type 1 diabetes mellitus. Reproductive Endocrinology. Scientific and practical Medical Journal. 2015;6(26):56-65.] www.REPRODUCT-ENDO. COM/WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA
Поступила 06.10.16
